DE3688532T2

DE3688532T2 - Pharmazeutische darreichungsform mit verzoegerter abgabe.

Info

Publication number: DE3688532T2
Application number: DE8686301700T
Authority: DE
Inventors: Masayoshi Aruga; Muneo Fukui; Saburo Higuchi; Tamio Hikosaka; Atsushi - Kajiyama; Shigeru Masuyama; Yoshiaki Soeishi; Kouji Tomuro
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 1985-03-08
Filing date: 1986-03-10
Publication date: 1993-09-23
Anticipated expiration: 2006-03-11
Also published as: EP0533297B1; ES552794A0; DE3650657D1; EP0533297A1; DE3688532D1; ZA861565B; US4772475A; KR930007245B1; EP0194838A2; EP0194838B1; CA1264293A; JPH0772129B2; JPS629A; KR860006984A; ES8800041A1; EP0194838A3

Description

Die Erfindung betrifft eine neue und wirksame pharmazeutische Zubereitung mit gesteuerter Freisetzung zur oralen Verabreichung.
Wenn eine pharmazeutische Zubereitung mit gesteuerter Freisetzung an den lebenden Körper verabreicht wird, treten häufig intra- oder inter-individuelle Variationen der Wirkung auf, die beeinflußt werden durch Faktoren in der pharmazeutischen Zubereitung oder Faktoren in dem lebenden Körper. Einer dieser Faktoren im lebenden Körper ist eine Veränderung der Magen-/Darm-Durchgangszeit. Eine Zubereitung, die die Wirkung dieses Faktors verringert, ist bekannt (H. Bechgaad und G.H. Nielsen, Drug Devel. Ind. Pharm., 4, 53[1978]). Dabei handelt es sich um eine Zubereitungsform (wie Tabletten, harte Kapseln usw.) die im Magen-/Darmtrakt zu einer Anzahl von Teilchen (z. B. Mikrokapseln, Mikrokügelchen usw.) zerfällt, die im Magen-/Darmtrakt weit verteilt werden und aus denen eine wirksame Substanz nach und nach freigesetzt wird.
Bisher sind verschiedene Materialien und verschiedene Herstellungsverfahren bekannt, um einzelne Teilchen (z. B. Mikrokapseln, Mikrokügelchen usw.) von pharmazeutischen Zubereitungen mit gesteuerter Freisetzung zu erhalten, die einen Wirkstoff enthalten.
Z.B. sind als solche oben erwähnte Materialien Wachse, Lipide, wasserunlösliche makromolekulare Materialien, Ionenaustauscherharze usw. bekannt. Ein Herstellungsverfahren für einzelne Teilchen erfordert häufig eine komplizierte und lange Herstellung von Körnern, enthaltend einen
TEXT FEHLT
Ferner beschreibt die europäische Patentveröffentlichung 80341A eine Erfindung einer "oralen pharmazeutischen Zubereitung mit gesteuerter Freisetzung aus mehreren Einheiten". Nach der Erfindung werden jedoch "Kerne" durch ein kompliziertes Verfahren hergestellt und es wird ebenfalls ein enteraler Überzug darauf aufgebracht, um die gesteuerte Freisetzung zu erreichen.
Darüber hinaus zerfällt die oben angegebene pharmazeutische Zubereitung nicht im Magen und wird hergestellt unter Zugabe von Zerfallsmitteln, so daß der Überzug abgebaut wird und der Kern selbst im Dünndarm zerfällt.
Die DD-A-104 027 beschreibt das Granulieren von Gemischen aus Wirkstoff, nichtkomprimierbaren Füllstoff und einer Lösung von organischem Bindemittel in einem organischen Lösungsmittel; die einzigen beispielhaft angegebenen Füllstoffe sind anorganische Substanzen; es ist erwähnt, daß Cellulose als Füllstoff verwendet werden kann und das Erfordernis der geringen Komprimierbarkeit bedeutet, daß diese nicht kristallin ist. Die GB-A-2 075 839 beschreibt ein Granulat bzw. Körner mit verzögerter Freisetzung, hergestellt durch Granulieren von Gemischen aus Wirkstoff, Metallsalz langkettiger Fettsäuren, kristalliner Cellulose als Verdünnungsmittel und einer wäßrigen Lösung eines wasserlöslichen Bindemittels oder einer organischen Lösung eines wasserunlöslichen Bindemittels. Die DE-A-3 325 652 beschreibt das Granulieren eines Gemisches, umfassend Wirkstoff, einen organischen Füllstoff, kristalline Cellulose und eine Lösung von organischem Polymer in organischem Lösungsmittel und anschließendes Tablettieren des Granulats mit anderen Bestandteilen; bei anderen Ausführungsformen werden die Bestandteile direkt tablettiert; von den beschriebenen Produkten wird nicht angegeben, daß sie Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung sind. Chemical Abstracts 1980, 93, 13003e beschreibt das direkte Tablettieren ohne vorheriges Granulieren eines Gemisches aus Wirkstoff, Stärke, kristalliner Cellulose und Mg- Stearat.
Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung von Körnern für pharmazeutische Zubereitungen mit gesteuerter Freisetzung wobei das Verfahren umfaßt das Granulieren zu Körnern mit einem Durchmesser von 0,1 bis 1,5 mm eines Gemisches aus (a) 5-{2-[2-(o-Ethoxyphenoxy)ethylamino]propyl}-2-methoxybenzolsulfonamidhydrochlorid, (b) kristallinem Celluloseträger in einer Menge von mindestens 50 Gew.-% Feststoffen, bezogen auf das Gemisch und (c) einem Mittel zur Steuerung und Freisetzung, umfassend Wasser und (eine) wasserunlösliche makromolekulare Substanz(en), wobei das Mittel zur Steuerung der Freisetzung in Form einer wäßrigen Emulsion oder Suspension oder eines Gels der makromolekularen Substanz oder in Form einer Lösung der makromolekularen Substanz in einem wäßrig/organischen Lösungsmittel vorliegt und die makromolekulare Substanz ausgewählt ist aus Acrylsäurepolymeren und -copolymeren und Cellulosederivaten, wobei die Menge an Mittel zur Steuerung und Freisetzung bis zu 30 % (als Feststoff) oder 50 bis 150 % (als wäßriges flüssiges Material), bezogen auf das Gewicht der Körner, ausmacht. Sie liefert auch eine pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Wirkstoffabgabe, umfassend Körner mit einem Durchmesser von 0,1 bis 1,5 mm, erhältlich durch Zugabe eines Mittels zur Steuerung der Freisetzung, umfassend Wasser und (eine) wasserunmischbare makromolekulare Substanz(en) zu einem Gemisch aus 5-{2-[2-(o-Ethoxy-phenoxy)ethylamino]propyl}-2- methoxybenzolsulfonamid-hydrochlorid und kristallinem Celluloseträger und Granulieren des erhaltenen Gemisches, wobei der kristalline Celluloseträger mindestens 50 Gew.-% der Feststoffe in dem Gemisch ausmacht und die Zusammensetzung und die Menge des Mittels zur Steuerung der Freisetzung wie oben unter (c) definiert sind.
Die pharmazeutische Zubereitung mit gesteuerter Freisetzung nach der Erfindung ist geeignet zur oralen Verabreichung, kann eine reproduzierbare Lösungsgeschwindigkeit zeigen ohne einen enteralen Überzug und kann leicht hergestellt werden.
Fig. 1 und Fig. 2 sind Diagramme, die jeweils die Veränderung der Konzentration an einer physiologisch wirksamen Substanz 5-{2-[2-(o-Ethoxy-phenoxy)ethylamino]propyl}-2- methoxybenzolsulfonamid-hydrochlorid (im folgenden als YM- 12617 bezeichnet) im Plasma mit der Durchgangszeit nach oraler Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung mit gesteuerter Freisetzung gemäß der Erfindung in Form von Tabletten an Menschen zeigen und Fig. 3 ist ein Diagramm, das die Veränderung der Konzentration an einer pysiologisch aktiven Substanz (YM-12617) mit der Durchgangszeit nach oraler Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung mit gesteuerter Freisetzung nach der Erfindung als Kapseln an Beagle Hunde zeigt.
Das Granulationsprodukt (wirkstoffhaltige Körner) nach der Erfindung kann wasserdurchlässig sein, zerfällt im Magen-/Darmtrakt jedoch im wesentlich nicht (d. h. es zerfällt kaum oder nicht während wenigstens einiger Stunden). Die pharmazeutische Zubereitung nach der Erfindung besitzt auch eine hohe physikalische Festigkeit und das Produkt wird kaum zerstört, wenn es durch Verpressen zu Tabletten verformt wird.
Ferner kann durch geeignete Auswahl eines enteralen Überzugsmittels und geeignete Steuerung des Mischverhältnisses bei der Herstellung des Granulationsproduktes (wirkstoffhaltige Körner) ein Granulationsprodukt mit den gewünschten Lösungscharakteristika erhalten werden.
Der Zweck des kristallinen Celluloseträgers besteht darin, bei der Granulation zusammenhängende Einheiten (Körner) zu ergeben, die den Wirkstoff enthalten. Das als Träger verwendete Material ist in der Lage, strukturierte Teilchen der Zubereitung zu bilden. Die Menge an Träger beträgt mindestens 50 Gew.-% vorzugsweise mindestens 70 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Feststoffe der Körner.
Das Mittel zur Steuerung der Freisetzung wird nach der Erfindung verwendet als Bindemittel zur Granulierung. Geeignete wasserunlösliche makromolekulare Materialien zur Verwendung als derartige Mittel umfassen Polymere der Acrylsäurereihe, Copolymere der Acrylsäurereihe und Cellulose-Derivate wie Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Phthalat und Hydroxypropylmethylcellulose-acetat-succinat. Das Mittel zur Steuerung der Freisetzung wird günstigerweise in Form einer wäßrigen Suspension, einer wäßrigen Emulsion oder einer wasserhaltigen Lösung in einem organischen Lösungsmittel verwendet. Sie sind auch im Handel erhältlich als beispielsweise Eudragit L 30 D (Röhm & Co., Handelsname; wäßrige Suspension eines Methacrylsäure/Ethylacrylat- Copolymers), Eudragit E 30 D (wäßrige Suspension eines Ethylacrylat/Methylmethacrylat-Copolymers), Aquacoat ECD-30 (wäßrige Suspension von Ethylcellulose) usw., die so wie sie sind oder verdünnt mit Wasser als die Freisetzung steuerndes Mittel verwendet werden können. Auch niedrigsubstituierte Hydroxypropyl-cellulose. (L-HPC) oder Ethylcellulose kann als wäßriges Gel verwendet werden. Darüber hinaus können wasserunlösliche Polymere als Lösungssysteme in einem gemischten Lösungsmittel auf Wasserbasis, enthaltend ein organisches Lösungsmittel, verwendet werden.
Die Menge an Mittel zur Steuerung der Freisetzung beträgt allgemein bis zu 30 Gew.-% (als Feststoff) oder 50 bis 150 Gew.-% (als wäßriges, flüssiges Material), bezogen auf das Gewicht der Körner.
Gemäß der Erfindung kann zur Steuerung der Lösungscharakteristika eines Wirkstoffs ein Erdalkalimetallsalz (oder ein Alkalimetallsalz) einer höheren Fettsäure oder ein darmlösliches Polymer zu der Zubereitung zugesetzt werden. Der Zusatz des oben erwähnten Materials ist wirksam, wenn die physiologisch aktive Substanz ein sogenanntes Mikromedikament ist. Beispiele für das Erdalkalimetallsalz oder Alkalimetallsalz einer höheren Fettsäure sind Magnesiumstearat und Calciumstearat. Ebenfalls Beispiele für die darmlöslichen Polymere sind Cellulose-acetat-phthalat, Hydroxy-propylmethyl-cellulose-phthalat und Methacrylsäure/Methylmethacrylat-Copolymer (Eudragit L, S). Die Zusatzmenge davon beträgt üblicherweise 1 bis 15 Gew.-%.
Wenn ein derartiges darmlösliches Polymer verwendet wird, kann ein Weichmacher wie PEG 6000, Tween 80 (Handelsname) und Triacetin zugesetzt werden.
Die Zugabemenge davon beträgt üblicherweise 0 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Mittels zur Steuerung der Freisetzung (Feststoff). Außerdem kann für den gleichen Zweck ein Alkalimetallhalogenid oder ein Erdalkalimetallhalogenid wie Natriumchlorid und Calciumchlorid verwendet werden.
Wie oben angegeben kann die Freisetzung der physiologisch wirksamen Substanz gesteuert werden durch Auswahl der Art des die Freisetzung steuernden Mittels und/oder durch Steuerung der Menge des Erdalkalimetallsalzes (oder Alkalimetallsalzes) einer höheren Fettsäure oder eines darmlöslichen Polymers. Entsprechend den Charakteristika der aktiven Substanz kann deren Freisetzung auch verzögert werden, indem die aktive Substanz bzw. der Wirkstoff selbst einer hydrophoben Behandlung unterworfen wird. Die hydrophobe Behandlung kann durchgeführt werden durch Mikroverkapseln des Wirkstoffs durch beispielsweise ein Sprüh/Erstarr-Verfahren unter Verwendung von Wachs. Beispiele für das Wachs, das für diesen Zweck angewandt werden kann, sind hydrierte pflanzliche Öle, wie hydriertes Rizinusöl.
Es besteht keine spezielle Beschränkung bezüglich der physiologisch aktiven Substanz, die erfindungsgemäß angewandt werden kann. Die Menge an aktiver Substanz beträgt allgemein weniger als 30 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Körner.
In den Versuchsbeispielen und Beispielen, die unten beschrieben sind, wurde 5-{2-[2-(o-Ethoxy-phenoxy)ethylamino]propyl}-2-methoxybenzolsulfonamid-hydrochlorid (YM-12617) mit einer verhältnismäßig geringen Löslichkeit in Wasser (etwa 0,3 bis 0,5 %) als aktive Substanz bzw. Wirkstoff verwendet.
YM-12617 zeigt eine α-Blocker-Wirkung und kann angewandt werden zur Behandlung von essentieller Hypertonie, Herzinsuffizienz, Erkrankungen der unteren Harnwege usw.
Die erfindungsgemäße Zubereitung kann auch beliebige Additive oder Exzipientien wie Füllstoffe und Farbstoffe enthalten.
Günstigerweise wird das Gemisch aus Wirkstoff, Trägersubstanz und gegebenenfalls Erdalkalimetallsalz (oder Alkalimetallsalz) einer höheren Fettsäure oder einem darmlöslichen Polymer nach Zugabe des oben angegebenen wäßrigen flüssigen Materials als Mittel zur Steuerung der Freisetzung granuliert. Die Granulation kann durchgeführt werden mit Hilfe einer Vorrichtung vom Rührtyp, einer Vorrichtung vom Rotationstyp, einer Vorrichtung vom Zentrifugentyp, einer Vorrichtung vom Wirbelbett-Typ oder einer Vorrichtung von gemischten Typen.
Die Größe (Durchmesser) des Granulationsproduktes (Teilchen) beträgt üblicherweise 0,1 bis 1,5 mm vorzugsweise 0,2 bis 1,0 mm. Die einzelnen wirkstoffhaltigen Teilchen können zu größeren Einheiten wie Tabletten, Kapseln, Granulaten usw. verarbeitet werden.
Die wirkstoffhaltigen Teilchen nach der Erfindung besitzen eine hohe mechanische Festigkeit und gehen im wesentlichen nicht kaputt, wenn sie zu Tabletten geformt werden.
Sie werden im Magen-/Darmtrakt weit verteilt, wenn sie an einen lebenden Körper verabreicht werden. Sie sind auch wasserdurchlässig, aber zerfallen nicht wesentlich; sie setzen den Wirkstoff nach und nach an den Magen-/Darmtrakt frei, wodurch eine langanhaltende gesteuerte Freisetzung erreicht werden kann. Auch sind die intra- und inter-individuellen Variationen sehr gering und die physiologischen Wirkungen sind ausgezeichnet reproduzierbar. Darüber hinaus kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung durch ein einfaches und sicheres Herstellungsverfahren erhalten werden.
Tests und Ergebnisse, die die Auflösungs-Charakteristika und Konzentrationen im Plasma der aktiven Substanz der Zubereitung mit gesteuerter Freisetzung nach der Erfindung zeigen, sind unten angegeben.

(1) Auflösungstest

Testverfahren

Der Test wurde durchgeführt nach dem Paddel-Verfahren der zweiten Auflösungstestmethode nach der japanischen Pharmacopoeia. D.h. der Test wurde durchgeführt mit Hilfe einer Uv-Methode oder einer Flüssigkeitschromatographiemethode (siehe unten) mit einer Rotationsgeschwindigkeit des Paddels von 150 UpM, unter Verwendung von 500 ml einer ersten Flüssigkeit (künstliche Magenflüssigkeit) nach der japanischen Pharmacopoeia und 500 ml einer zweiten Flüssigkeit (künstliche Darmflüssigkeit) nach der japanischen Pharmacopoeia. Eine Probe wurde zunächst in der ersten Flüssigkeit während 1 h untersucht, gefolgt von dem Test in der zweiten Flüssigkeit während 1 h.

(i) UV-Methode

Die in jedem der unten angegebenen Beispiele erhaltene pharmazeutische Zubereitung wurde als Probe verwendet. Die Menge jeder Probe, entsprechend 50 mg YM-12617, wurde dem oben erwähnten Auflösungstest unterworfen, die aufgelöste Flüssigkeit filtriert und der Wirkstoffin dem Filtrat bei einer Nachweis-Wellenlänge von 278 nm bestimmt.

(ii) Hochleistungsflüssigkeitschromatographie-Methode (HPLC Methode)

Die nach jedem Beispiel erhaltene pharmazeutische Zubereitung wurde als Probe verwendet. Die Menge der Probe, entsprechend 1 mg YM-12617, wurde dem oben erwähnten Auflösungstest unterworfen, die aufgelöste Flüssigkeit filtriert und der Wirkstoff unter den folgenden Bedingungen bestimmt.

Arbeitsbedingungen

Detektor: UV-Spektrophotometer (Nachweis-Wellenlänge 225 nm)
Säule: In ein Rohr von etwa 4 mm Innendurchmesser und etwa 150 mm Länge aus korrosionsbeständigem Stahl wurden etwa 5 um mit Octadecylsilil behandeltes Silicagel (z. B. Nucleosil 5C18, Handelsname) als Packmaterial eingefüllt.
Säulentemperatur: Etwa 35º C
Mobile Phase: Gemisch aus 0,05N per Perchlorsäure und Acetonitril (7:3).
Fließgeschwindigkeit: Konstante Menge von 0,8 bis 1,5 ml/min.
Testergebnisse: Die so erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1 Beispiel Nr. Probe Gew.-% YM-12617 in den Einheiten Auflösungsrate Testmethode 1. Flüssigkeit* 2. Flüssigkeit* Anmerkung (*): Japanische Pharmacopoeia. (**): (A): Eudragit L30D-55 wurde als die Freisetzung steuerndes Mittel verwendet. (B): Teilchen enthaltend Magnesiumstearat Das die Freisetzung steuernde Mittel war das gleiche wie bei (A). (C): Körner enthaltend Ethylcellulose in dem die Freisetzung steuernden Mittel.

(2) Absorptionsuntersuchung nach oraler Verabreichung:

(A) (i) Nach Beispiel 15 erhaltene Tabletten wurden als Probe nach der Erfindung und übliche Tabletten, die entsprechend Bezugsbeispiel 1 erhalten worden waren, wurden als Vergleich verwendet. Eine Dosis entsprechend 1 mg YM- 12617 wurde oral an fünf erwachsene männliche Personen nach einem Kreuzverfahren verabreicht. Dann wurden Blutproben in festgesetzten Zeitabständen entnommen und die Konzentration an Wirkstoff in dem Plasma nach dem unten angegebenen Verfahren gemessen.

(ii) Bestimmungsmethode für YM-12617 im Plasma

Nach Zugabe von 0,5 ml einer wäßrigen Lösung einer internen Standardsubstanz (enthaltend 0,5 ug Amosulalolhydrochlorid) zu 1,5 ml Plasma wurde 1 ml gesättigte wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat zugegeben und der Wirkstoff mit 4 ml Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatauszug wurde weiter mit 2,5 ml 0,4N Salzsäure extrahiert. Die so erhaltene Salzsäureschicht wurde auf einen schwach alkalischen pH-Wert eingestellt, durch Zugabe von 2 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und dann mit 4 ml Ethylacetat reextrahiert.
Nach Zugabe von 0,05 ml einer wäßrigen Lösung von 0,1M Natriumhydrogencarbonat und 0,1 ml einer Acetonlösung von 500 um Dansylchlorid wurde die so erhaltene Ethylacetatschicht unter vermindertem Druck 120 min bei 35º C destilliert. Nach Zugabe von 4 ml Ether zu dem Gemisch wurde die so entstandene organische Schicht mit 5 ml Wasser und dann mit 5 ml einer wäßrigen Lösung von 0,2 N Salzsäure gewaschen. Das Lösungsmittel wurde von der organischen Schicht abdestilliert, der so erhaltene Rückstand in 0,05 ml eines Gemisches aus Benzol und Methanol (100:1) gelöst und unter Verwendung der gesamten Lösung die aktive Substanz durch Flüssigkeitschromatographie unter den folgenden Arbeitsbedingungen bestimmt.
Die Retensionszeiten für Dansyl-YM-12617 und Dansyl- Amosulalol waren bei einer Fließgeschwindigkeit des Eluens von 1,4 ml/min, 8,1 min bzw. 12,5 min.

Arbeitsbedingungen

Detektor: Fluoreszenzphtotmeter (Anregungswellenlänge 365 nm, Fluoreszenzwellenlänge 500 nm).
Säule: In ein korrosionsbeständiges Rohr von 4 mm Innendurchmesser und etwa 250 mm Länge wurden etwa 5 um Silicagel (z. B. Lichrosorb SI 100, Handelsname, hergestellt von Merck & Co., Ltd.) als Füllmaterial eingebracht.
Säulentemperatur: Etwa 10º C.
Fließgeschwindigkeit: Konstante Fließgeschwindigkeit von 1,2 bis 1,9 ml/min.
(iii) Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2, Tabelle 3 und Fig. 1 angegeben.
In Fig. 1 sind " " nach Bezugsbeispiel 1 erhaltene Tabletten und
" " nach Beispiel 15 erhaltene Tabletten. Tabelle 2 Konzentration an unverändertem YM-12617 im Plasma wenn Tabletten nach Beispiel 15 oral an Menschen in einer Menge von 1 mg YM-12617 (Einheit ng/ml) verabreicht wurden Zeit Person Mittelwert N.D.: nicht nachgewiesen S.E.: Standardfehler Tabelle 3 Konzentration an unverändertem YM-12617 im Plasma wenn die üblichen Tabletten nach Bezugsbeispiel 1 oral an Menschen in einer Menge von 1 mg YM-12617 (Einheit ng/ml) verabreicht wurden Zeit Person Mittelwert
Wie aus Fig. 1 hervorgeht, war im Falle der Verabreichung der Tabletten nach Beispiel 15 das Konzentrationsmuster für die aktive Substanz im Plasma gut und zeigte die folgenden Merkmale:
a) Verhältnis Cmax/Cmin ist klein, was eine langanhaltende Wirkung anzeigt.
b) Die intra-individuelle Variation ist gering.

(B)

(i) Nach Beispiel 16 erhaltene Tabletten wurden als Probe nach der Erfindung und übliche Tabletten, die entsprechend Bezugsbeispiel 1 erhalten worden waren, wurden als Vergleich verwendet. Eine Dosis entsprechend 1 mg YM-12617 wurde oral an fünf erwachsene männliche Personen nach einem Kreuzverfahren verabreicht. Dann wurden Blutproben in festgesetzten Zeitabständen entnommen und die Konzentration an Wirkstoff in dem Plasma nach dem unten angegebenen Verfahren (A) (ii) gemessen.
(ii) Die so erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 4, Tabelle 5 und Fig. 2 angegeben.
In Fig. 2 sind " " in Bezugsbeispiel 1 erhaltene Tabletten und
"-----X" nach Beispiel 16 erhaltene Tabletten. Tabelle 4 Konzentration an unverändertem YM-12617 im Plasma wenn die üblichen Tabletten nach Bezugsbeispiel 16 oral an Menschen in einer Menge von 1 mg YM-12617 (Einheit ng/ml) verabreicht wurden Zeit Person Mittelwert Tabelle 5 Konzentration an unverändertem YM-12617 im Plasma wenn die üblichen Tabletten nach Bezugsbeispiel 1 oral an Menschen in einer Menge von 1 mg YM-12617 (Einheit ng/ml) verabreicht wurden Zeit Person Mittelwert
Wie aus Fig. 1 hervorgeht, war im Falle der Verabreichung der Tabletten nach Beispiel 15 das Konzentrationsmuster für die aktive Substanz im Plasma gut und zeigte die folgenden Merkmale:
a) Verhältnis Cmax/Cmin ist klein, was eine langanhaltende Wirkung anzeigt.
b) Die inter-individuelle Variation ist gering.

(C)

(i) Nach Beispiel 17 erhaltene Kapseln wurden als Proben nach der Erfindung und übliche nach Bezugsbeispiel 2 erhaltene Tabletten als Vergleich verwendet. Die Menge jeder Probe, entsprechend 10 mg YM-12617, wurde oral an sechs Beagle Hunde nach einem Kreuzverfahren verabreicht. Nach festgelegten Zeitintervallen wurde Blut entnommen und die Konzentration an Wirkstoff in Plasma nach der oben erwähnten Methode (A) (ii) bestimmt.
(ii) Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben.
In Fig. 3 sind " " in Bezugsbeispiel 2 erhaltene Tabletten und
" " die in Beispiel 17 erhaltene Kapseln.
Wie aus Fig. 3 hervorgeht, ist im Falle der Verabreichung von Kapseln nach Beispiel 17 das Konzentrationsmuster der aktiven Substanz im Plasma gut und zeigt die folgenden Merkmale:
a) Das Verhältnis von Cmax/Cmin ist klein.
b) Die inter-individuelle Variation ist gering.

(3) Beziehung zwischen Auflösungs-Charakteristika und Rotationsgeschwindigkeit bei Auflösungstests

Die Rotationsgeschwindigkeit des Paddels bei dem Auflösungstest (1), wie oben beschrieben, wurde verändert und der Einfluß der Rotationsgeschwindigkeit auf die Auflösungsgeschwindigkeit wurde untersucht (die aktive Substanz wurde nach dem UV-Verfahren bestimmt). Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 6 angegeben. Tabelle 6 Beispiel Nr. % aufgelöst in der ersten Flüssigkeit*, JP nach 1 h Rotationsgeschwindigkeit des Paddels
Aus Tabelle 6 geht deutlich hervor, daß keine Veränderung der Auflösungs-Charakteristika mit einer Veränderung der Rotationsgeschwindigkeit auftritt. Daher beeinflußt die Beweglichkeit des Magen-/Darmtraktes im lebenden Körper die Auflösungsgeschwindigkeit der erfindungsgemäßen Zubereitung kaum.

(4) Stabilität der Auflösungs-Charakteristika mit dem Ablauf der Zeit

Das nach jedem Beispiel erhaltene Produkt wurde unter harten Bedingungen (in Tabelle 7 unten angegeben) einen Monat gelagert und dann die Auflösungstests wie oben bei Test 1 beschrieben an dem Produkt durchgeführt. In diesem Falle wurde die Bestimmung des Wirkstoffs nach der UV- Methode durchgeführt.
Die so erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 7 angegeben. Tabelle 7 Test Nr. (Beispiel Nr.) Auflösungsrate Anfangswert nach 1 Monat geschlossen
Wie aus den obigen Ergebnissen hervorgeht, ist die Veränderung der Auflösungs-Charakteristika, wenn die erfindungsgemäßen Proben unter harten Bedingungen gelagert worden sind, sehr gering und damit sind die Zubereitungen mit dem Zeitablauf stabil.

(5) Gute Reproduzierbarkeit der Auflösung

Es wurden drei Proben auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 hergestellt und der oben angegebene Auflösungstest an jeder Probe durchgeführt (die Bestimmung des Wirkstoffs wurde nach der UV-Methode durchgeführt). Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 8 angegeben. Tabelle 8 Probe Nr. (Beispiel Nr.) % aufgelöst in der ersten Flüssigkeit* Beispiel (*): Die erste Flüssigkeit in den Tabellen 6 und 8 oben ist künstliche Magenflüssigkeit, entsprechend der japanischen Pharmacopoeia.
Aus den in Tabelle 8 angegebenen Ergebnissen geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Proben eine gute Reproduzierbarkeit der Auflösung zeigen.
Es werden nun die Beispiele 1 bis 17 nach der Erfindung beschrieben, gefolgt von den Bezugsbeispielen 1 und 2.

Beispiel 1 (Herstellung von wirkstoffhaltigen Körnern)

Nach ausreichendem Vermischen von 5 g YM-12617 und 470 g kristalliner Cellulose wurde ein Gemisch aus 83,3 g (25 g als Feststoff) Eudragit L30D-55 (Röhm & Co.) und 500 g Wasser zu dem genannten Gemisch zugegeben und das erhaltene Gemisch mit einem Hochgeschwindigkeitsmischer granuliert. Die erhaltenen Körner waren Kügelchen mit Teilchengrößen von 0,1 bis 1,5 mm, hauptsächlich 0,2 bis 1,0 mm.

Beispiele 2 bis 7

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 8, unter Verwendung der in Tabelle 9 angegebenen Zusammensetzung wurden wirkstoffhaltige Körner hergestellt. Tabelle 9 Zusammensetzung Beispiel Nr. kristalline Cellulose (Feststoff) (*): Es wurde ein Zentrifugen-Wirbelbettgranulator angewandt.

Beispiel 8

Nach ausreichendem Vermischen von 5 g YM-12617, 420 g kristalliner Cellulose und 50 g Magnesiumstearat wurde ein Gemisch aus 83,3 g (25 g als Feststoff) Eudragit L30D-55 und 500 g Wasser zu dem oben genannten Gemisch zugegeben und das erhaltene Gemisch geknetet und mit Hilfe eines Zentrifugen-Wirbelbettgranulators granuliert. Die erhaltenen Körner waren Kügelchen mit einer Teilchengröße von 0,1 bis 1,5 mm, hautsächlich 0,2 bis 1,0 mm.

Beispiele 9 bis 11

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 8 unter Anwendung der in Tabelle 10 angegebenen Zusammensetzung wurden wirkstoffhaltige Körner hergestellt. Tabelle 10 Zusammensetzung Beispiel Nr. kristalline Cellulose Magnesiumstearat (Feststoff)

Beispiel 12

Nach ausreichendem Vermischen von 20 g YM-12617, 300 g kristalliner Cellulose und 90 g Ethylcellulose wurden 230 g eines gemischten Lösungsmittels aus Ethanol und Wasser (Mischverhältnis 8:2) zu dem Gemisch zugegeben und das erhaltene Gemisch mit einem Hochgeschwindigkeitsmischer granuliert. Die Teilchengröße der so erhaltenen Teilchen war die gleiche wie oben beschrieben.

Beispiel 13

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 12 und durch Granulieren des Gemisches mit Hilfe eines Ultrahochgeschwindigkeitsmischers wurden Körner hergestellt. Die Teilchengrößen der Körner waren die gleichen wie oben.

Beispiel 14

Nach dem Schmelzen von 80 g hydriertem Rizinusöl wurden 10 g YM-12617 und 30 g niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose in der Schmelze dispergiert und das erhaltene Gemisch nach der Sprüh/Erstarr-Methode granuliert.
Nach ausreichendem Vermischen von 60 g (5 g YM-12617) des so erhaltenen granulierten Produktes mit 440 g kristalliner Cellulose wurden 500 g Wasser zu dem Gemisch zugegeben und das erhaltene Gemisch mit Hilfe eines Zentrifugen-Wirbelbettgranulators granuliert. Die Teilchengrößen der so erhaltenen Körner waren die gleichen wie oben.

Beispiel 15

Zu 20 g der Teilchen (wirkstoffhaltige Körner nach Beispiel 1) wurden 44,9 g Lactose, 20 g Stärke, 9,7 g kristalline Cellulose, 5 g CMC-Ca und 0,5 g Magnesiumstearat zugegeben und unter Verwendung des so erhaltenen Gemisches nach einer üblichen Methode Tabletten hergestellt (eine Tablette von 100,1 mg enthielt 0,2 mg YM-12617).

Beispiele 16 und 17

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 15 unter Verwendung der in Tabelle 11 angegebenen Zusammensetzung wurden pharmazeutische Zubereitungen in Tabletten- und Kapselform hergestellt. Tabelle 11 Zusammensetzung Beispiele Körner Lactose Stärke Magnesiumstearat kristalline Cellulose Hydriertes Öl Zubereitungsform Gewicht einer Einheit Tablette Kapsel (*): Die in Beispiel 14 erhaltenen Körner (***): Die in Beispiel 13 erhaltenen Körner (*4): Verkapselt nach einem üblichen Verfahren

Beispiel 18

Nach ausreichendem Vermischen von 40 g der in Beispiel 5 erhaltenen Körner, 24 g Lactose, 34,54 g kirstalliner Cellulose, 12 g niedrig-substituierter Hydroxypropylcellulose und 3 g Maisstärke wurden 40 g 10%ige Maisstärkepaste zu dem Gemisch zugegeben und das erhaltene Gemisch auf übliche Weise granuliert. Dann wurden 2,4 g eines hydrierten Öls und 0,06 g Calciumstearat zu den so erhaltenen Körnern zugegeben und aus dem erhaltenen Gemisch auf übliche Weise Tabletten hergestellt (eine Tablette von 120 mg enthielt 0,2 mg YM-12617).

Beispiel 19

Nach ausreichendem Vermischen von 5 g YM-12617 und 467,5 g kristalliner Cellulose wurde ein Gemisch, das erhalten worden war durch Zugabe von 414,2 g Wasser und 2,5 g PEG 6000 zu 83,3 g (25 g als Feststoff) Eudragit L30D-55 (Handelsname) zu dem obigen Gemisch zugegeben und das erhaltene Gemisch mit einem Hochgeschwindigkeitsmischer granuliert. Die Körner waren Kügelchen mit einer Teilchengröße von 0,1 bis 1,5 mm, hauptsächlich 0,2 bis 1,0 mm.

Bezugsbeispiele 1 und 2

Übliche Tabletten wurden hergestellt unter Anwendung der unten in Tabelle 14 angegebenen Zusammensetzung. Tabelle 14 Zusammensetzung Bezugsbeispiel Nr. Lactose Stärke (für die Paste) Magnesiumstearat Maisstärke (für die Paste) Tablette (*): Hergestellt in einem Wirbelbettgranulator.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Körnern zur gesteuerten Freisetzung von pharmazeutischen Zubereitungen, wobei das Verfahren umfaßt das Granulieren zu Körnern mit einem Durchmesser von 0,1 bis 1,5 mm eines Gemisches aus (a) 5-{2-[2-(o-Ethoxyphenoxy)ethylamino]propyl}-2-methoxybenzolsulfonamid-hydrochlorid, (b) kristallinem Celluloseträger in einer Menge von mindestens 50 Gew.-% Feststoffen, bezogen auf das Gemisch und (c) einem Mittel zur Steuerung der Freisetzung, umfassend Wasser und (eine) wasserunlösliche makromolekulare Substanz(en), wobei das Mittel zur Steuerung der Freisetzung in Form einer wäßrigen Emulsion oder Suspension oder eines Gels der makromolekularen Substanz oder in Form einer Lösung der makromolekularen Substanz in einem wäßrig organischen Lösungsmittel vorliegt und die makromolekulare Substanz ausgewählt ist aus Acrylsäurepolymeren und -copolymeren und Cellulosederivaten, wobei die Menge an Mittel zur Steuerung der Freisetzung bis zu 30 % (als Feststoff) oder 50 bis zu 150 % (als wäßriges flüssiges Material), bezogen auf das Gewicht der Körner, ausmacht.

2. Pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Wirkstoffabgabe, umfassend Körner mit einem Durchmesser von 0,1 bis 1,5 mm, erhältlich durch Zugabe eines Mittels zur Steuerung der Freisetzung, umfassend Wasser und (eine) wasserunmischbare makromolekulare Substanz(en) zu einem Gemisch aus 5-{2-[2-o-Ethoxyphenoxy)ethylamino]propyl}-2-methoxybenzol-sulfonamid-hydrochlorid und kristallinem Celluloseträger und Granulieren des erhaltenen Gemisches, wobei der kristalline Celluloseträger mindestens 50 Gew.-% der Feststoffe in dem Gemisch ausmacht und das Mittel zur Steuerung der Freisetzung in Form einer wäßrigen Emulsion oder Suspension oder eines Gels der makromolekularen Substanz oder in Form einer Lösung der makromolekularen Substanz in einem wäßrig organischen Lösungsmittel vorliegt und die makromolekulare Substanz ausgewählt ist aus Acrylsäurepolymeren und -copolymeren und Cellulosederivaten, wobei die Menge an Mittel zur Steuerung der Freisetzung bis zu 30 % (als Feststoff) oder 50 bis 150 % (als wäßriges flüssiges Material), bezogen auf das Gewicht der Körner, ausmacht.

3. Zubereitung nach Anspruch 2 in Form von Tabletten oder Kapseln.