KR101879133B1 - 비뇨기 질환 예방 또는 치료용 제제 및 이의 제조방법 - Google Patents
비뇨기 질환 예방 또는 치료용 제제 및 이의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101879133B1 KR101879133B1 KR1020170088012A KR20170088012A KR101879133B1 KR 101879133 B1 KR101879133 B1 KR 101879133B1 KR 1020170088012 A KR1020170088012 A KR 1020170088012A KR 20170088012 A KR20170088012 A KR 20170088012A KR 101879133 B1 KR101879133 B1 KR 101879133B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- preparing
- pharmaceutically acceptable
- pde
- inhibitor
- acceptable salt
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
본 발명은 탐스로신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, PDE-5 저해제 및 무스카린 수용체 길항제를 포함하는 비뇨기 질환 예방 또는 치료용 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 제제는 탐스로신, PDE-5 억제제 및 무스카린 수용체 길항제를 함유하여 전립선 비대증, 발기부전 및 방광 질환을 동시 치료 가능한 효과가 있다.
또한, 본 발명에 따른 약제학적 제제는 체내에서 서방출 제어 효과를 가지며, 환자에 대한 치료기간 단축, 부작용 감소 효과가 있다.
본 발명에 따른 약제학적 제제는 탐스로신, PDE-5 억제제 및 무스카린 수용체 길항제를 함유하여 전립선 비대증, 발기부전 및 방광 질환을 동시 치료 가능한 효과가 있다.
또한, 본 발명에 따른 약제학적 제제는 체내에서 서방출 제어 효과를 가지며, 환자에 대한 치료기간 단축, 부작용 감소 효과가 있다.
Description
본 발명은 탐스로신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, PDE-5 저해제 및 무스카린 수용체 길항체를 포함하는 비뇨기 질환 예방 또는 치료용 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
비뇨기계 질환은 남성에서 심혈관계 질환 및 대사성 질환 다음으로 50세 이상 남성에게 흔하게 생길 수 있는 대표적인 질환이다. 그 중 대표적인 남성 비뇨기 질환으로 전립선 비대증(benign prostate hypertrophy), 요실금(urinary incontinence), 발기부전(erectile dysfunction)이 있으며 흔한 질환일 뿐만 아니라 한 질환이 다른 질환을 동반하는 경우가 많으며, 환자에게 있어 매우 불편한 증상을 유발하여 환자의 삶의 질에 악영향을 미친다.
전립선 비대증은 방광 바로 밑에 있는 전립선이라는 조직이 비대해져 요도를 압박하여 다양한 배뇨 장애를 일으키는 증상을 일컫는다. 정확한 원인은 아직 밝혀지지 않았지만, 현재까지 가장 유력한 발병 원인으로는 노화에 의해 남성호르몬과 밀접한 관련이 있다는 것이 가장 유력한 발병 원인으로 추정되고 있다.
이러한 전립선 비대증을 치료하기 위해서 다양한 치료 방법이 있으나, 주로 약물 치료와 수술을 통한 치료로 크게 나뉜다. 그 중 일차적으로 선택되는 치료 방법으로 사용되는 약물로는 크게 α-차단제와 5α-환원효소 저해제로 나뉘는데 α-차단제는 전립선 평활근에 주로 존재하는 α1 수용체에 선택적으로 결합하여 평활근을 이완시켜 전립선 크기를 줄이는 기전으로 전립선 비대증을 치료하며 대표적으로 독사조신, 테라조신, 알푸조신, 탐스로신, 실로도신 등이 있다. 5α-환원효소 저해제는 전립선을 크게 만드는 호르몬인 디하이드로테스토스테론을 생성하는 5α-환원효소를 저해하여 결과적으로 전립선 크기를 줄이는 기전으로 작용하며 피나스테리드, 듀타스테리드 등이 있다.
탐스로신(Tamsulosin)은 전립선 평활근 선택성 α1차단제로서, 양성 전립선비대증 증상 치료뿐만 아니라 만성 전립선염과 만성 복통증후군 증상 치료에도 효과를 갖는다. 또한 α1차단을 통한 근이완 메커니즘을 통해 요로결석 치료에도 효과를 가지며, 1일 투여 권장량이 0.2 mg ~ 0.8 mg이다. 탐스로신은 다른 α1차단제 즉, 독사조신(Doxazosin), 테라조신(Terazosin)과 달리 전립선 평활근에 대한 선택성이 높고 혈관에 대한 작용이 낮아 기립성 저혈압 등의 부작용을 크게 감소시키는 약물이다. 그러나, 약효가 매우 강하여 투여량이 매우 낮고 생체 내 흡수 또한 매우 빠르기 때문에, 전립선 평활근에 대한 높은 선택성에도 불구하고 초기 혈중 약물 농도가 지나치게 상승하면 기립성 저혈압 등의 부작용이 발생하게 된다.
이 같은 문제를 극복하기 위해 미국특허 제4,772,475호는 탐스로신을 함유한 서방성 제제를 개시한 바 있다. 상기 종래기술에 따르면, 탐스로신과 결정성셀룰로오스, 키틴 및 키토산으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 단위 형성물질 50중량% 이상을 혼합하고, 이 혼합물에 아크릴산계 중합체, 아크릴산계 공중합체 또는 셀룰로오스 유도체인 수불용성 고분자 물질의 수성 현탁액, 이의 수성 유액, 이의 수성 겔 또는 이의 함수 유기 용매 용액 및 물 그 자체로 이루어진 그룹 중에서 선택된 방출 조절제를 가한 후, 이를 과립화시켜 탐스로신 함유 서방성 과립을 제조한다. 그러나, 상기 종래기술에 따라 서방성 제제를 제조할 경우, 산성조건인 제1액(pH1.2)에서 용출 개시 후 1시간에 최저 16.2%, 최고 60.4%에 해당하는 약물이 방출하게 되며, 용출 개시 후 1시간 후에 중성조건인 제2액(pH6.8)으로 전이시킬 경우 1시간 만에 90% 이상의 약물이 방출되는 경우도 발생하여 서방성 제제화가 충분하지 못하다.
또한, 한국특허 제531,612호에서는 지속성 탐스로신 정제의 방법이 개시되어 있다. 상기 종래기술에 따르면, 방출제어용 고분자를 포함하여 탐스로신 정제를 제조하였다. 그러나, 상기 탐스로신 정제에 사용되는 고분자로 인체에 독성을 나타낼 가능성이 있는 프탈산 작용기를 포함하는 장용성 기제와 소수성 기제인 글리세릴디비히니트를 사용한다는 점에서 한계가 단점이 있다.
발기부전은 일반적으로 성생활에 충분한 발기가 되지 않거나 유지되지 않은 상태로 정의된다. 발기부전의 원인으로는 주로 고령, 흡연, 음주, 당뇨, 고혈압, 뇌혈관질환 등 다양하지만 고령의 남성에게서 전립선 비대증과 같이 흔하게 일어날 수 있는 비뇨기계 질환이다.
발기부전의 치료에는 여러 가지가 있으나 1차적으로는 약물 치료를 하게 되며 주로 phosphodiesterase type 5 억제제를 사용한다(이하, PDE-5 억제제라고 칭함). Phosphodiesterase는 음경해면체의 평활근 이완을 통한 발기에 꼭 필요한 cGMP를 5`-GMP로 분해함으로써 결과적으로 발기부전을 일으키나 PDE-5 억제제는 이 과정을 억제함으로써 결과적으로 발기부전을 치료하게 된다.
이러한 PDE-5 억제제로는 타다라필, 실데나필시트르산염, 유데나필, 미로데나필염산염이 있으며 그 중 타다라필은 실데나필시트르산염이나 바데나필보다 반감기가 3배 이상 긴 특징이 있다. 타다라필은 ICOS사에 의해 처음 개발되었으며, 현재 일라이릴리앤드컴퍼니사에서 타다라필을 함유하는 발기부전 치료용의 시알리스 를 최초 개발하여 시판 중에 있다. 상기 시알리스 의 경우 2011년 FDA로부터 양성 전립선 비대증 치료용으로도 승인을 받은 바 있다.
한편 요실금은 과민성 방광 질환의 한 증상으로, 빈뇨, 요절박, 요실금 등이 있다. 이러한 과민성 방광의 원인은 마찬가지로 명확하지 않으며 요로 감염, 호르몬 결핍, 약물 부작용, 과도한 수분 섭취, 변비 및 비만 등이 있다.
과민성 방광의 치료는 역시 1차적으로 약물치료를 고려하게 되는데 항콜린제의 한 종류인 무스카린 수용체 길항제가 널리 이용되고 있다. 이러한 무스카린 수용체 길항제는 아세틸콜린과 결합하는 무스카린 수용체에 경쟁적으로 결합하여 결과적으로 신경전달물질인 아세틸콜린의 흥분성 작용을 저해하여 과민성 방광 질환의 증상을 완화시킨다.
이러한 무스카린 수용체 길항제로는 솔리페나신, 톨테로딘, 옥시뷰티닌 등이 있고, 솔리페나신(Solifenacin) 또는 솔리페나신숙신산염은 무스카린 수용체에 대한 우수한 선택적 길항 작용을 가지고 신경성 빈뇨, 신경원인성 방광, 야뇨증, 불안정 방광, 방광 경축이나 만성 방광염 등의 비뇨기 질환이나 만성 폐색성 폐질환, 만성 기관지염, 천식이나 비염 등의 호흡기 질환의 예방 치료제로서 유용하다고 보고된 바 있다.
솔리페나신 약물의 경우 빈뇨, 신경원인성 방광증, 야뇨증 등의 질환에 주로 사용이 되며, 이들 환자의 경우 전립선 비대증 질환을 동반하고 있어 1일 1회 용법인 솔리페나신과 동일한 용법인 탐스로신이 동시에 복용될 수 있도록 병용 처방이 되고 있다.
한편, 타다라필은 탐스로신과 다른 작용 메커니즘을 가짐에도 발기부전에 대한 치료 효과뿐만 아니라 양성 전립선 비대증 치료에도 모두 효과를 나타내므로 타다라필과 탐스로신을 동시에 투여함으로써 시너지 효과를 발휘하여 우수한 예방 및 치료 효과를 도모하고 부작용의 감소를 기대할 수 있다.
보통 전립선 비대증으로 인한 방광 하부 요도 압박으로 인해 상기 서술한 요실금 및 발기부전 등의 하부 요로 증상(lower urinary tract symptoms, LUTS)이 동반되기 때문에 동일환자군의 비율이 높고, 병용 투여가 많이 이뤄지고 있는 가운데, 양성 전립선 비대증, 발기부전 및 요실금에 대한 동시적인 예방 및 치료 효과를 가지면서도 복약편의성 및 환자 순응도가 우수한 새로운 복합 제제의 개발이 요구되고 있다.
또한, 현재까지 두 가지 활성성분을 포함한 복합 제제의 연구는 활발히 진행되고 있으나, 3가지 활성성분을 포함한 복합 제제는 전 세계적으로 전무한 실정이므로, 3제 복합 제제의 개발이 요구되고 있다.
본 발명은 탐스로신, PDE-5 억제제 및 무스카린 수용체 길항제를 모두 포함하는 제형으로 제조되어, 체내의 다른 pH 환경에 따라 약물 방출량이 조절 가능하고, 난용성 PDE-5 저해제의 가용화 및 무스카린 수용체 길항제의 속방출이 가능한 비뇨기 질환 예방 또는 치료용 제제 및 이의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명의 적절한 실시 형태에 따르면, 비뇨기 질환 예방 또는 치료용 제제는 탐스로신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 방출제어용 고분자 및 장용성 고분자를 혼합하여 형성된 과립을 포함하는 제1 약물층과, 타다라필, 실데나필시트르산염, 유데나필, 미로데나필 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나인 PDE-5 저해제, 및 솔리페나신, 톨테로딘, 옥시뷰티닌 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나인 무스카린 수용체 길항제를 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 제1 약물층은 상기 무스카린 수용체 길항제를 포함하고, 상기 PDE-5 저해제를 포함하는 제2 약물층을 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 PDE-5 저해제를 포함하는 제2 약물층 및 상기 무스카린 수용체 길항제를 포함하는 제3 약물층을 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 제1 약물층의 외부를 상기 PDE-5 저해제 및 상기 무스카린 수용체 길항제로 코팅한 제2 약물층을 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 방출제어용 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리프로필렌옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글라이콜, 폴리비닐알코올류, 폴리비닐아세테이트, 폴리메타크릴레이트, 글리세롤모노스테아레이트 및 폴록사머 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 화합물인 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 장용성 고분자는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시메틸 에틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 말레이트, 셀룰로오스 벤조에이트 프탈레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 프탈레이트, 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 카르복시메틸 에틸셀룰로오스, 에틸히드록시에틸 셀룰로오스 프탈레이트, 스티렌아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 아크릴산부틸스티렌아크릴산 공중합체, 메타크릴산아크릴산에틸 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산아크릴산옥틸 공중합체, 아세트산비닐말레산무수물 공중합체, 에틸렌말레산무수물 공중합체, 비닐부틸에테르말레산무수물 공중합체, 아크릴로니트릴아크릴산메틸말레산무수물 공중합체, 아크릴산부틸스티렌말레산 무수물 공중합체, 폴리비닐알코올 프탈레이트, 폴리비닐아세탈 프탈레이트, 폴리비닐부틸레이트 프탈레이트, 및 폴리비닐아세트 아세탈프탈레이트 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 비뇨기 질환 예방 또는 치료용 제제의 제조방법은 탐스로신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 방출제어용 고분자 및 장용성 고분자를 혼합하여 탐스로신 과립을 제조하는 단계; 상기 탐스로신 과립과, 솔리페나신, 톨테로딘, 옥시뷰티닌 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나인 무스카린 수용체 길항제 및 부형제를 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계; 타다라필, 실데나필시트르산염, 유데나필, 미로데나필 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나인 PDE-5 저해제 및 부형제를 혼합하여 PDE-5 저해제 과립을 제조하는 단계; 상기 혼합물을 타정하여 제1 약물층을 제조하는 단계 및 상기 PDE-5 저해제 과립을 타정하여 제2 약물층을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 비뇨기 질환 예방 또는 치료용 제제의 제조방법은 탐스로신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 방출제어용 고분자 및 장용성 고분자를 혼합하여 탐스로신 과립을 제조하는 단계; 타다라필, 실데나필시트르산염, 유데나필, 미로데나필 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나인 PDE-5 저해제 및 부형제를 혼합하여 PDE-5 저해제 과립을 제조하는 단계; 솔리페나신, 톨테로딘, 옥시뷰티닌 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나인 무스카린 수용체 길항제 및 부형제를 혼합하여 무스카린 수용체 길항제 혼합물을 제조하는 단계; 상기 탐스로신 과립을 타정하여 제1 약물층을 제조하는 단계; 상기 PDE-5 저해제 과립 또는 혼합물을 타정하여 제2 약물층을 제조하는 단계; 및 상기 무스카린 수용체 길항제 혼합물을 타정하여 제3 약물층을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 비뇨기 질환 예방 또는 치료용 제제의 제조방법은 탐스로신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 방출제어용 고분자 및 장용성 고분자를 혼합하여 탐스로신 과립을 제조하는 단계; 타다라필, 실데나필시트르산염, 유데나필, 미로데나필 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나인 PDE-5 저해제를 포함하는 제1 코팅액을 제조하는 단계; 솔리페나신, 톨테로딘, 옥시뷰티닌 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나인 무스카린 수용체 길항제를 포함하는 제2 코팅액을 제조하는 단계; 상기 탐스로신 과립을 타정하여 약물층을 제조하는 단계; 및 상기 약물층에 제1 코팅액 및 제2 코팅액을 코팅하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 비뇨기 질환 예방 또는 치료용 제제의 제조방법은 탐스로신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 방출제어용 고분자 및 장용성 고분자를 혼합하여 탐스로신 과립을 제조하는 단계; 타다라필, 실데나필시트르산염, 유데나필, 미로데나필 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나인 PDE-5 저해제 및 솔리페나신, 톨테로딘, 옥시뷰티닌 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나인 무스카린 수용체 길항제를 포함하는 코팅액을 제조하는 단계; 상기 탐스로신 과립을 타정하여 약물층을 제조하는 단계; 및 상기 약물층에 코팅액을 코팅하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 약제학적 제제는 탐스로신, PDE-5 억제제 및 무스카린 수용체 길항체를 함유하여 전립선 비대증, 발기부전 및 방광 질환을 동시 치료 가능한 효과가 있다.
또한, 본 발명에 따른 약제학적 제제는 체내에서 서방출 제어 효과를 가지며, 환자에 대한 치료기간 단축, 부작용 감소 효과가 있다.
도 1은 실험예 1에 따라 탐스로신염산염의 용출율을 비교한 그래프이다.
도 2는 실험예 2에 따라 타다라필의 용출율을 비교한 그래프이다.
도 2는 실험예 2에 따라 타다라필의 용출율을 비교한 그래프이다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명하기로 한다. 이에 앞서, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다. 따라서, 본 명세서에 기재된 실시예에 기재된 구성은 본 발명의 가장 바람직한 일 실시예에 불과할 뿐이고 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형예들이 있을 수 있음을 이해하여야 한다.
본 발명의 비뇨기 질환 예방 또는 치료용 제제는,
탐스로신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 방출제어용 고분자 및 장용성 고분자를 혼합하여 형성된 과립을 포함하는 제1 약물층과,
타다라필, 실데나필시트르산염, 유데나필, 미로데나필 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나인 PDE-5 저해제, 및
솔리페나신, 톨테로딘, 옥시뷰티닌 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나인 무스카린 수용체 길항제를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 사용되는 탐스로신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, PDE-5 저해제 및 무스카린 수용체 길항체는 1 : 1~100 : 1~100의 중량비로 혼합되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1 : 5~80 : 5~80의 중량비, 가장 바람직하게는 1 : 10~50: 10~50으로 혼합되는 것이 좋다.
또한, 본 발명에 사용되는 방출제어용 고분자는 pH 비의존적 기제와 의존적 기제가 사용되며, 최적의 약물 방출을 제어하는 역할을 한다.
상기 방출제어용 고분자로는 약제학적으로 허용 가능한 고분자라면 모두 사용할 수 있으며, 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리프로필렌옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글라이콜, 폴리비닐알코올류, 폴리비닐아세테이트, 폴리메타크릴레이트, 글리세롤모노스테아레이트 및 폴록사머 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 화합물일 수 있고, 더욱 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알코올 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 화합물일 수 있다. 또한, 가장 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 히드록시메틸셀룰로오스 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 화합물을 사용할 수 있다.
한편, 본 발명에서 방출제어용 고분자의 점도를 조절함으로써 탐스로신 성분의 용출률을 조절할 수 있고, 일 예로 고점도의 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 사용될 수 있는데, 바람직하게는 그 점도가 10cps 내지 10,000cps 일 수 있고, 더욱 바람직하게는 50cps 내지 4,000cps 일 수 있다. 상기 기재된 점도보다 낮을 경우 정제의 크기가 커지며, 기재된 점도보다 높을 경우 약물과의 균일한 혼합이 어려워질 수 있다.
또한, 상기 탐스로신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 상기 방출제어용 고분자는 1 : 10~1500의 중량비로 혼합되는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 1 : 50~1250의 중량비로 혼합되는 것이 좋다.
본 발명에 사용되는 장용성 고분자는 pH 의존적 고분자 기제로서 pH 변화와 연관하여 약물의 용해에 영향을 미쳐 약물 방출을 지연시키는 역할을 한다.
상기 장용성 고분자로는 약제학적으로 허용 가능한 고분자라면 모두 사용할 수 있으며, 바람직하게는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시메틸 에틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 말레이트, 셀룰로오스 벤조에이트 프탈레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 프탈레이트, 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 카르복시메틸 에틸셀룰로오스, 에틸히드록시에틸 셀룰로오스 프탈레이트, 스티렌아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 아크릴산부틸스티렌아크릴산 공중합체, 메타크릴산아크릴산에틸 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산아크릴산옥틸 공중합체, 아세트산비닐말레산무수물 공중합체, 에틸렌말레산무수물 공중합체, 비닐부틸에테르말레산무수물 공중합체, 아크릴로니트릴아크릴산메틸말레산무수물 공중합체, 아크릴산부틸스티렌말레산 무수물 공중합체, 폴리비닐알코올 프탈레이트, 폴리비닐아세탈 프탈레이트, 폴리비닐부틸레이트 프탈레이트, 및 폴리비닐아세트 아세탈프탈레이트 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물일 수 있고, 가장 바람직하게는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트일 수 있다.
상기 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트의 경우, pH 선택성, 그래뉼(granule) 또는 미립 분말(fine powder)의 형태에 따라 여러 가지 등급으로 나뉘는데 예를 들면, 상품명 Shin-Etsu AQOAT AS-LF(상품명, 신에쓰 가가꾸고교(주) 제조)(pH 5.5에서 용해, 미립 분말), Shin-Etsu AQOAT AS-LG(상품명, 신에쓰 가가꾸고교(주) 제조)(pH 5.5에서 용해, 그래뉼), Shin-Etsu AQOAT AS-MF(상품명, 신에쓰 가가꾸고교(주) 제조)(pH 6.0에서 용해, 미립 분말), Shin-Etsu AQOAT AS-MG(상품명, 신에쓰 가가꾸고교(주) 제조)(pH 6.0에서 용해, 그래뉼), Shin-Etsu AQOAT AS-HF(상품명, 신에쓰 가가꾸고교(주) 제조)(pH 6.5에서 용해, 미립 분말), Shin-Etsu AQOAT AS-HG(상품명, 신에쓰 가가꾸고교(주) 제조)(pH 6.5에서 용해, 그래뉼)를 들 수 있다.
또한, 상기 방출제어용 고분자와 상기 장용성 고분자는 1 : 0.5~5의 중량비로 혼합되는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 1 : 1~3의 중량비로 혼합되는 것이 좋다.
본 발명에서 사용된 탐스로신은 투여 단위가 낮아 함량 불균일성을 빈번히 일으킬 수 있는 특성이 있어, 유효 성분의 편향 존재를 해소하기 위한 방법이 요구되며, 방출제어용 고분자와 장용성 고분자를 포함시켜 복잡한 공정, 고가의 부형제, 고가의 특수 장비를 사용하지 않고 함량 균일성을 우수하게 유지할 수 있게 된다.
또한, 본 발명에서 사용된 탐스로신 약물은 상기 방출제어용 고분자 및 장용성 고분자와 혼합되어 매트릭스를 형성하게 되며, 생체 액과 접촉 시 생체 액의 신속한 침투를 억제시켜 서방 방출을 가능하게 한다. 구체적으로 본 발명의 제제에 따른 탐스로신 약물은 위액 조건(pH 1.2)에서 2시간에 20~30%, 장액 조건(pH 7.2)에서 3시간에 50~70%, 5시간에 80~90%의 용출률을 나타내며, PDE-5 저해제와 무스카린 수용체 길항체에 영향을 받지 않고 지속적으로 약물이 방출이 가능하다.
또한, 상기 방출조절용 기제가 포함된 상기 탐스로신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 함유 과립의 입자 크기는 500 내지 2000um인 것이 바람직하다. 일 예로는, 상기 과립은 850 um 체과를 통한 입자의 크기가 70% 이상의 분포를 나타낼 수 있고, 상기 크기의 과립은 일정한 약물의 양을 균질하게 방출하는 데 적합하다.
상기 과립의 입자의 크기가 기재된 크기보다 클 경우 약물 방출이 지연되어 일정한 시간 내에 방출되는 약물의 농도가 적어 약효의 발현이 늦고 충분한 치료 효과를 나타내지 못할 수 있고, 타정 또는 캡슐 충전 시 제제 함량의 불균일한 결과를 야기시키는 문제점이 있다. 또한, 상기 기재된 크기보다 작을 경우 충분한 약물 방출 제어 효과가 발휘되지 못하여 초기 높은 농도의 혈중 약물이 분포하게 되어 부작용을 일으킬 수 있고, 1일 1회 제형으로서의 지속적인 약효 작용이 나타나지 못하여 치료 효과가 저감될 수 있다. 또한, 작은 입자 크기로 인하여 복합적으로 사용되는 활성 성분인 PDE-5 저해제 및 무스카린 수용체 길항체와 상호작용이 생겨 각 성분의 고유 약물 방출 프로파일에 방해 효과를 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 비뇨기 질환 예방 또는 치료용 제제는 추가적으로 부형제, 붕해제, 계면활성제, 결합제, 윤활제, 희석제 및 활택제 중 적어도 하나를 더 포함할 수 있다.
상기 붕해제는 수분을 흡수하여 제제의 붕해를 촉진하여 용출을 향상시키기 위해 사용된다. 상기 붕해제의 종류로는 일반적으로 경구 투여가 가능한 고분자라면 모두 사용할 수 있고, 바람직하게는 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스소디움, 전분글리콜산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 크로스카멜로오스 소디움, 크로스포비돈, 전분, 미결정셀룰로오스 등을 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 전분글리콜산나트륨을 사용할 수 있다. 또한, 두 가지 붕해제를 혼합하여 사용할 경우 붕해제 효과를 증가시킬 수 있다. 상기 탐스로신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 붕해제는 1 : 5~300 중량비로 혼합되는 것이 바람직하다.
또한, 상기 활택제는 제제의 성형성을 향상시켜 주기 위하여 사용된다. 상기 활택제의 종류로는 일반적으로 경구 투여가 가능한 고분자라면 모두 사용할 수 있고, 바람직하게는 스테아르산마그네슘, 글리세릴베헤네이트, 콜로이드성이산화규소, 이산화규소, 탤크, 스테아르산, 소디움스테아릴푸마레이트 등을 사용할 수 있다. 상기 탐스로신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 활택제는 1 : 1~100 중량비로 혼합되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 비뇨기 질환 예방 또는 치료용 제제의 바람직한 예를 아래에 상세하게 설명하기로 한다.
일 예로 본 발명에 따른 비뇨기 질환 예방 또는 치료용 제제는,
탐스로신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 방출제어용 고분자 및 장용성 고분자를 혼합하여 형성된 과립과, 상기 무스카린 수용체 길항제를 포함하는 제1 약물층; 및
PDE-5 저해제를 포함하는 제2 약물층을 포함할 수 있다.
다른 일 예로 본 발명에 따른 비뇨기 질환 예방 또는 치료용 제제는,
탐스로신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 방출제어용 고분자 및 장용성 고분자를 혼합하여 형성된 과립을 포함하는 제1 약물층;
PDE-5 저해제를 포함하는 제2 약물층; 및
무스카린 수용체 길항제를 포함하는 제3 약물층을 포함할 수 있다.
또 다른 일 예로 본 발명에 따른 비뇨기 질환 예방 또는 치료용 제제는,
탐스로신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 방출제어용 고분자 및 장용성 고분자를 혼합하여 형성된 과립을 포함하는 제1 약물층; 및
상기 제1 약물층의 외부를 코팅하여 형성되고, PDE-5 저해제 및 상기 무스카린 수용체 길항제를 포함하는 제2 약물층을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 비뇨기 질환 예방 또는 치료용 제제는 다양한 약제학적 제형을 가질 수 있으며, 바람직하게는 정제, 경질캡슐제, 과립제로 제조될 수 있고, 가장 바람직하게는 정제로 제조될 수 있다.
본 발명의 비뇨기 질환 예방 또는 치료용 제제의 제조방법을 하기에 설명하기로 한다. 여기서, 제제의 조성물 종류, 함량 등의 특징은 앞서 언급한 내용과 동일하다.
본 발명의 비뇨기 질환 예방 또는 치료용 제제의 제조방법은,
탐스로신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 방출제어용 고분자 및 장용성 고분자를 혼합하여 탐스로신 과립을 제조하는 단계;
상기 탐스로신 과립과, 솔리페나신, 톨테로딘, 옥시뷰티닌 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나인 무스카린 수용체 길항제 및 부형제를 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계;
타다라필, 실데나필시트르산염, 유데나필, 미로데나필 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나인 PDE-5 저해제 및 부형제를 혼합하여 PDE-5 저해제 과립을 제조하는 단계;
상기 혼합물을 타정하여 제1 약물층을 제조하는 단계 및
상기 PDE-5 저해제 과립을 타정하여 제2 약물층을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 비뇨기 질환 예방 또는 치료용 제제의 제조방법은,
탐스로신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 방출제어용 고분자 및 장용성 고분자를 혼합하여 탐스로신 과립을 제조하는 단계;
타다라필, 실데나필시트르산염, 유데나필, 미로데나필 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나인 PDE-5 저해제 및 부형제를 혼합하여 PDE-5 저해제 과립을 제조하는 단계;
솔리페나신, 톨테로딘, 옥시뷰티닌 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나인 무스카린 수용체 길항제 및 부형제를 혼합하여 무스카린 수용체 길항제 혼합물을 제조하는 단계;
상기 탐스로신 과립을 타정하여 제1 약물층을 제조하는 단계;
상기 PDE-5 저해제 과립 또는 혼합물을 타정하여 제2 약물층을 제조하는 단계; 및
상기 무스카린 수용체 길항제 혼합물을 타정하여 제3 약물층을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 비뇨기 질환 예방 또는 치료용 제제의 제조방법은,
탐스로신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 방출제어용 고분자 및 장용성 고분자를 혼합하여 탐스로신 과립을 제조하는 단계;
타다라필, 실데나필시트르산염, 유데나필, 미로데나필 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나인 PDE-5 저해제를 포함하는 제1 코팅액을 제조하는 단계;
솔리페나신, 톨테로딘, 옥시뷰티닌 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나인 무스카린 수용체 길항제를 포함하는 제2 코팅액을 제조하는 단계;
상기 탐스로신 과립을 타정하여 약물층을 제조하는 단계; 및
상기 약물층에 제1 코팅액 및 제2 코팅액을 코팅하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 비뇨기 질환 예방 또는 치료용 제제의 제조방법은,
탐스로신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 방출제어용 고분자 및 장용성 고분자를 혼합하여 탐스로신 과립을 제조하는 단계;
타다라필, 실데나필시트르산염, 유데나필, 미로데나필 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나인 PDE-5 저해제 및 솔리페나신, 톨테로딘, 옥시뷰티닌 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나인 무스카린 수용체 길항제를 포함하는 코팅액을 제조하는 단계;
상기 탐스로신 과립을 타정하여 약물층을 제조하는 단계; 및
상기 약물층에 코팅액을 코팅하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 기재된 과립은 습식 또는 건식 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 상기 습식 방법은 주성분, 희석제, 붕해제 등을 분말 혼합기에 첨가하여 균질하게 섞은 뒤 연합, 제립, 건조 및 정립 과정을 통하여 진행될 수 있다.
또한, 상기 건식 방법으로는 주성분과 첨가제의 혼합물을 강타해 1inch의 넓고 평평한 펠릿으로 만들고, 분쇄기로 파쇄한 후 체를 통과(분쇄, 정립)시켜 활택제를 첨가한 후 압축하여 정제를 제조하는 강타법이나, 분말 압축기를 사용하여 롤러 사이의 분말을 압력으로 압축하고, 압축물을 분쇄해 입자를 정립하여 활택화한 다음 다양한 방법으로 압축하여 정제를 제조하는 롤러 압축법이 적용될 수 있다.
이상의 설명은 본 발명의 기술 사상을 예시적으로 설명한 것에 불과한 것으로서, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 다양한 수정 및 변형이 가능할 것이다. 따라서, 본 발명에 개시된 실시예들은 본 발명의 기술 사상을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이러한 실시예에 의하여 본 발명의 기술 사상의 범위가 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 보호범위는 아래의 청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술 사상은 본 발명의 권리범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시 예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
1 내지 8.
이중층
제제
탐스로신염산염을 에탄올, 염화메틸렌의 혼합 용매에 용해한 후, 이 용액에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트를 용해시켜 결합액을 제조한 다음, 이를 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 미결정셀룰로오스, 유당, 전분글리콜산나트륨을 포함하는 부형제 혼합물에 이 결합액을 가하여 연합하는 단계를 통해 탐스로신 과립을 얻었고, 이를 체망 크기가 1.016~1.27mm인 스크린으로 코밀 분쇄기를 사용하여 정립하였다.
상기 탐스로신 과립에 솔리페나신, 유당수화물, 스테아르산마그네슘, 전호화전분, 이산화규소, 콜로이드성이산화규소를 포함하는 부형제를 넣어 후혼합물을 제조하였다.
그리고, 타다라필은 유당수화물과 혼합한 후, 히드록시프로필셀룰로오스, 라우릴황산나트륨을 에탄올, 물의 혼합 용매에 녹인 결합액을 사용하여 연합한 후 타다라필 과립을 얻은 후 미결정셀룰로오스, 전분글리콜산나트륨, 스테아르산마그네슘, 이산화규소를 넣어 후혼합하여 타다라필 후혼합물을 얻었다.
상기 탐스로신 및 솔리페나신이 들어간 과립물을 1차적으로 타정하여 제1층을 형성한 이후에 타다라필을 포함한 과립 후혼합물을 2차적으로 타정하여 제2층을 형성한 원형 이중정을 얻었다.
상기 조성물의 제조에 사용된 성분 및 조성은 하기 표 1에 나타내었다.
| 원료명(mg) |
실시예 1 |
실시예 2 |
실시예 3 |
실시예 4 |
실시예 5 |
실시예 6 |
실시예 7 |
실시예 8 |
| 탐스로신염산염, 솔리페나신숙신산염 함유 제1층 나정 | ||||||||
| 탐스로신염산염 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 | 10 | 18 | 26 | 34 | 42 | 50 | 58 | 65 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트 | 20 | 32 | 44 | 56 | 68 | 80 | 92 | 100 |
| 미결정셀룰로오스 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 |
| 유당 | 145 | 125 | 105 | 85 | 65 | 45 | 25 | 10 |
| 전분글리콜산나트륨 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 |
| 스테아르산마그네슘 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| 콜로이드성이산화규소 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 |
| 혼합유기용매 (에탄올:염화메틸렌=1:1) |
0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 |
| 솔리페나신숙신산염 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 유당수화물 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 |
| 전호화전분 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 |
| 이산화규소 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| 타다라필 함유 제2층 | ||||||||
| 타다라필 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 히드록시프로필셀룰로오스 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| 미결정셀룰로오스 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 |
| 라우릴황산나트륨 | 0.5 | 2 | 3.5 | 5 | 6.5 | 8 | 9.5 | 11 |
| 유당수화물 | 138.5 | 137 | 135.5 | 134 | 132.5 | 131 | 129.5 | 128 |
| 전분글리콜산나트륨 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 |
| 스테아르산마그네슘 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 이산화규소 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 혼합유기용매 (70%에탄올) |
0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
실시예
9 내지 16. 습식 과립 제제
탐스로신염산염을 에탄올, 염화메틸렌의 혼합 용매에 먼저 용해시킨 후, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트를 용해시켜 결합액을 제조한 다음, 이를 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트, 미결정셀룰로오스, 유당, 전분글리콜산나트륨을 포함하는 부형제 혼합물에 이 결합액을 가하여 연합하는 단계를 포함하는 용해 후 혼합 방법으로 탐스로신 과립을 얻었고 이를 체망 크기가 1.016~1.27 mm인 스크린으로 코밀 분쇄기를 사용하여 정립하였다.
상기 탐스로신 과립에 솔리페나신, 스테아르산마그네슘, 전호화전분, 이산화규소, 콜로이드성이산화규소를 포함하는 부형제를 넣어 후혼합물을 제조하였다.
타다라필은 유당수화물과 혼합한 후, 히드록시프로필셀룰로오스, 라우릴황산나트륨을 에탄올, 물의 혼합 용매에 녹인 결합액을 사용하여 연합한 후 타다라필 과립을 얻었다.
상기 과립물에 미결정셀룰로오스, 전분글리콜산나트륨, 스테아르산마그네슘, 이산화규소를 포함하는 부형제를 넣고 후혼합을 하여 캡슐 충전을 하였다.
상기 조성물의 제조에 사용된 성분 및 조성은 상기 실시예 1~8과 같다.
실시예
17 내지 24.
Minitablet이
충전된 캡슐 제제
탐스로신염산염을 에탄올, 염화메틸렌의 혼합 용매에 먼저 용해시킨 후, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트를 용해시켜 결합액을 제조한 다음, 이를 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트, 미결정셀룰로오스, 유당, 전분글리콜산나트륨을 포함하는 부형제 혼합물에 이 결합액을 가하여 연합하는 단계를 포함하는 용해 후 혼합 방법으로 탐스로신 과립을 얻었고 이를 체망 크기가 1.016~1.27 mm인 스크린으로 코밀 분쇄기를 사용하여 정립하였다.
상기 탐스로신 과립에 솔리페나신숙신산염, 유당수화물, 전호화전분, 스테아르산마그네슘, 콜로이드성이산화규소를 혼합하여 혼합물을 얻었다.
상기 혼합물을 타정하여 탐스로신 및 솔리페나신 minitablet으로 제조하였다.
한편, 타다라필을 유당수화물과 혼합한 후, 에탄올, 물의 혼합 용매에 히드록시프로필셀룰로오스와 라우릴황산나트륨을 녹인 결합액을 가하여 연합하는 단계를 포함하는 타다라필 과립을 얻었다.
상기 타다라필 과립에 미결정셀룰로오스, 전분글리콜산나트륨, 스테아르산마그네슘, 이산화규소를 혼합하여 혼합물을 얻었다.
상기 타다라필 혼합물을 타정하여 minitablet으로 타정 후 탐스로신 및 솔리페나신 minitablet과 함께 캡슐에 충전하였다.
상기 조성물의 제조에 사용된 성분 및 조성은 하기 표 2에 나타내었다.
| 원료명(mg) | 실시예 17 |
실시예 18 |
실시예 19 |
실시예 20 |
실시예 21 |
실시예 22 |
실시예 23 |
실시예 24 |
| 탐스로신염산염 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 | 5 | 9 | 13 | 17 | 21 | 25 | 29 | 33 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트 | 10 | 16 | 22 | 28 | 34 | 40 | 46 | 50 |
| 미결정셀룰로오스 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
| 유당 | 70 | 60 | 50 | 40 | 30 | 20 | 10 | 5 |
| 전분글리콜산나트륨 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 |
| 스테아르산마그네슘 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 콜로이드성이산화규소 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
| 혼합유기용매 (에탄올:염화메틸렌=1:1) |
0.03 | 0.03 | 0.03 | 0.03 | 0.03 | 0.03 | 0.03 | 0.03 |
| 솔리페나신숙신산염 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 타다라필 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 히드록시프로필셀룰로오스 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 미결정셀룰로오스 | 4.5 | 4.5 | 4.5 | 4.5 | 4.5 | 4.5 | 4.5 | 4.5 |
| 라우릴황산나트륨 | 0.2 | 1 | 1.5 | 2 | 2.5 | 3 | 3.5 | 4 |
| 유당수화물 | 68 | 68 | 68 | 68 | 68 | 68 | 68 | 68 |
| 전분글리콜산나트륨 | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 |
| 스테아르산마그네슘 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 이산화규소 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 전호화전분 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
실시예 25 내지 120. 삼중정 제제
탐스로신염산염을 에탄올, 염화메틸렌의 혼합 용매에 먼저 용해시킨 후, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트를 용해시켜 결합액을 제조한 다음, 이를 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 전분글리콜산나트륨을 포함하는 부형제 혼합물에 이 결합액을 가하여 연합하는 단계를 포함하는 용해 후 혼합 방법으로 탐스로신 과립을 얻었고 이를 체망 크기가 1.016~1.27 mm인 스크린으로 코밀 분쇄기를 사용하여 정립하였다.
상기 탐스로신 과립에 스테아르산마그네슘, 콜로이드성이산화규소를 혼합하여 후혼합물을 얻었다.
그리고 타다라필, 실데나필시트르산염, 유데나필, 미로데나필염산염 중 1종과, 유당수화물을 포함하는 부형제 혼합물에 히드록시프로필셀룰로오스, 라우릴황산나트륨을 희석 에탄올에 용해한 결합액을 가하여 연합하는 단계를 포함하는 PDE-5 저해제 과립을 얻었다.
상기 PDE-5 저해제 과립에 미결정셀룰로오스, 전분글리콜산나트륨, 스테아르산마그네슘, 이산화규소를 포함하는 부형제를 넣고 혼합하여 후혼합물을 얻었다.
한편, 솔리페나신, 톨테로딘, 옥시뷰티닌 등에서 선택된 1종 또는 1종 이상의 무스카린 수용체 길항제 약물을 유당수화물을 포함하는 부형제 혼합물에 배산시켜 무스카린 수용체 길항제를 함유하는 혼합물을 얻었다.
상기 무스카린 수용체 길항제 혼합물에 유당수화물과 전호화전분을 넣어 혼합하고, 스테아르산마그네슘, 이산화규소를 포함하는 부형제를 넣고 혼합하여 후혼합물을 얻었다.
상기 탐스로신 과립, PDE-5 저해제 과립, 무스카린 수용체 길항제 혼합물을 3층정으로 타정하여 원형 삼중정을 얻었다.
상기 조성물의 제조에 사용된 성분 및 조성은 하기 표 3~14에 나타내었다.
하기 표 3은 타다라필, 솔리페나신숙산염을 사용한 것이다.
| 원료명(mg) |
실시예 25 |
실시예 26 |
실시예 27 |
실시예 28 |
실시예 29 |
실시예 30 |
실시예 31 |
실시예 32 |
| 탐스로신염산염 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 | 10 | 18 | 26 | 34 | 42 | 50 | 58 | 65 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트 | 20 | 32 | 44 | 56 | 68 | 80 | 92 | 100 |
| 미결정셀룰로오스 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 |
| 유당수화물 | 145 | 125 | 105 | 85 | 65 | 45 | 25 | 10 |
| 전분글리콜산나트륨 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 |
| 스테아르산마그네슘 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| 콜로이드성이산화규소 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 |
| 혼합유기용매 (에탄올:염화메틸렌=1:1) |
0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 |
| 타다라필 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 실데나필시트르산염 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 유데나필 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 미로데나필염산염 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 히드록시프로필셀룰로오스 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| 미결정셀룰로오스 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 |
| 라우릴황산나트륨 | 0.5 | 2 | 3.5 | 5 | 6.5 | 8 | 9.5 | 11 |
| 유당수화물 | 138.5 | 137 | 135.5 | 134 | 132.5 | 131 | 129.5 | 128 |
| 전분글리콜산나트륨 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 |
| 스테아르산마그네슘 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 이산화규소 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 혼합유기용매(70%에탄올) | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| 솔리페나신숙신산염 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 톨테로딘타르타르산염 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 옥시뷰티닌염산염 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 유당수화물 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 |
| 전호화전분 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 |
| 이산화규소 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| 스테아르산마그네슘 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
하기 표 4는 실데나필시트르산염, 솔리페나신숙신산염을 사용한 것이다.
| 원료명(mg) |
실시예 33 |
실시예 34 |
실시예 35 |
실시예 36 |
실시예 37 |
실시예 38 |
실시예 39 |
실시예 40 |
| 탐스로신염산염 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 | 10 | 18 | 26 | 34 | 42 | 50 | 58 | 65 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트 | 20 | 32 | 44 | 56 | 68 | 80 | 92 | 100 |
| 미결정셀룰로오스 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 |
| 유당수화물 | 145 | 125 | 105 | 85 | 65 | 45 | 25 | 10 |
| 전분글리콜산나트륨 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 |
| 스테아르산마그네슘 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| 콜로이드성이산화규소 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 |
| 혼합유기용매 (에탄올:염화메틸렌=1:1) |
0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 |
| 타다라필 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 실데나필시트르산염 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 유데나필 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 미로데나필염산염 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 히드록시프로필셀룰로오스 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| 미결정셀룰로오스 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 |
| 라우릴황산나트륨 | 0.5 | 2 | 3.5 | 5 | 6.5 | 8 | 9.5 | 11 |
| 유당수화물 | 138.5 | 137 | 135.5 | 134 | 132.5 | 131 | 129.5 | 128 |
| 전분글리콜산나트륨 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 |
| 스테아르산마그네슘 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 이산화규소 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 혼합유기용매(70%에탄올) | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| 솔리페나신숙신산염 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 톨테로딘타르타르산염 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 옥시뷰티닌염산염 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 유당수화물 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 |
| 전호화전분 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 |
| 이산화규소 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| 스테아르산마그네슘 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
하기 표 5는 유데나필, 솔리페나신숙신산염을 사용한 것이다.
| 원료명(mg) |
실시예 41 |
실시예 42 |
실시예 43 |
실시예 44 |
실시예 45 |
실시예 46 |
실시예 47 |
실시예 48 |
| 탐스로신염산염 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 | 10 | 18 | 26 | 34 | 42 | 50 | 58 | 65 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트 | 20 | 32 | 44 | 56 | 68 | 80 | 92 | 100 |
| 미결정셀룰로오스 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 |
| 유당수화물 | 145 | 125 | 105 | 85 | 65 | 45 | 25 | 10 |
| 전분글리콜산나트륨 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 |
| 스테아르산마그네슘 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| 콜로이드성이산화규소 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 |
| 혼합유기용매 (에탄올:염화메틸렌=1:1) |
0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 |
| 타다라필 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 실데나필시트르산염 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 유데나필 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 미로데나필염산염 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 히드록시프로필셀룰로오스 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| 미결정셀룰로오스 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 |
| 라우릴황산나트륨 | 0.5 | 2 | 3.5 | 5 | 6.5 | 8 | 9.5 | 11 |
| 유당수화물 | 138.5 | 137 | 135.5 | 134 | 132.5 | 131 | 129.5 | 128 |
| 전분글리콜산나트륨 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 |
| 스테아르산마그네슘 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 이산화규소 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 혼합유기용매(70%에탄올) | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| 솔리페나신숙신산염 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 톨테로딘타르타르산염 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 옥시뷰티닌염산염 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 유당수화물 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 |
| 전호화전분 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 |
| 이산화규소 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| 스테아르산마그네슘 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
하기 표 6은 미로데나필염산염, 솔리페나신숙신산염을 사용한 것이다.
| 원료명(mg) |
실시예 49 |
실시예 50 |
실시예 51 |
실시예 52 |
실시예 53 |
실시예 54 |
실시예 55 |
실시예 56 |
| 탐스로신염산염 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 | 10 | 18 | 26 | 34 | 42 | 50 | 58 | 65 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트 | 20 | 32 | 44 | 56 | 68 | 80 | 92 | 100 |
| 미결정셀룰로오스 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 |
| 유당수화물 | 145 | 125 | 105 | 85 | 65 | 45 | 25 | 10 |
| 전분글리콜산나트륨 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 |
| 스테아르산마그네슘 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| 콜로이드성이산화규소 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 |
| 혼합유기용매 (에탄올:염화메틸렌=1:1) |
0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 |
| 타다라필 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 실데나필시트르산염 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 유데나필 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 미로데나필염산염 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 히드록시프로필셀룰로오스 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| 미결정셀룰로오스 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 |
| 라우릴황산나트륨 | 0.5 | 2 | 3.5 | 5 | 6.5 | 8 | 9.5 | 11 |
| 유당수화물 | 138.5 | 137 | 135.5 | 134 | 132.5 | 131 | 129.5 | 128 |
| 전분글리콜산나트륨 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 |
| 스테아르산마그네슘 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 이산화규소 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 혼합유기용매(70%에탄올) | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| 솔리페나신숙신산염 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 톨테로딘타르타르산염 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 옥시뷰티닌염산염 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 유당수화물 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 |
| 전호화전분 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 |
| 이산화규소 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| 스테아르산마그네슘 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
하기 표 7은 타다라필, 톨테로딘타르타르산염을 사용한 것이다.
| 원료명(mg) |
실시예 57 |
실시예 58 |
실시예 59 |
실시예 60 |
실시예 61 |
실시예 62 |
실시예 63 |
실시예 64 |
| 탐스로신염산염 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 | 10 | 18 | 26 | 34 | 42 | 50 | 58 | 65 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트 | 20 | 32 | 44 | 56 | 68 | 80 | 92 | 100 |
| 미결정셀룰로오스 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 |
| 유당수화물 | 145 | 125 | 105 | 85 | 65 | 45 | 25 | 10 |
| 전분글리콜산나트륨 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 |
| 스테아르산마그네슘 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| 콜로이드성이산화규소 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 |
| 혼합유기용매 (에탄올:염화메틸렌=1:1) |
0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 |
| 타다라필 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 실데나필시트르산염 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 유데나필 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 미로데나필염산염 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 히드록시프로필셀룰로오스 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| 미결정셀룰로오스 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 |
| 라우릴황산나트륨 | 0.5 | 2 | 3.5 | 5 | 6.5 | 8 | 9.5 | 11 |
| 유당수화물 | 138.5 | 137 | 135.5 | 134 | 132.5 | 131 | 129.5 | 128 |
| 전분글리콜산나트륨 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 |
| 스테아르산마그네슘 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 이산화규소 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 혼합유기용매(70%에탄올) | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| 솔리페나신숙신산염 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 톨테로딘타르타르산염 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 옥시뷰티닌염산염 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 유당수화물 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 |
| 전호화전분 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 |
| 이산화규소 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| 스테아르산마그네슘 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
표 8은 실데나필시트르산염, 톨테로딘타르타르산염을 사용한 것이다.
| 원료명(mg) |
실시예 65 |
실시예 66 |
실시예 67 |
실시예 68 |
실시예 69 |
실시예 70 |
실시예 71 |
실시예 72 |
| 탐스로신염산염 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 | 10 | 18 | 26 | 34 | 42 | 50 | 58 | 65 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트 | 20 | 32 | 44 | 56 | 68 | 80 | 92 | 100 |
| 미결정셀룰로오스 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 |
| 유당수화물 | 145 | 125 | 105 | 85 | 65 | 45 | 25 | 10 |
| 전분글리콜산나트륨 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 |
| 스테아르산마그네슘 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| 콜로이드성이산화규소 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 |
| 혼합유기용매 (에탄올:염화메틸렌=1:1) |
0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 |
| 타다라필 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 실데나필시트르산염 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 유데나필 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 미로데나필염산염 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 히드록시프로필셀룰로오스 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| 미결정셀룰로오스 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 |
| 라우릴황산나트륨 | 0.5 | 2 | 3.5 | 5 | 6.5 | 8 | 9.5 | 11 |
| 유당수화물 | 138.5 | 137 | 135.5 | 134 | 132.5 | 131 | 129.5 | 128 |
| 전분글리콜산나트륨 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 |
| 스테아르산마그네슘 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 이산화규소 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 혼합유기용매(70%에탄올) | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| 솔리페나신숙신산염 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 톨테로딘타르타르산염 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 옥시뷰티닌염산염 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 유당수화물 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 |
| 전호화전분 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 |
| 이산화규소 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| 스테아르산마그네슘 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
하기 표 9는 유데나필, 톨테로딘타르타르산염을 사용한 것이다.
| 원료명(mg) |
실시예 73 |
실시예 74 |
실시예 75 |
실시예 76 |
실시예 77 |
실시예 78 |
실시예 79 |
실시예 80 |
| 탐스로신염산염 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 | 10 | 18 | 26 | 34 | 42 | 50 | 58 | 65 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트 | 20 | 32 | 44 | 56 | 68 | 80 | 92 | 100 |
| 미결정셀룰로오스 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 |
| 유당수화물 | 145 | 125 | 105 | 85 | 65 | 45 | 25 | 10 |
| 전분글리콜산나트륨 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 |
| 스테아르산마그네슘 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| 콜로이드성이산화규소 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 |
| 혼합유기용매 (에탄올:염화메틸렌=1:1) |
0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 |
| 타다라필 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 실데나필시트르산염 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 유데나필 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 미로데나필염산염 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 히드록시프로필셀룰로오스 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| 미결정셀룰로오스 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 |
| 라우릴황산나트륨 | 0.5 | 2 | 3.5 | 5 | 6.5 | 8 | 9.5 | 11 |
| 유당수화물 | 138.5 | 137 | 135.5 | 134 | 132.5 | 131 | 129.5 | 128 |
| 전분글리콜산나트륨 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 |
| 스테아르산마그네슘 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 이산화규소 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 혼합유기용매(70%에탄올) | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| 솔리페나신숙신산염 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 톨테로딘타르타르산염 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 옥시뷰티닌염산염 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 유당수화물 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 |
| 전호화전분 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 |
| 이산화규소 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| 스테아르산마그네슘 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
하기 표 10은 미로데나필염산염, 톨테로딘타르타르산염을 사용한 것이다.
| 원료명(mg) |
실시예 81 |
실시예 82 |
실시예 83 |
실시예 84 |
실시예 85 |
실시예 86 |
실시예 87 |
실시예 88 |
| 탐스로신염산염 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 | 10 | 18 | 26 | 34 | 42 | 50 | 58 | 65 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트 | 20 | 32 | 44 | 56 | 68 | 80 | 92 | 100 |
| 미결정셀룰로오스 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 |
| 유당수화물 | 145 | 125 | 105 | 85 | 65 | 45 | 25 | 10 |
| 전분글리콜산나트륨 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 |
| 스테아르산마그네슘 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| 콜로이드성이산화규소 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 |
| 혼합유기용매 (에탄올:염화메틸렌=1:1) |
0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 |
| 타다라필 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 실데나필시트르산염 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 유데나필 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 미로데나필염산염 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 히드록시프로필셀룰로오스 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| 미결정셀룰로오스 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 |
| 라우릴황산나트륨 | 0.5 | 2 | 3.5 | 5 | 6.5 | 8 | 9.5 | 11 |
| 유당수화물 | 138.5 | 137 | 135.5 | 134 | 132.5 | 131 | 129.5 | 128 |
| 전분글리콜산나트륨 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 |
| 스테아르산마그네슘 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 이산화규소 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 혼합유기용매(70%에탄올) | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| 솔리페나신숙신산염 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 톨테로딘타르타르산염 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 옥시뷰티닌염산염 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 유당수화물 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 |
| 전호화전분 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 |
| 이산화규소 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| 스테아르산마그네슘 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
하기 표 11은 타다라필, 옥시뷰티닌염산염을 사용한 것이다.
| 원료명(mg) |
실시예 89 |
실시예 90 |
실시예 91 |
실시예 92 |
실시예 93 |
실시예 94 |
실시예 95 |
실시예 96 |
| 탐스로신염산염 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 | 10 | 18 | 26 | 34 | 42 | 50 | 58 | 65 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트 | 20 | 32 | 44 | 56 | 68 | 80 | 92 | 100 |
| 미결정셀룰로오스 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 |
| 유당수화물 | 145 | 125 | 105 | 85 | 65 | 45 | 25 | 10 |
| 전분글리콜산나트륨 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 |
| 스테아르산마그네슘 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| 콜로이드성이산화규소 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 |
| 혼합유기용매 (에탄올:염화메틸렌=1:1) |
0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 |
| 타다라필 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 실데나필시트르산염 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 유데나필 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 미로데나필염산염 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 히드록시프로필셀룰로오스 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| 미결정셀룰로오스 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 |
| 라우릴황산나트륨 | 0.5 | 2 | 3.5 | 5 | 6.5 | 8 | 9.5 | 11 |
| 유당수화물 | 138.5 | 137 | 135.5 | 134 | 132.5 | 131 | 129.5 | 128 |
| 전분글리콜산나트륨 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 |
| 스테아르산마그네슘 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 이산화규소 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 혼합유기용매(70%에탄올) | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| 솔리페나신숙신산염 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 톨테로딘타르타르산염 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 옥시뷰티닌염산염 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 유당수화물 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 |
| 전호화전분 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 |
| 이산화규소 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| 스테아르산마그네슘 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
하기 표 12는 실데나필시트르산염, 옥시뷰티닌염산염을 사용한 것이다.
| 원료명(mg) |
실시예 97 |
실시예 98 |
실시예 99 |
실시예 100 |
실시예 101 |
실시예 102 |
실시예 103 |
실시예 104 |
| 탐스로신염산염 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 | 10 | 18 | 26 | 34 | 42 | 50 | 58 | 65 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트 | 20 | 32 | 44 | 56 | 68 | 80 | 92 | 100 |
| 미결정셀룰로오스 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 |
| 유당수화물 | 145 | 125 | 105 | 85 | 65 | 45 | 25 | 10 |
| 전분글리콜산나트륨 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 |
| 스테아르산마그네슘 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| 콜로이드성이산화규소 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 |
| 혼합유기용매 (에탄올:염화메틸렌=1:1) |
0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 |
| 타다라필 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 실데나필시트르산염 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 유데나필 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 미로데나필염산염 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 히드록시프로필셀룰로오스 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| 미결정셀룰로오스 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 |
| 라우릴황산나트륨 | 0.5 | 2 | 3.5 | 5 | 6.5 | 8 | 9.5 | 11 |
| 유당수화물 | 138.5 | 137 | 135.5 | 134 | 132.5 | 131 | 129.5 | 128 |
| 전분글리콜산나트륨 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 |
| 스테아르산마그네슘 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 이산화규소 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 혼합유기용매(70%에탄올) | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| 솔리페나신숙신산염 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 톨테로딘타르타르산염 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 옥시뷰티닌염산염 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 유당수화물 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 |
| 전호화전분 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 |
| 이산화규소 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| 스테아르산마그네슘 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
하기 표 13은 유데나필, 옥시뷰티닌염산염을 사용한 것이다.
| 원료명(mg) |
실시예 105 |
실시예 106 |
실시예 107 |
실시예 108 |
실시예 109 |
실시예 110 |
실시예 111 |
실시예 112 |
| 탐스로신염산염 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 | 10 | 18 | 26 | 34 | 42 | 50 | 58 | 65 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트 | 20 | 32 | 44 | 56 | 68 | 80 | 92 | 100 |
| 미결정셀룰로오스 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 |
| 유당수화물 | 145 | 125 | 105 | 85 | 65 | 45 | 25 | 10 |
| 전분글리콜산나트륨 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 |
| 스테아르산마그네슘 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| 콜로이드성이산화규소 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 |
| 혼합유기용매 (에탄올:염화메틸렌=1:1) |
0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 |
| 타다라필 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 실데나필시트르산염 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 유데나필 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 미로데나필염산염 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 히드록시프로필셀룰로오스 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| 미결정셀룰로오스 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 |
| 라우릴황산나트륨 | 0.5 | 2 | 3.5 | 5 | 6.5 | 8 | 9.5 | 11 |
| 유당수화물 | 138.5 | 137 | 135.5 | 134 | 132.5 | 131 | 129.5 | 128 |
| 전분글리콜산나트륨 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 |
| 스테아르산마그네슘 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 이산화규소 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 혼합유기용매(70%에탄올) | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| 솔리페나신숙신산염 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 톨테로딘타르타르산염 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 옥시뷰티닌염산염 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 유당수화물 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 |
| 전호화전분 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 |
| 이산화규소 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| 스테아르산마그네슘 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
하기 표 14는 미로데나필염산염, 옥시뷰티닌염산염을 사용한 것이다.
| 원료명(mg) |
실시예 113 |
실시예 114 |
실시예 115 |
실시예 116 |
실시예 117 |
실시예 118 |
실시예 119 |
실시예 120 |
| 탐스로신염산염 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 | 10 | 18 | 26 | 34 | 42 | 50 | 58 | 65 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트 | 20 | 32 | 44 | 56 | 68 | 80 | 92 | 100 |
| 미결정셀룰로오스 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 |
| 유당수화물 | 145 | 125 | 105 | 85 | 65 | 45 | 25 | 10 |
| 전분글리콜산나트륨 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 |
| 스테아르산마그네슘 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| 콜로이드성이산화규소 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 |
| 혼합유기용매 (에탄올:염화메틸렌=1:1) |
0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 |
| 타다라필 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 실데나필시트르산염 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 유데나필 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 미로데나필염산염 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 히드록시프로필셀룰로오스 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| 미결정셀룰로오스 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 |
| 라우릴황산나트륨 | 0.5 | 2 | 3.5 | 5 | 6.5 | 8 | 9.5 | 11 |
| 유당수화물 | 138.5 | 137 | 135.5 | 134 | 132.5 | 131 | 129.5 | 128 |
| 전분글리콜산나트륨 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 |
| 스테아르산마그네슘 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 이산화규소 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 혼합유기용매(70%에탄올) | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| 솔리페나신숙신산염 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 톨테로딘타르타르산염 | - | - | - | - | - | - | - | - |
| 옥시뷰티닌염산염 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 유당수화물 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 |
| 전호화전분 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 |
| 이산화규소 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| 스테아르산마그네슘 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
실시예
121 내지 125.
혼합유기용매의
비율이 다른
삼중정
제제
탐스로신염산염을 에탄올, 염화메틸렌, 정제수의 혼합 용매에 먼저 용해시킨 후, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트를 용해시켜 결합액을 제조한 다음, 이를 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 전분글리콜산나트륨을 포함하는 부형제 혼합물에 이 결합액을 가하여 연합하는 단계를 포함하는 용해 후 혼합 방법으로 탐스로신 과립을 얻었고 이를 체망 크기가 1.016~1.27 mm인 스크린으로 코밀 분쇄기를 사용하여 정립하였다. 혼합 용매의 중량비는 하기 표 15에 나타내었다.
상기 탐스로신 과립에 스테아르산마그네슘, 콜로이드성이산화규소를 혼합하여 후혼합물을 얻었다.
그리고 타다라필, 유당수화물을 포함하는 부형제 혼합물에 히드록시프로필셀룰로오스, 라우릴황산나트륨을 희석 에탄올에 용해한 결합액을 가하여 연합하는 단계를 포함하는 타다라필 과립을 얻었다.
상기 타다라필 과립에 미결정셀룰로오스, 전분글리콜산나트륨, 스테아르산마그네슘, 이산화규소를 포함하는 부형제를 넣고 혼합하여 후혼합물을 얻었다.
한편, 솔리페나신을 유당수화물이 포함된 부형제 혼합물에 배산시켜 혼합물을 얻었다.
상기 솔리페나신 혼합물에 유당수화물과 전호화전분을 넣어 혼합하고, 스테아르산마그네슘, 이산화규소를 포함하는 부형제를 넣고 혼합하여 후혼합물을 얻었다.
상기 탐스로신 과립, 타다라필 과립, 솔리페나신 혼합물을 3층정으로 타정하여 원형 삼중정을 얻었다.
상기 조성물의 제조에 사용된 성분 및 조성은 하기 표 15에 나타내었다.
| 원료명(mg) |
실시예 121 |
실시예 122 |
실시예 123 |
실시예 124 |
실시예 125 |
실시예 126 |
실시예 127 |
실시예 128 |
| 탐스로신염산염 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 | 34 | 34 | 34 | 34 | 34 | 34 | 34 | 34 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트 | 56 | 56 | 56 | 56 | 56 | 56 | 56 | 56 |
| 미결정셀룰로오스 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 |
| 유당수화물 | 85 | 85 | 85 | 85 | 85 | 85 | 85 | 85 |
| 전분글리콜산나트륨 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 |
| 스테아르산마그네슘 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| 콜로이드성이산화규소 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 |
| 에탄올 | 0.055 | 0.042 | 0.03 | 0.018 | 0.005 | 0.03 | 0.042 | 0.048 |
| 염화메틸렌 | 0.005 | 0.018 | 0.03 | 0.042 | 0.055 | - | - | - |
| 정제수 | - | - | - | - | - | 0.03 | 0.018 | 0.012 |
| 타다라필 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 히드록시프로필셀룰로오스 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| 미결정셀룰로오스 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 |
| 라우릴황산나트륨 | 0.5 | 2 | 3.5 | 5 | 6.5 | 6.5 | 6.5 | 6.5 |
| 유당수화물 | 138.5 | 137 | 135.5 | 134 | 132.5 | 132.5 | 132.5 | 132.5 |
| 전분글리콜산나트륨 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 |
| 스테아르산마그네슘 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 이산화규소 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 혼합유기용매(70%에탄올) | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
| 솔리페나신숙신산염 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 유당수화물 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 | 90 |
| 전호화전분 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 |
| 이산화규소 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| 스테아르산마그네슘 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
실시예
129 ~ 136 : 건식과립으로 구성된 조성물
탐스로신염산염을 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 전분글리콜산나트륨을 포함하는 부형제 혼합물에 혼합하여 강타 또는 압축단계를 거쳐 편평한 정제 또는 펠렛으로 하고, 분쇄기로 파쇄하여 탐스로신 과립을 얻었고 이를 체망 크기가 1.016~1.27 mm인 스크린으로 코밀 분쇄기를 사용하여 정립하였다.
상기 탐스로신 과립에 스테아르산마그네슘, 콜로이드성이산화규소를 후혼합하였다.
그리고 타다라필을 히드록시프로필셀룰로오스, 라우릴황산나트륨, 유당수화물을 포함하는 부형제 혼합물에 혼합하여 강타 또는 압축단계를 거쳐 편평한 정제 또는 펠렛으로 하고, 분쇄기로 파쇄하여 타다라필 과립을 얻었다.
상기 타다라필 과립에 미결정셀룰로오스, 전분글리콜산나트륨, 스테아르산마그네슘, 이산화규소를 포함하는 부형제를 넣고 후혼합하였다.
한편, 솔리페나신을 유당수화물, 전호화전분을 포함하는 부형제 혼합물에 혼합하여 강타 또는 압축단계를 거쳐 펠렛으로 하고, 분쇄기로 파쇄하여 과립을 얻었다.
상기 솔리페나신 과립에 스테아르산마그네슘, 이산화규소를 포함하는 부형제를 넣고 후혼합하였다.
상기 탐스로신, 타다라필, 솔리페나신 과립을 캅셀에 충전하였다.
상기 조성물의 제조에 사용된 성분 및 조성은 하기 표 16에 나타내었다.
| 원료명(mg) |
실시예 129 |
실시예 130 |
실시예 131 |
실시예 132 |
실시예 133 |
실시예 134 |
실시예 135 |
실시예 136 |
| 탐스로신염산염 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 | 10 | 18 | 26 | 34 | 42 | 50 | 58 | 65 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트 | 20 | 32 | 44 | 56 | 68 | 80 | 92 | 100 |
| 미결정셀룰로오스 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 |
| 유당 | 145 | 125 | 105 | 85 | 65 | 45 | 25 | 10 |
| 전분글리콜산나트륨 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 |
| 스테아르산마그네슘 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| 콜로이드성이산화규소 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 |
| 솔리페나신숙신산염 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 유당수화물 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 |
| 전호화전분 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 |
| 이산화규소 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| 타다라필 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 히드록시프로필셀룰로오스 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| 미결정셀룰로오스 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 |
| 라우릴황산나트륨 | 0.5 | 2 | 3.5 | 5 | 6.5 | 8 | 9.5 | 11 |
| 유당수화물 | 138.5 | 137 | 135.5 | 134 | 132.5 | 131 | 129.5 | 128 |
| 전분글리콜산나트륨 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 |
| 스테아르산마그네슘 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 이산화규소 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
실시예
137 ~ 144 : 단순 혼합
타다라필
제형으로 구성된 조성물
탐스로신염산염을 에탄올, 염화메틸렌, 물의 혼합 용매에 먼저 용해시킨 후, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트를 용해시켜 결합액을 제조한 다음, 이를 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 전분글리콜산나트륨을 포함하는 부형제 혼합물에 이 결합액을 가하여 연합하는 단계를 포함하는 용해 후 혼합 방법으로 탐스로신 과립을 얻었고 이를 체망 크기가 1.016~1.27 mm인 스크린으로 코밀 분쇄기를 사용하여 정립하였다.
상기 탐스로신 과립에 스테아르산마그네슘, 콜로이드성이산화규소를 혼합하여 혼합물을 얻었다.
그리고 타다라필, 유당수화물, 히드록시프로필셀룰로오스, 라우릴황산나트륨, 미결정셀룰로오스, 전분글리콜산나트륨, 스테아르산마그네슘, 이산화규소를 균질하게 혼합하여 타다라필 혼합물을 얻었다.
한편, 솔리페나신, 톨테로딘, 옥시뷰티닌 등에서 선택된 1종 또는 1종 이상의 무스카린 수용체 길항제 약물을 유당수화물을 포함하는 부형제 혼합물에 배산시켜 무스카린 수용체 길항제를 함유하는 혼합물을 얻었다.
상기 무스카린 수용체 길항제 혼합물에 유당수화물과 전호화전분을 넣어 혼합하고, 스테아르산마그네슘, 이산화규소를 포함하는 부형제를 넣고 혼합하여 후혼합물을 얻었다.
상기 탐스로신 과립, 타다라필 혼합물, 솔리페나신 혼합물을 3층정으로 타정하여 원형 삼중정을 얻었다.
상기 조성물의 제조에 사용된 성분 및 조성은 하기 표 17에 나타내었다.
| 원료명(mg) |
실시예 137 |
실시예 138 |
실시예 139 |
실시예 140 |
실시예 141 |
실시예 142 |
실시예 143 |
실시예 144 |
| 탐스로신염산염 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 | 10 | 18 | 26 | 34 | 42 | 50 | 58 | 65 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트 | 20 | 32 | 44 | 56 | 68 | 80 | 92 | 100 |
| 미결정셀룰로오스 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 | 65 |
| 유당 | 145 | 125 | 105 | 85 | 65 | 45 | 25 | 10 |
| 전분글리콜산나트륨 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 |
| 스테아르산마그네슘 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
| 콜로이드성이산화규소 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 | 7.5 |
| 솔리페나신숙신산염 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 유당수화물 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 | 99 |
| 전호화전분 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 | 40 |
| 이산화규소 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| 타다라필 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| 히드록시프로필셀룰로오스 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| 미결정셀룰로오스 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 |
| 라우릴황산나트륨 | 0.5 | 2 | 3.5 | 5 | 6.5 | 8 | 9.5 | 11 |
| 유당수화물 | 138.5 | 137 | 135.5 | 134 | 132.5 | 131 | 129.5 | 128 |
| 전분글리콜산나트륨 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 |
| 스테아르산마그네슘 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 이산화규소 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
실시예 145 ~ 152 : 다층코팅정으로 구성된 조성물
상기 실시예 13과 동일하게 제조된 탐스로신염산염 과립은 후혼합하여 타정 하였고 타다라필은 히드록시프로필셀룰로오스, 라우릴황산나트륨을 에탄올, 물의 혼합 용매에 용해하여 코팅액을 만들어 탐스로신염산염 정제에 코팅을 하였다.
또한 솔리페나신숙신산염은 에탄올, 물의 혼합 용매에 히드록시프로필셀룰로오스를 용해하여 코팅액을 만들어 상기 코팅된 정제에 분무하여 다시 코팅을 하였다.
상기 조성물의 제조에 사용된 성분을 하기 표 18에 나타내었다.
| 원료명(mg) |
실시예 145 |
실시예 146 |
실시예 147 |
실시예 148 |
실시예 149 |
실시예 150 |
실시예 151 |
실시예 152 |
| 탐스로신염산염 나정 | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ | ○ |
| 타다라필 코팅액 | ○ | ○ | - | - | ○ | ○ | - | - |
| 차단층으로 코팅 | - | ○ | - | ○ | - | ○ | - | ○ |
| 솔리페나신 코팅액 | ○ | ○ | - | - | ○ | ○ | - | - |
| 타다라필 + 솔리페나신 코팅액 | - | - | ○ | ○ | - | - | ○ | ○ |
| 외부 차단층 | - | - | - | - | ○ | ○ | ○ | ○ |
비교예 1. 단순 혼합 정제
탐스로신염산염 0.2 mg
솔리페나신숙신산염 5.0 mg
타다라필 5.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로오스 30.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트 45.0 mg
미결정셀룰로오스 50.0 mg
유당 40.0 mg
스테아르산마그네슘 3.0 mg
콜로이드성이산화규소 3.0 mg
탐스로신염산염, 타다라필과 같은 PDE-5 저해제, 솔리페나신숙신산염과 같은 무스카린 수용체 길항제, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트, 미결정셀룰로오스, 유당을 균질하게 5분간 혼합한 다음, 스테아르산마그네슘, 콜로이드성이산화규소를 넣고 다시 5분간 혼합하여 원형 정제로 직접 타정하였다.
비교예
2.
탐스로신염산염을
단순 혼합한 제제
탐스로신염산염을 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 유당, 전분글리콜산나트륨을 포함하는 부형제 혼합물에 균질하게 5분간 혼합하였다.
상기 탐스로신 혼합물에 스테아르산마그네슘, 콜로이드성이산화규소를 후혼합하였다.
그리고 타다라필, 유당수화물을 포함하는 부형제 혼합물에 히드록시프로필셀룰로오스, 라우릴황산나트륨을 희석 에탄올에 용해한 결합액을 가하여 연합하는 단계를 포함하는 타다라필 과립을 얻었다.
상기 타다라필 과립에 미결정셀룰로오스, 전분글리콜산나트륨, 스테아르산마그네슘, 이산화규소를 포함하는 부형제를 넣고 혼합하여 후혼합물을 얻었다.
한편, 솔리페나신을 유당수화물을 포함하는 부형제 혼합물에 배산시켜 솔리페나신을 함유하는 혼합물을 얻었다.
상기 솔리페나신 혼합물에 유당수화물과 전호화전분을 넣어 혼합하고, 스테아르산마그네슘, 이산화규소를 포함하는 부형제를 넣고 혼합하여 후혼합물을 얻었다.
상기 탐스로신 혼합물, 타다라필 과립, 솔리페나신 혼합물을 각각 3층정으로 타정하여 원형 삼중정을 얻었다.
상기 조성물의 제조에 사용된 성분 및 조성은 상기 실시예 13과 동일하였다.
비교예 3. 히드록시에틸셀룰로오스를 사용한 탐스로신염산염 제형으로 구성된 제제
탐스로신염산염을 에탄올, 염화메틸렌의 혼합 용매에 먼저 용해시킨 후, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트를 용해시켜 결합액을 제조한 다음, 이를 히드록시에틸셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 전분글리콜산나트륨을 포함하는 부형제 혼합물에 이 결합액을 가하여 연합하는 단계를 포함하는 용해 후 혼합 방법으로 탐스로신 과립을 얻었다.
상기 탐스로신 과립에 스테아르산마그네슘, 콜로이드성이산화규소를 혼합하여 후혼합물을 얻었다.
그리고 타다라필, 유당수화물을 포함하는 부형제 혼합물에 히드록시프로필셀룰로오스, 라우릴황산나트륨을 희석 에탄올에 용해한 결합액을 가하여 연합하는 단계를 포함하는 타다라필 과립을 얻었다.
상기 타다라필 과립에 미결정셀룰로오스, 전분글리콜산나트륨, 스테아르산마그네슘, 이산화규소를 포함하는 부형제를 넣고 혼합하여 후혼합물을 얻었다.
한편, 솔리페나신을 유당수화물을 포함하는 부형제 혼합물에 배산시켜 솔리페나신을 함유하는 혼합물을 얻었다.
상기 솔리페나신 혼합물에 유당수화물과 전호화전분을 넣어 혼합하고, 스테아르산마그네슘, 이산화규소를 포함하는 부형제를 넣고 혼합하여 후혼합물을 얻었다.
상기 탐스로신 과립, 타다라필 과립, 솔리페나신 혼합물을 각각 3층정으로 타정하여 원형 삼중정을 얻었다.
상기 조성물의 제조에 사용된 성분 및 조성은 하기 표 19에 나타내었다.
| 원료명(mg) | 비교예 3 |
| 탐스로신염산염 | 0.2 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트 | 56 |
| 히드록시에틸셀룰로오스 | 38 |
| 미결정셀룰로오스 | 65 |
| 유당수화물 | 65 |
| 전분글리콜산나트륨 | 20 |
| 스테아르산마그네슘 | 7.5 |
| 콜로이드성이산화규소 | 7.5 |
| 혼합유기용매(에탄올:염화메틸렌=1:1) | 0.06 |
| 타다라필 | 5 |
| 히드록시프로필셀룰로오스 | 4 |
| 미결정셀룰로오스 | 9 |
| 라우릴황산나트륨 | 2 |
| 유당수화물 | 137 |
| 전분글리콜산나트륨 | 14 |
| 스테아르산마그네슘 | 2 |
| 이산화규소 | 2 |
| 혼합유기용매(70%에탄올) | 0.01 |
| 솔리페나신숙신산염 | 5 |
| 유당수화물 | 90 |
| 전호화전분 | 40 |
| 이산화규소 | 3 |
| 스테아르산마그네슘 | 3 |
비교예
4 :
유드라짓
L 100-55 사용한
탐스로신염산염
제형으로 구성된 제제
탐스로신염산염을 에탄올, 염화메틸렌의 혼합 용매에 먼저 용해시킨 후, 유드라짓 L 100-55를 용해시켜 결합액을 제조한 다음, 이를 유드라짓 L 100-55, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 전분글리콜산나트륨을 포함하는 부형제 혼합물에 이 결합액을 가하여 연합하는 단계를 포함하는 용해 후 혼합 방법으로 탐스로신 과립을 얻었다.
상기 탐스로신 과립에 스테아르산마그네슘, 콜로이드성이산화규소를 혼합하여 후혼합물을 얻었다.
그리고 타다라필, 유당수화물을 포함하는 부형제 혼합물에 히드록시프로필셀룰로오스, 라우릴황산나트륨을 희석 에탄올에 용해한 결합액을 가하여 연합하는 단계를 포함하는 타다라필 과립을 얻었다.
상기 타다라필 과립에 미결정셀룰로오스, 전분글리콜산나트륨, 스테아르산마그네슘, 이산화규소를 포함하는 부형제를 넣고 혼합하여 후혼합물을 얻었다.
한편, 솔리페나신을 유당수화물을 포함하는 부형제 혼합물에 배산시켜 솔리페나신을 함유하는 혼합물을 얻었다.
상기 솔리페나신 혼합물에 유당수화물과 전호화전분을 넣어 혼합하고, 스테아르산마그네슘, 이산화규소를 포함하는 부형제를 넣고 혼합하여 후혼합물을 얻었다.
상기 탐스로신 과립, 타다라필 과립, 솔리페나신 혼합물을 각각 3층정으로 타정하여 원형 삼중정을 얻었다.
상기 조성물의 제조에 사용된 성분 및 조성은 하기 표 20에 나타내었다.
| 원료명(mg) | 비교예 4 |
| 탐스로신염산염 | 0.2 |
| 유드라짓 L 100-55 | 56 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 | 38 |
| 미결정셀룰로오스 | 65 |
| 유당수화물 | 65 |
| 전분글리콜산나트륨 | 20 |
| 스테아르산마그네슘 | 7.5 |
| 콜로이드성이산화규소 | 7.5 |
| 혼합유기용매(에탄올:염화메틸렌=1:1) | 0.06 |
| 타다라필 | 5 |
| 히드록시프로필셀룰로오스 | 4 |
| 미결정셀룰로오스 | 9 |
| 라우릴황산나트륨 | 2 |
| 유당수화물 | 137 |
| 전분글리콜산나트륨 | 14 |
| 스테아르산마그네슘 | 2 |
| 이산화규소 | 2 |
| 혼합유기용매(70%에탄올) | 0.01 |
| 솔리페나신숙신산염 | 5 |
| 유당수화물 | 90 |
| 전호화전분 | 40 |
| 이산화규소 | 3 |
| 스테아르산마그네슘 | 3 |
비교예 5 : 히드록시에틸셀룰로오스, 유드라짓
L 100-55를 사용한 탐스로신염산염 제형으로 구성된 제제
탐스로신염산염을 에탄올, 염화메틸렌의 혼합 용매에 먼저 용해시킨 후, 유드라짓 L 100-55를 용해시켜 결합액을 제조한 다음, 이를 히드록시에틸셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 전분글리콜산나트륨을 포함하는 부형제 혼합물에 이 결합액을 가하여 연합하는 단계를 포함하는 용해 후 혼합 방법으로 탐스로신 과립을 얻었다.
상기 탐스로신 과립에 스테아르산마그네슘, 콜로이드성이산화규소를 혼합하여 후혼합물을 얻었다.
그리고 타다라필, 유당수화물을 포함하는 부형제 혼합물에 히드록시프로필셀룰로오스, 라우릴황산나트륨을 희석 에탄올에 용해한 결합액을 가하여 연합하는 단계를 포함하는 타다라필 과립을 얻었다.
상기 타다라필 과립에 미결정셀룰로오스, 전분글리콜산나트륨, 스테아르산마그네슘, 이산화규소를 포함하는 부형제를 넣고 혼합하여 후혼합물을 얻었다.
한편, 솔리페나신을 유당수화물을 포함하는 부형제 혼합물에 배산시켜 무스카린 수용체 길항제를 함유하는 혼합물을 얻었다.
상기 솔리페나신 혼합물에 유당수화물과 전호화전분을 넣어 혼합하고, 스테아르산마그네슘, 이산화규소를 포함하는 부형제를 넣고 혼합하여 후혼합물을 얻었다.
상기 탐스로신 과립, 타다라필 과립, 솔리페나신 혼합물을 각각 3층정으로 타정하여 원형 삼중정을 얻었다.
상기 조성물의 제조에 사용된 성분 및 조성은 하기 표 21에 나타내었다.
| 원료명(mg) | 비교예 5 |
| 탐스로신염산염 | 0.2 |
| 유드라짓 L 100-55 | 56 |
| 히드록시에틸셀룰로오스 | 38 |
| 미결정셀룰로오스 | 65 |
| 유당수화물 | 65 |
| 전분글리콜산나트륨 | 20 |
| 스테아르산마그네슘 | 7.5 |
| 콜로이드성이산화규소 | 7.5 |
| 혼합유기용매(에탄올:염화메틸렌=1:1) | 0.06 |
| 타다라필 | 5 |
| 히드록시프로필셀룰로오스 | 4 |
| 미결정셀룰로오스 | 9 |
| 라우릴황산나트륨 | 2 |
| 유당수화물 | 137 |
| 전분글리콜산나트륨 | 14 |
| 스테아르산마그네슘 | 2 |
| 이산화규소 | 2 |
| 혼합유기용매(70%에탄올) | 0.01 |
| 솔리페나신숙신산염 | 5 |
| 유당수화물 | 90 |
| 전호화전분 | 40 |
| 이산화규소 | 3 |
| 스테아르산마그네슘 | 3 |
비교예
6 :
유드라짓
L 30 D-55를 사용한
탐스로신염산염
제형으로 구성된 제제
탐스로신염산염을 에탄올, 염화메틸렌의 혼합 용매에 먼저 용해시킨 후, 유드라짓 L 30 D-55를 용해시켜 결합액을 제조한 다음, 이를 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 전분글리콜산나트륨을 포함하는 부형제 혼합물에 이 결합액을 가하여 연합하는 단계를 포함하는 용해 후 혼합 방법으로 탐스로신 과립을 얻었다.
상기 탐스로신 과립에 스테아르산마그네슘, 콜로이드성이산화규소를 혼합하여 후혼합물을 얻었다.
그리고 타다라필, 유당수화물을 포함하는 부형제 혼합물에 히드록시프로필셀룰로오스, 라우릴황산나트륨을 희석 에탄올에 용해한 결합액을 가하여 연합하는 단계를 포함하는 타다라필 과립을 얻었다.
상기 타다라필 과립에 미결정셀룰로오스, 전분글리콜산나트륨, 스테아르산마그네슘, 이산화규소를 포함하는 부형제를 넣고 혼합하여 후혼합물을 얻었다.
한편, 솔리페나신을 유당수화물을 포함하는 부형제 혼합물에 배산시켜 솔리페나신을 함유하는 혼합물을 얻었다.
상기 솔리페나신 혼합물에 유당수화물과 전호화전분을 넣어 혼합하고, 스테아르산마그네슘, 이산화규소를 포함하는 부형제를 넣고 혼합하여 후혼합물을 얻었다.
상기 탐스로신 과립, 타다라필 과립, 솔리페나신 혼합물을 각각 3층정으로 타정하여 원형 삼중정을 얻었다.
상기 조성물의 제조에 사용된 성분 및 조성은 하기 표 22에 나타내었다.
| 원료명(mg) | 비교예 6 |
| 탐스로신염산염 | 0.2 |
| 유드라짓 L 100-55 | 56 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 | 38 |
| 미결정셀룰로오스 | 65 |
| 유당수화물 | 65 |
| 전분글리콜산나트륨 | 20 |
| 스테아르산마그네슘 | 7.5 |
| 콜로이드성이산화규소 | 7.5 |
| 혼합유기용매(에탄올:염화메틸렌=1:1) | 0.06 |
| 타다라필 | 5 |
| 히드록시프로필셀룰로오스 | 4 |
| 미결정셀룰로오스 | 9 |
| 라우릴황산나트륨 | 2 |
| 유당수화물 | 137 |
| 전분글리콜산나트륨 | 14 |
| 스테아르산마그네슘 | 2 |
| 이산화규소 | 2 |
| 혼합유기용매(70%에탄올) | 0.01 |
| 솔리페나신숙신산염 | 5 |
| 유당수화물 | 90 |
| 전호화전분 | 40 |
| 이산화규소 | 3 |
| 스테아르산마그네슘 | 3 |
비교예 7 ~ 9 : 입자 크기를 달리한 탐스로신염산염 제형으로 구성된 제제
탐스로신염산염을 에탄올, 염화메틸렌의 혼합 용매에 먼저 용해시킨 후, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트를 용해시켜 결합액을 제조한 다음, 이를 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 전분글리콜산나트륨을 포함하는 부형제 혼합물에 이 결합액을 가하여 연합하는 단계를 포함하는 용해 후 혼합 방법으로 탐스로신 과립을 얻었고 이를 다양한 체망 크기의 스크린으로 코밀 분쇄기를 사용하여 정립하였다.
상기 탐스로신 과립에 스테아르산마그네슘, 콜로이드성이산화규소를 혼합하여 후혼합물을 얻었다.
그리고 타다라필, 유당수화물을 포함하는 부형제 혼합물에 히드록시프로필셀룰로오스, 라우릴황산나트륨을 희석 에탄올에 용해한 결합액을 가하여 연합하는 단계를 포함하는 타다라필 과립을 얻었다.
상기 타다라필 과립에 미결정셀룰로오스, 전분글리콜산나트륨, 스테아르산마그네슘, 이산화규소를 포함하는 부형제를 넣고 혼합하여 후혼합물을 얻었다.
한편, 솔리페나신을 유당수화물이 포함된 부형제 혼합물에 배산시켜 혼합물을 얻었다.
상기 솔리페나신 혼합물에 유당수화물과 전호화전분을 넣어 혼합하고, 스테아르산마그네슘, 이산화규소를 포함하는 부형제를 넣고 혼합하여 후혼합물을 얻었다.
상기 탐스로신 과립, 타다라필 과립, 솔리페나신 혼합물을 각각 3층정으로 타정하여 원형 삼중정을 얻었다.
상기 조성물의 제조에 사용된 성분 및 조성은 상기 실시예 28과 동일하며 이를 각기 다른 스크린을 사용해 코밀 분쇄기로 정립하였으며 이를 하기 표 23에 나타내었다.
| 비교예7 | 비교예8 | 비교예9 | |
| 사용한 스크린의 체망 크기 | 3.692 mm | 1.575 mm | 0.610 mm |
| 입자 크기 분포 | 3.35 mm 이상 81.5% |
1.4 mm 이상 72.9% |
500 um 이하 90.1% |
비교예
10 : 라우릴황산나트륨 배제하여 단순 혼합 방법으로 제조한
타다라필
제형으로 구성된 제제
탐스로신염산염을 에탄올, 염화메틸렌의 혼합 용매에 먼저 용해시킨 후, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트를 용해시켜 결합액을 제조한 다음, 이를 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 전분글리콜산나트륨을 포함하는 부형제 혼합물에 이 결합액을 가하여 연합하는 단계를 포함하는 용해 후 혼합 방법으로 탐스로신 과립을 얻었다.
상기 탐스로신 과립에 스테아르산마그네슘, 콜로이드성이산화규소를 혼합하여 후혼합물을 얻었다.
그리고 타다라필, 유당수화물을 포함하는 부형제 혼합물을 5분 동안 균질하게 혼합하여 타다라필 혼합물을 얻었다.
상기 타다라필 혼합물에 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 전분글리콜산나트륨, 스테아르산마그네슘, 이산화규소를 포함하는 부형제를 넣고 혼합하여 후혼합물을 얻었다.
한편, 솔리페나신을 유당수화물을 포함하는 부형제 혼합물에 배산시켜 무스카린 수용체 길항제를 함유하는 혼합물을 얻었다.
상기 솔리페나신 혼합물에 유당수화물과 전호화전분을 넣어 혼합하고, 스테아르산마그네슘, 이산화규소를 포함하는 부형제를 넣고 혼합하여 후혼합물을 얻었다.
상기 탐스로신 과립, 타다라필 혼합물, 솔리페나신 혼합물을 각각 3층정으로 타정하여 원형 삼중정을 얻었다.
상기 조성물의 제조에 사용된 성분 및 조성은 하기 표 24에 나타내었다.
| 원료명(mg) | 비교예 10 |
| 탐스로신염산염 | 0.2 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 | 35 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트 | 60 |
| 미결정셀룰로오스 | 65 |
| 유당수화물 | 65 |
| 전분글리콜산나트륨 | 20 |
| 스테아르산마그네슘 | 7.5 |
| 콜로이드성이산화규소 | 7.5 |
| 혼합유기용매(에탄올:염화메틸렌=1:1) | 0.06 |
| 타다라필 | 5 |
| 히드록시프로필셀룰로오스 | 4 |
| 미결정셀룰로오스 | 9 |
| 유당수화물 | 137 |
| 전분글리콜산나트륨 | 14 |
| 스테아르산마그네슘 | 2 |
| 이산화규소 | 2 |
| 솔리페나신숙신산염 | 5 |
| 유당수화물 | 90 |
| 전호화전분 | 40 |
| 이산화규소 | 3 |
| 스테아르산마그네슘 | 3 |
비교예
11 : 라우릴황산나트륨 배제하여 습식 과립 방법으로 제조한
타다라필
제형으로 구성된 제제
탐스로신염산염을 에탄올, 염화메틸렌의 혼합 용매에 먼저 용해시킨 후, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트를 용해시켜 결합액을 제조한 다음, 이를 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트, 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 전분글리콜산나트륨을 포함하는 부형제 혼합물에 이 결합액을 가하여 연합하는 단계를 포함하는 용해 후 혼합 방법으로 탐스로신 과립을 얻었다.
상기 탐스로신 과립에 스테아르산마그네슘, 콜로이드성이산화규소를 혼합하여 후혼합물을 얻었다.
그리고 타다라필, 유당수화물을 포함하는 부형제 혼합물에 히드록시프로필셀룰로오스를 희석 에탄올에 용해한 결합액을 가하여 연합하는 단계를 포함하는 타다라필 과립을 얻었다.
상기 타다라필 과립에 미결정셀룰로오스, 전분글리콜산나트륨, 스테아르산마그네슘, 이산화규소를 포함하는 부형제를 넣고 혼합하여 후혼합물을 얻었다.
한편, 솔리페나신을 유당수화물을 포함하는 부형제 혼합물에 배산시켜 솔리페나신을 함유하는 혼합물을 얻었다.
상기 솔리페나신 혼합물에 유당수화물과 전호화전분을 넣어 혼합하고, 스테아르산마그네슘, 이산화규소를 포함하는 부형제를 넣고 혼합하여 후혼합물을 얻었다.
상기 탐스로신 과립, 타다라필 과립, 솔리페나신 혼합물을 각각 3층정으로 타정하여 원형 삼중정을 얻었다.
상기 조성물의 제조에 사용된 성분 및 조성은 하기 표 25에 나타내었다.
| 원료명(mg) | 비교예 11 |
| 탐스로신염산염 | 0.2 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 | 35 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트 | 60 |
| 미결정셀룰로오스 | 65 |
| 유당수화물 | 65 |
| 전분글리콜산나트륨 | 20 |
| 스테아르산마그네슘 | 7.5 |
| 콜로이드성이산화규소 | 7.5 |
| 혼합유기용매(에탄올:염화메틸렌=1:1) | 0.06 |
| 타다라필 | 5 |
| 히드록시프로필셀룰로오스 | 4 |
| 미결정셀룰로오스 | 9 |
| 유당수화물 | 137 |
| 전분글리콜산나트륨 | 14 |
| 스테아르산마그네슘 | 2 |
| 이산화규소 | 2 |
| 혼합유기용매(70%에탄올) | 0.01 |
| 솔리페나신숙신산염 | 5 |
| 유당수화물 | 90 |
| 전호화전분 | 40 |
| 이산화규소 | 3 |
| 스테아르산마그네슘 | 3 |
실험예
1 :
탐스로신염산염
용출시험
상기 실시예와 비교예의 탐스로신의 용출 거동을 평가하기 위해 하기 조건에서 시험하여 용출시험을 실시하여 그 결과를 하기 표 26 내지 표 30 및 도 1에 나타내었다.
표 26은 실시예 1~24의 실험 결과를 나타낸 것이다.
| 시료명 | 실시예 1 |
실시예 2 |
실시예 4 |
실시예 5 |
실시예 7 |
실시예 8 |
실시예 9 |
실시예 10 |
실시예 17 |
실시예 24 |
||
| 탐스로신 용출율 (%) |
2 시간 |
35.1 | 29.7 | 25.2 | 23.3 | 21.2 | 20.1 | 23.1 | 27.4 | 34.8 | 25.6 | |
| 3 시간 |
70.3 | 67.2 | 61.3 | 59.8 | 58.9 | 51.1 | 57.5 | 56.6 | 69.4 | 56.4 | ||
| 5 시간 |
92.3 | 89.4 | 85.1 | 82.9 | 81.5 | 81.6 | 80.3 | 79.5 | 91.2 | 79.6 | ||
표 27은 실시예 25~122의 실험 결과를 나타낸 것이다.
| 시료명 | 실시예 25 |
실시예 26 |
실시예 27 |
실시예 28 |
실시예 29 |
실시예 30 |
실시예 31 |
실시예 32 |
실시예 121 |
실시예 122 |
|
| 탐스로신 용출율 (%) |
2 시간 |
33.4 | 30.9 | 27.2 | 24.1 | 22.3 | 21.7 | 20.1 | 19.8 | 25.0 | 26.2 |
| 3 시간 |
69.8 | 67.7 | 63.2 | 60.9 | 58.9 | 54.9 | 51.5 | 50.6 | 60.7 | 61.5 | |
| 5 시간 |
92.1 | 89.1 | 85.4 | 81.4 | 81.5 | 80.1 | 80.7 | 79.9 | 84.3 | 83.3 | |
표28은 실시예 123~135의 실험 결과를 나타낸 것이다.
| 시료명 | 실시예 123 |
실시예 124 |
실시예 125 |
실시예 126 |
실시예 127 |
실시예 128 |
실시예 129 |
실시예 130 |
실시예 134 |
실시예 135 |
|
| 탐스로신 용출율 (%) |
2 시간 |
25.7 | 27.9 | 27.1 | 34.1 | 32.2 | 29.7 | 27.2 | 25.3 | 27.6 | 24.9 |
| 3 시간 |
61.8 | 61.2 | 61.3 | 62.1 | 66.9 | 65.6 | 64.7 | 60.8 | 61.0 | 63.7 | |
| 5 시간 |
82.2 | 80.1 | 84.2 | 89.3 | 86.3 | 85.1 | 81.3 | 80.7 | 83.4 | 81.7 | |
표 29는 실시예 137~152의 실험 결과를 나타낸 것이다.
| 시료명 | 실시예 137 |
실시예 140 |
실시예 145 |
실시예 146 |
실시예 147 |
실시예 148 |
실시예 149 |
실시예 150 |
실시예 151 |
실시예 152 |
|
| 탐스로신 용출율 (%) |
2 시간 |
26.8 | 27.1 | 26.2 | 25.8 | 26.1 | 25.7 | 25.1 | 25.9 | 25.1 | 25.0 |
| 3 시간 |
62.7 | 61.9 | 60.8 | 59.1 | 61.2 | 60.7 | 59.7 | 62.8 | 60.2 | 59.3 | |
| 5 시간 |
83.1 | 81.2 | 82.5 | 82.8 | 83.1 | 81.1 | 81.5 | 82.7 | 82.1 | 81.2 | |
표 30은 비교예 1~9의 실험 결과를 나타낸 것이다.
| 시료명 | 비교예1 | 비교예2 | 비교예3 | 비교예4 | 비교예5 | 비교예6 | 비교예7 | 비교예8 | 비교예9 | |
| 탐스로신 용출율 (%) |
2 시간 |
42.5 | 49.5 | 40.4 | 51.6 | 51.2 | 49.7 | 11.2 | 18.4 | 40.7 |
| 3 시간 |
72.8 | 75.1 | 78.9 | 71.8 | 70.1 | 79.5 | 41.2 | 43.2 | 71.2 | |
| 5 시간 |
98.7 | 89.9 | 98.9 | 90.6 | 99.7 | 98.8 | 67.8 | 71.1 | 97.6 | |
상기 표 26 내지 표 30에서 보는 바와 같이, 실시예의 정제는 장용성 고분자인 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트숙시네이트과, 방출제어용 고분자인 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 양이 많을수록 산성조건인 2시간에서의 용출률이 낮게 조절되는 것을 확인하였고, 2, 3, 5시간째에 12~39%, 44~70%, 70% 이상의 용출률을 나타내어 적절한 용출률을 나타내는 것을 확인할 수 있었다.
실험예
2 :
타다라필
용출시험
상기 실시예와 비교예의 타다라필의 용출 거동을 평가하기 위해 하기 조건에서 시험하여 용출시험을 실시하여 그 결과를 하기 표 31 내지 35 및 도 2에 나타내었다.
표 31은 실시예 1~24의 실험 결과를 나타낸 것이다.
| 시료명 | 실시예 1 |
실시예 2 |
실시예 4 |
실시예 5 |
실시예 7 |
실시예 8 |
실시예 9 |
실시예 10 |
실시예 17 |
실시예 24 |
|
| 타다라필 용출율 (%) |
10분 | 61.5 | 60.1 | 62.1 | 59.8 | 60.2 | 61.7 | 59.9 | 64.1 | 60.1 | 65.1 |
| 30분 | 91.5 | 90.7 | 92.8 | 91.0 | 90.1 | 88.9 | 92.9 | 93.1 | 91.6 | 94.3 | |
표 32은 실시예 25~122의 실험 결과를 나타낸 것이다.
| 시료명 | 실시예 25 |
실시예 26 |
실시예 27 |
실시예 28 |
실시예 29 |
실시예 30 |
실시예 31 |
실시예 32 |
실시예 121 |
실시예 122 |
|
| 타다라필 용출율 (%) |
10분 | 62.4 | 65.1 | 68.3 | 69.8 | 65.7 | 62.4 | 64.7 | 65.4 | 62.8 | 62.2 |
| 30분 | 90.2 | 95.1 | 93.1 | 92.4 | 91.2 | 92.2 | 93.5 | 92.7 | 93.2 | 91.2 | |
표 33은 실시예 123~135의 실험 결과를 나타낸 것이다.
| 시료명 | 실시예 123 |
실시예 124 |
실시예 125 |
실시예 126 |
실시예 127 |
실시예 128 |
실시예 129 |
실시예 130 |
실시예 134 |
실시예 135 |
|
| 타다라필 용출율 (%) |
10분 | 62.1 | 61.7 | 62.5 | 61.3 | 61.4 | 63.4 | 61.4 | 64.4 | 67.1 | 63.2 |
| 30분 | 90.3 | 92.4 | 94.3 | 91.5 | 95.1 | 98.1 | 93.4 | 93.3 | 94.2 | 96.5 | |
표 34는 실시예 137~144의 실험 결과를 나타낸 것이다.
| 시료명 | 실시예 137 |
실시예 138 |
실시예 139 |
실시예 140 |
실시예 141 |
실시예 142 |
실시예 143 |
실시예 144 |
|
| 타다라필 용출율 (%) |
10분 | 62.7 | 62.1 | 60.8 | 61.1 | 60.1 | 64.7 | 61.8 | 63.5 |
| 30분 | 91.2 | 91.7 | 93.3 | 93.2 | 91.3 | 97.8 | 91.9 | 92.2 | |
표 35는 비교예 10~11의 실험 결과를 나타낸 것이다.
| 시료명 | 비교예10 | 비교예11 | |
| 타다라필 용출율 (%) |
10분 | 20.1 | 19.5 |
| 30분 | 52.8 | 55.1 | |
상기 표 31 내지 표 35에서 보는 바와 같이, 실시예의 정제는 10분 후 40%, 30분 후 75% 이상의 타다라필 용출률을 나타낸다.
실험예
3 :
솔리페나신숙신산염
용출시험
상기 실시예와 비교예의 솔리페나신숙신산염의 용출 거동을 평가하기 위해 하기 조건에서 시험하여 용출시험을 실시하여 그 결과를 하기 표 36 내지 표 39에 나타내었다.
표 36은 실시예 1~24의 실험 결과를 나타낸 것이다.
| 시료명 | 실시예 1 |
실시예 2 |
실시예 4 |
실시예 5 |
실시예 7 |
실시예 8 |
실시예 9 |
실시예 10 |
실시예 17 |
실시예 24 |
|
| 솔리페나신 용출률 (%) |
30분 | 92.7 | 91.8 | 96.4 | 95.1 | 95.9 | 94.8 | 95.7 | 92.9 | 93.2 | 94.1 |
표 37은 실시예 25~122의 실험 결과를 나타낸 것이다.
| 시료명 | 실시예 25 |
실시예 26 |
실시예 27 |
실시예 28 |
실시예 29 |
실시예 30 |
실시예 31 |
실시예 32 |
실시예 121 |
실시예 122 |
|
| 솔리페나신 용출률 (%) |
30분 | 94.5 | 92.4 | 93.7 | 99.1 | 94.5 | 94.5 | 94.5 | 96.5 | 98.1 | 91.7 |
표 38은 실시예 123~135의 실험 결과를 나타낸 것이다.
| 시료명 | 실시예 123 |
실시예 124 |
실시예 125 |
실시예 126 |
실시예 127 |
실시예 128 |
실시예 129 |
실시예 130 |
실시예 134 |
실시예 135 |
|
| 솔리페나신 용출률 (%) |
30분 | 91.7 | 93.7 | 91.4 | 93.7 | 92.6 | 94.2 | 94.1 | 93.1 | 93.5 | 96.7 |
표 39는 비교예 1의 실험 결과를 나타낸 것이다.
| 시료명 | 비교예1 | |
| 솔리페나신 용출률 (%) |
30분 | 71.5 |
상기 표 36 내지 표 39에서 보는 바와 같이, 실시예의 정제는 30분 후 90% 이내의 솔리페나신 용출률을 나타낸다. 이로써, 실시예의 정제는 비교예의 정제보다 속방출 속성을 나타내는 것을 확인할 수 있다.
실험예 4 : 과립 입자 크기에 따른 탐스로신염산염 용출률 확인시험
상기 실시예 및 비교예의 제제를 각기 다른 스크린으로 코밀 분쇄기로 정립한 정제의 탐스로신염산염 용출률을 확인하였다.
| 시료명 | 실시예 25 |
실시예 27 |
실시예 29 |
실시예 31 |
실시예 32 |
실시예 121 |
실시예 122 |
비교예7 | 비교예8 | 비교예9 | |
| 850 um 이하 과립의 %량 |
90.9 | 91.3 | 74.8 | 89.1 | 81.0 | 78.9 | 83.5 | 7.5 | 15.3 | 99.5 | |
| 탐스로신 용출율 (%) |
2 시간 |
33.4 | 27.2 | 22.3 | 20.1 | 19.8 | 25.0 | 26.2 | 11.2 | 18.4 | 40.7 |
| 3 시간 |
69.8 | 63.2 | 58.9 | 51.5 | 50.6 | 60.7 | 61.5 | 41.2 | 43.2 | 71.2 | |
| 5 시간 |
92.1 | 85.4 | 81.5 | 80.7 | 79.9 | 84.3 | 83.3 | 67.8 | 71.1 | 97.6 | |
상기 표 40에서 보는 바와 같이 실시예의 정제는 과립 크기가 850 um 이하인 과립이 70% 이상으로, 서방성의 탐스로신염산염 용출률을 나타내었다.
Claims (10)
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 탐스로신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 방출제어용 고분자 및 장용성 고분자를 혼합하여 탐스로신 과립을 제조하는 단계;
상기 탐스로신 과립과, 솔리페나신, 톨테로딘, 옥시뷰티닌 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나인 무스카린 수용체 길항제 및 부형제를 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계;
타다라필, 실데나필시트르산염, 유데나필, 미로데나필 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나인 PDE-5 저해제 및 부형제를 혼합하여 PDE-5 저해제 과립을 제조하는 단계;
상기 혼합물을 타정하여 제1 약물층을 제조하는 단계 및
상기 PDE-5 저해제 과립을 타정하여 제2 약물층을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 비뇨기 질환 예방 또는 치료용 제제의 제조방법.
- 탐스로신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 방출제어용 고분자 및 장용성 고분자를 혼합하여 탐스로신 과립을 제조하는 단계;
타다라필, 실데나필시트르산염, 유데나필, 미로데나필 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나인 PDE-5 저해제 및 부형제를 혼합하여 PDE-5 저해제 과립을 제조하는 단계;
솔리페나신, 톨테로딘, 옥시뷰티닌 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나인 무스카린 수용체 길항제 및 부형제를 혼합하여 무스카린 수용체 길항제 혼합물을 제조하는 단계;
상기 탐스로신 과립을 타정하여 제1 약물층을 제조하는 단계;
상기 PDE-5 저해제 과립 또는 혼합물을 타정하여 제2 약물층을 제조하는 단계; 및
상기 무스카린 수용체 길항제 혼합물을 타정하여 제3 약물층을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 비뇨기 질환 예방 또는 치료용 제제의 제조방법.
- 탐스로신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 방출제어용 고분자 및 장용성 고분자를 혼합하여 탐스로신 과립을 제조하는 단계;
타다라필, 실데나필시트르산염, 유데나필, 미로데나필 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나인 PDE-5 저해제를 포함하는 제1 코팅액을 제조하는 단계;
솔리페나신, 톨테로딘, 옥시뷰티닌 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나인 무스카린 수용체 길항제를 포함하는 제2 코팅액을 제조하는 단계;
상기 탐스로신 과립을 타정하여 정제를 제조하는 단계; 및
상기 정제에 제1 코팅액 및 제2 코팅액을 코팅하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 비뇨기 질환 예방 또는 치료용 제제의 제조방법.
- 탐스로신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 방출제어용 고분자 및 장용성 고분자를 혼합하여 탐스로신 과립을 제조하는 단계;
타다라필, 실데나필시트르산염, 유데나필, 미로데나필 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나인 PDE-5 저해제 및 솔리페나신, 톨테로딘, 옥시뷰티닌 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중 적어도 하나인 무스카린 수용체 길항제를 포함하는 코팅액을 제조하는 단계;
상기 탐스로신 과립을 타정하여 정제를 제조하는 단계; 및
상기 정제에 코팅액을 코팅하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 비뇨기 질환 예방 또는 치료용 제제의 제조방법.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020170088012A KR101879133B1 (ko) | 2017-07-11 | 2017-07-11 | 비뇨기 질환 예방 또는 치료용 제제 및 이의 제조방법 |
| PCT/KR2017/013385 WO2019013403A1 (en) | 2017-07-11 | 2017-11-23 | AGENTS FOR PREVENTING OR TREATING URINARY DISEASE AND THEIR PREPARATION |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020170088012A KR101879133B1 (ko) | 2017-07-11 | 2017-07-11 | 비뇨기 질환 예방 또는 치료용 제제 및 이의 제조방법 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020180060249A Division KR101957694B1 (ko) | 2018-05-28 | 2018-05-28 | 비뇨기 질환 예방 또는 치료용 제제 및 이의 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR101879133B1 true KR101879133B1 (ko) | 2018-07-17 |
Family
ID=63048740
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020170088012A KR101879133B1 (ko) | 2017-07-11 | 2017-07-11 | 비뇨기 질환 예방 또는 치료용 제제 및 이의 제조방법 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR101879133B1 (ko) |
| WO (1) | WO2019013403A1 (ko) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4142694A4 (en) * | 2020-04-27 | 2024-05-22 | Zim Laboratories Limited | NEW MULTIPARTICULAR PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF TAMSULOSIN AND SOLIFENACIN |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4772475A (en) | 1985-03-08 | 1988-09-20 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation |
| KR20050008795A (ko) * | 2002-06-07 | 2005-01-21 | 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤 | 과활동 방광 치료제 |
| KR100531612B1 (ko) | 2003-08-12 | 2005-11-28 | 경동제약 주식회사 | 지속성 탐스로신 정제의 제조방법 및 그에 따른 지속성탐스로신 정제 |
| KR20110122504A (ko) * | 2010-05-04 | 2011-11-10 | 주식회사 삼양홀딩스 | 탐스로신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 방출 제어용 약학 조성물, 및 이를 포함하는 경구용 제제 |
| KR20150002550A (ko) * | 2013-06-28 | 2015-01-07 | 한미약품 주식회사 | 타다라필 및 탐수로신을 함유하는 약학적 캡슐 복합 제제 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100615952B1 (ko) * | 2004-05-27 | 2006-08-28 | 한국화학연구원 | 서방형 약물 전달 시스템 |
| DE102005016981A1 (de) * | 2005-04-13 | 2006-10-19 | Bayer Healthcare Ag | Kombination zur Therapie bei benigner Prostatahyperplasie |
-
2017
- 2017-07-11 KR KR1020170088012A patent/KR101879133B1/ko active IP Right Grant
- 2017-11-23 WO PCT/KR2017/013385 patent/WO2019013403A1/en active Application Filing
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4772475A (en) | 1985-03-08 | 1988-09-20 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation |
| KR20050008795A (ko) * | 2002-06-07 | 2005-01-21 | 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤 | 과활동 방광 치료제 |
| KR100531612B1 (ko) | 2003-08-12 | 2005-11-28 | 경동제약 주식회사 | 지속성 탐스로신 정제의 제조방법 및 그에 따른 지속성탐스로신 정제 |
| KR20110122504A (ko) * | 2010-05-04 | 2011-11-10 | 주식회사 삼양홀딩스 | 탐스로신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 방출 제어용 약학 조성물, 및 이를 포함하는 경구용 제제 |
| KR20150002550A (ko) * | 2013-06-28 | 2015-01-07 | 한미약품 주식회사 | 타다라필 및 탐수로신을 함유하는 약학적 캡슐 복합 제제 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2019013403A1 (en) | 2019-01-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2005271192B2 (en) | Extended release tablet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof | |
| KR101465077B1 (ko) | 다폭세틴을 포함하는 시간차 서방출 경구투여형 약학적 조성물 | |
| RU2580652C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для орального введения | |
| JP2010522173A (ja) | ８−［｛１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オンの塩を含む錠剤処方物およびそれから作製される錠剤 | |
| KR102194174B1 (ko) | 통증 및 오피오이드 장 기능장애 증후군의 치료를 위한 히드로모르폰 및 날록손 | |
| JP2017523149A (ja) | エドキサバンの医薬組成物 | |
| KR101957694B1 (ko) | 비뇨기 질환 예방 또는 치료용 제제 및 이의 제조방법 | |
| KR101879133B1 (ko) | 비뇨기 질환 예방 또는 치료용 제제 및 이의 제조방법 | |
| KR20120089787A (ko) | 염산레르카니디핀 및 발사르탄을 포함하는 복합 제제 및 이의 제조방법 | |
| US20110033534A1 (en) | Controlled release tamsulosin hydrochloride tablets and a process of making them | |
| CN110913843B (zh) | 药物组合物 | |
| WO2022115056A1 (en) | Sustained release formulation compositions comprising propiverine | |
| US20080220064A1 (en) | Extended release matrix formulations of morphine | |
| WO2024117997A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising propiverine hydrochlorde in matrix form | |
| KR102169926B1 (ko) | 탐스로신과 타다라필을 포함하는 약제학적 조성물 | |
| US20080206338A1 (en) | Controlled release formulations of an alpha-adrenergic receptor antagonist | |
| Lamichhane et al. | Development and Optimization of Sustained Release Tablets for Alfuzosin Hydrochloride using Different Polymer Matrices | |
| KR20240005365A (ko) | 탐스로신 및 피나스테라이드를 포함하는 복합 제제 및 이의 제조 방법 | |
| CN113116838A (zh) | 一种奥美沙坦酯分散片及其制备方法 | |
| TW201729814A (zh) | 固形製劑 | |
| KR20180119025A (ko) | 비뇨기 질환 예방 또는 치료용 조성물 및 이의 제조방법 | |
| WO2013111147A1 (en) | Extended release compositions of nevirapine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AMND | Amendment | ||
| A107 | Divisional application of patent | ||
| AMND | Amendment | ||
| X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
| GRNT | Written decision to grant |