KR102169926B1

KR102169926B1 - 탐스로신과 타다라필을 포함하는 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR102169926B1
Application number: KR1020180004301A
Authority: KR
Inventors: 최종서; 김민수; 박신정; 임종래
Original assignee: 주식회사 종근당
Priority date: 2018-01-12
Filing date: 2018-01-12
Publication date: 2020-10-26
Also published as: KR20190086138A

Abstract

본 발명은 탐스로신과 타다라필의 활성성분의 방출을 조절하기 위하여, 탐스로신을 포함하는 코어층, 상기 코어층을 코팅하는 장용성기제를 포함하는 장용코팅층, 및 장용코팅층을 코팅하는 타다라필을 포함하는 약물코팅층을 포함하는 방출조절용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

탐스로신과 타다라필을 포함하는 약제학적 조성물 {Pharmaceutical composition comprising Tamsulosin and Tadalafil}

본 발명은 탐스로신(Tamsulosin) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 타다라필(Tadalafil) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 탐스로신과 타다라필의 활성성분의 방출을 조절하기 위하여, 탐스로신을 포함하는 코어층, 상기 코어층을 코팅하는 장용성기제를 포함하는 장용코팅층, 및 장용코팅층을 코팅하는 타다라필을 포함하는 약물코팅층을 포함하는 방출조절용 제제에 관한 것이다.

전립선 비대증(Benign Prostatic Hyperplasia: BPH)에 따른 배뇨장애는 남성에 한해서 흔히 발병하는 질환이며, 발기부전 환자의 80% 이상이 전립선비대증을 경험하는 것으로 알려져 있다. 음경에 공급되는 동맥 혈류의 부족으로 전립선 구조의 변형을 초래하기 쉽기 때문에 발기부전이 나타나며, 실제 처방현장에서도 발기부전치료제와 전립선비대증치료제를 동시에 처방하는 경우도 많다.

또한 전립선비대증은 남성노인에게 매우 흔한 증상으로, 발병 원인이 노화 및 남성호르몬과 밀접하게 관련되어 유병률이 나이에 따라 증가하며, 60세 이상 연령의 40~70% 정도에서 하부요로증상(Lower Urinary Tract Symptoms: LUTS)을 일으키는 질환이다. 따라서 발기부전치료제와 전립선비대증 치료제를 복합제로 개발하여 비뇨기 질환을 치료하려는 많은 연구들이 시행되고 있다.

전립선 비대증은 비대해진 전립선에 의해 방광의 출구가 폐쇄되고, 이러한 전립선에 α1 수용체가 증가하여 전립선 평활근의 과잉 수축을 유도하여 뇨를 배출하기 위해 방광 근육이 비후되고, 강력한 방광 수축운동으로 방광 내압이 상승하여 근육섬유 사이의 점막이 압박을 받는 증상으로서, 배뇨시 뇨를 잘 배출할 수 없고 소변이 자주 마려우며 뇨 줄기의 힘과 굵기가 감소되고 배뇨의 시작이 늦어지는 등의 증세를 동반한다.

따라서, 요도 평활근을 이완시켜 요도 저항을 감소 약화시키는 약제로는, 예컨대, 탐스로신, 프라조신, 알푸조신, 나프토피딜, 우라피딜 등의 α1 수용체 길항제가 사용되며, 잔뇨감, 야간빈뇨 등의 자각 증상의 개선에 효과가 있는 것이 보고되어 있으나, 부작용으로서 기립성 저혈압 등의 강압 작용이 있어 치료에 주의가 필요하다.

탐스로신은 전립선 평활근 선택성 α1 차단제로서, 양성 전립선 비대증에 따른 배뇨 장애 등에 유용한 약물이며, 통상의 경구 투여량은 1일 0.2 내지 0.8 mg이다.

탐스로신은 다른 α1 차단제 즉, 독사조신(Doxazosin), 테라조신(Terazosin) 등과 달리 전립선 평활근에 대한 선택성이 높고 혈관에 대한 작용이 낮아 적은 투여량에도 강한 약효를 나타내는 것으로 알려져 있다.

다만, 탐스로신은 생체 내 흡수 또한 매우 빠르기 때문에, 전립선 평활근에 대한 높은 선택성에도 불구하고 초기 혈중 약물 농도가 지나치게 상승하면 기립성 저혈압 등의 부작용이 발생하게 된다.

탐스로신의 바람직한 투여 형태는 지연 및 지속 방출형의 서방성 제제로 알려져 있으나, 초반에 방출이 이루어져야 하는 타다라필과의 복합제제로 개발시 제형 개발이 제한적이다. 또한, 탐스로신과 타다라필의 복합제제의 경우에는, 특정 요인의 발생 또는 일부 성분의 결핍으로 인하여 시스템이 전체적으로 파괴되고, 약물 방출이 일시에 일어나 기립성 저혈압 등의 심각한 부작용을 야기할 우려가 있어, 복합제제의 제형 개발에 있어 특별한 주의를 요한다.

따라서, 급속한 약물의 방출에 따른 부작용을 제어하고, 약물의 효과를 지속시킬 수 있도록 탐스로신의 방출 패턴을 지속적이며 안정적으로 제어하면서, 타다라필을 속효성으로 방출할 수 있도록 있는 방출제어용 조성물 및 제제에 대한 연구가 여전히 필요한 실정이다.

본 발명자들은 발기부전 및 전립선비대증을 동시에 치료하기 위해 탐스로신과 타다라필을 동시에 함유하는 제제로서 우수한 용출률과 생체이용률을 나타내는 복합제제를 개발하기 위해 연구 노력하였다.

그 결과, 탐스로신을 포함하는 코어층을 장용성기제로 코팅하여 정제화하고, 상기 장용성기제에 수용성 폴리머를 추가함으로써 pH 의존적인 약물방출을 유도하였다. 또한, 상기 장용코팅층 외부에 타다라필 약물을 분산시켜 코팅함으로써 우수한 용해도 및 용출률을 나타내었다.

또한, 타다라필 제제의 경우 현탁액으로써 제조하면 기존 분쇄 원료에 비해 용출이 뛰어남을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 탐스로신과 타다라필을 함유하는 복합 제제에 관한 것으로, 구체적으로 발기부전 및 전립선비대증을 동시에 치료하기 위한 목적으로 우수한 용출률 및 생체이용률을 나타내는 복합 제제를 제공하고자 한다.

또한, 본 발명은 탐스로신 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 코어층, 장용코팅층 및 타다리필 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물코팅층으로 이루어진 복합 제제를 제공하고자 한다.

특히, 본 발명은 pH 4.0 이하에서 탐스로신 약물의 용출률이 12시간까지 20% 이하인 것을 특징으로 하는 복합제제를 제공하고자 한다.

본 발명은 탐스로신과 타다리필을 동시에 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 약제학적 조성물은 발기부전 및 전립선비대증을 동시에 치료하기 위한 목적을 가지며, 우수한 용출률 및 생체이용률을 나타낸다.

본 발명은 pH에 의존적인 약물방출을 유도하기 위한 목적으로, 탐스로신을 포함하는 코어층을 장용성기제로 코팅하여 정제화하고 상기 장용성기제에 수용성 폴리머를 추가하여 장용코팅층을 형성하였으며, 이를 통해 우수한 용출률을 나타낸다.

또한, 본 발명은 탐스로신의 일시적인 조기 방출을 통한 부작용(기립성 저혈압 등)을 예방하기 위하여, 탐스로신이 지연방출되는 제형을 제공한다.

또한, 본 발명은 타다라필 제제를 현탁액으로 제조함으로써, 일반적인 분쇄 원료에 비해 우수한 용출률을 나타낸다.

본 발명은 탐스로신 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 코어층, 장용성기제를 포함하는 장용코팅층, 및 타다라필 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물코팅층을 포함하는 방출조절용 약제학적 조성물을 제공하고자 한다.

본 발명은 탐스로신과 타다라필을 동시에 함유하는 복합제제에 관한 것으로, 상기 복합제제는 발기부전 및 전립선비대증을 동시에 치료할 수 있으며, 우수한 용해도, 용출률 및 생체이용률을 나타낸다.

특히, 본 발명은 탐스로신이 지연방출되도록 하여, 탐스로신의 일시적인 방출로 인한 부작용을 감소시키는 효과를 나타낸다.

도 1은 pH 1.2 조건에서 장용코팅층 유무에 따른 탐스로신 용출시험결과를 나타낸다.
도 2는 pH 4.0 조건에서 장용코팅층 유무에 따른 탐스로신 용출시험결과를 나타낸다.
도 3은 pH 6.8 조건에서 장용코팅층 유무에 따른 탐스로신 용출시험결과를 나타낸다.
도 4는 물 조건에서 장용코팅층 유무에 따른 탐스로신 용출시험결과를 나타낸다.
도 5는 0.5% SLS(Sodium Lauryl Sulfate) pH 1.2 조건에서 타다라필 용출시험결과를 나타낸다.
도 6은 pH 4.0 조건에서 장용코팅층의 중량%에 따른 탐스로신 용출시험결과를 나타낸다.
도 7은 pH 6.8 조건에서 장용코팅층의 중량%에 따른 탐스로신 용출시험결과를 나타낸다.
도 8은 pH 4.0 조건에서 코어층 조성에 따른 탐스로신 용출시험결과를 나타낸다.

본 발명은 탐스로신 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 코어층;

상기 코어층의 외부를 코팅하는, 장용성기제를 포함하는 장용코팅층; 및

상기 장용코팅층의 외부를 코팅하고, 타다라필 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물코팅층을 포함하는 방출조절용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

상기 코어층은 하나 이상의 매트릭스형 서방화제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 매트릭스형 서방화제는 메타크릴산 공중합체, 메타크릴산·아크릴산에틸 공중합체, 메타크릴산·메타크릴산메틸 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트로 이루어지는 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

상기 매트릭스형 서방화제는 바람직하게는 메타크릴산 공중합체일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 유드라짓(Eudragit)일 수 있다.

또한, 상기 코어층에서 유드라짓은 코어층 중량에 대하여 10 내지 20 중량%로 포함하는 것이 바람직하며, 12 내지 18 중량%로 포함하는 것이 보다 바람직하다.

상기 장용성기제는 유드라짓, 제인(zein), 쉘락(shellac) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트로 이루어지는 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있으며, 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 장용성기제는 바람직하게는 유드라짓일 수 있다.

상기 장용성기제에 수용성 폴리머를 추가함으로써, pH 의존적으로 위에서부터 장까지 약물이 방출되도록 유도할 수 있다.

상기 수용성 폴리머는 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시부틸 메틸셀룰로스, 히드록시에틸 에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스의 수용성염 및 카르복시메틸 히드록시에틸 셀룰로스의 수용성염(예, 카르복시메틸 히드록시에틸셀룰로스 나트륨), 폴리비닐피롤리돈(PVP), N-비닐 피롤리돈 및 비닐 아세테이트 또는 비닐 프로피오네이트의 공중합체, 폴리비닐 카프롤락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그래프트 공중합체, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 또는 폴리옥시에틸렌 폴리프로필렌글리콜로서도 공지되어 있는 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체, 예를 들어, 폴록사머, 라우로일 폴리옥실글리세라이드 셀룰로스 에스테르 및 셀룰로스 에테르, 하이드록시알킬셀룰로스, 고분자 폴리알킬렌 옥사이드, 비닐 아세테이트 중합체, 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 알코올 등이 있다.

또한, 상기 장용코팅층은 히프로멜로오스 및 시트르산 트리에틸을 추가로 포함할 수 있으며, 이에 한정되지 않는다. 상기 장용코팅층에 히프로멜로오스를 추가로 혼합하여 사용함으로써 정제가 위에서 장으로 이동하는 과정 중 수용성 폴리머인 히프로멜로오스가 용해되어 약물이 지속적으로 방출되는 효과를 나타낸다. 시트르산 트리에틸의 경우, 코팅기제에 추가할 경우, 코팅액 내에서 가소제 역할을 하여 코팅층에 유연성과 탄성을 부여하는 역할을 한다.

또한, 상기 장용코팅층은 코어층 중량에 대하여 3 중량% 이상 10중량% 이하로 포함되는 것이 바람직하다.

상기 약물코팅층은 히프로멜로오스를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 약물코팅층은 타다라필과 히프로멜로오스를 분산시킨 현탁액으로 제조될 수 있다. 타다라필을 히프로멜로오스에 분산시킨 현탁액으로 제조함으로써, 일반적인 분쇄 원료에 비해 우수한 용출률을 나타낸다.

여기서, 타다라필과 히프로멜로오스는 1:0.1 내지 1:2중량비로 분산시킨 현탁액이 바람직하며, 1:0.5 내지 1:1 중량비가 더욱 바람직하다.

본 발명은 상기 약제학적 조성물이 제제화된 방출조절용 제제에 관한 것이다. 상기 제제는 경구투여용 정제일 수 있다.

또한, 본 발명의 방출조절제제는 pH 4.0 이하에서 12시간 동안 20% 이하의 탐스로신 용출율을 나타내는 것이 바람직하다.

본 발명은, (i) 탐스로신 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 유드라짓을 포함하는 코어층; (ii) 유드라짓, 시트르산 트리에틸 및 히프로멜로오스를 포함하는 장용코팅층; 및 (iii) 타다라필 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물코팅층을 포함하는 방출조절용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다.

[실시예 1]

장용코팅층을 포함하는 탐스로신과 타다라필 복합제제

하기 표 1의 조성으로 탐스로신을 포함하는 코어층, 장용코팅층 및 타다라필을 포함하는 약물코팅층으로 이루어진 정제(실시예 1)를 제조하였다.

구성성분		실시예 1
구성성분		중량(mg)	비율(%)
1차과립	탐스로신염산염	0.2	0.15
	유드라짓	18.0	13.64
	만니톨	70.8	53.64
	미결정셀룰로오스	35.0	26.52
후혼합	만니톨	6.0	4.55
후혼합	푸마르산스테아릴나트륨	2.0	1.52
코어층(나정) 총중량		132.0	100.0
장용코팅층	유드라짓	4.0	66.67
	시트르산 트리에틸	0.5	8.33
	히프로멜로오스	1.5	25.00
장용코팅층 총중량		6.0	100.0
약물코팅층	타다라필	5.0	38.46
	히프로멜로오스	4.0	30.77
	폴리에틸렌글리콜	4.0	30.77
약물코팅층 총중량		13.0	100.0
총중량		151.0	-

단계 1. 탐스로신 과립의 제조

탐스로신염산염 0.2 mg, 유드라짓 18.0 mg을 에탄올에 넣어 교반 용해시켜 결합액을 제조하였다. 이후 하이스피드믹서에 만니톨 70.8 mg, 미결정셀룰로오스 35.0 mg을 혼합한 이후, 탐스로신 결합액을 넣어 연합하여 탐스로신 과립을 제조하였다. 연합 이후 Co-mil에 통과시켜 제립하고 50℃에서 건조하였다. 건조물을 Co-mil에 통과시켜 정립하였다.

단계 2. 최종혼합 및 탐스로신 코어 정제 타정

단계 1.의 과립을 혼합기에 넣고, 여기에 만니톨 6.0 mg 및 푸마르산스테아릴나트륨 2.0 mg을 넣어 혼합을 진행하여 최종혼합물을 제조한 후, 타정기를 이용하여 타정하여 정제를 수득하였다.

단계 3. 장용코팅정의 제조

유드라짓 4.0 mg, 시트르산트리에틸 0.5 mg, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 1.5 mg를 정제수에 넣어 교반 현탁시켜 장용코팅층 용액을 제조하였다. 이후, 단계 2.에서 제조한 정제를 코팅기에 넣고 코팅을 진행하여 장용코팅정을 제조하였다.

단계 4. 약물코팅정의 제조

타다라필 5.0 mg, 히프로멜로오스 4.0 mg, 폴리에틸렌글리콜 4.0 mg을 정제수에 넣어 교반 현탁시켜 타다라필 현탁용액을 제조하였다. 이후, 단계 3.에서 수득한 장용코팅정제를 코팅기에 넣고 코팅을 진행하여 코팅정을 수득하였다.

[비교예 1]

장용코팅층을 포함하지 않는 탐스로신과 타다라필 복합제제

하기 표 2의 조성으로 탐스로신을 포함하는 코어층 및 타다라필을 포함하는 약물코팅층으로 이루어지고, 장용코팅층을 포함하지 않는 정제(비교예 1)를 제조하였다.

구성성분		비교예 1
구성성분		중량(mg)	비율(%)
1차과립	탐스로신염산염	0.2	0.15
	유드라짓	18.0	13.64
	만니톨	70.8	53.64
	미결정셀룰로오스	35.0	26.52
후혼합	만니톨	6.0	4.55
후혼합	푸마르산스테아릴나트륨	2.0	1.52
코어층(나정) 총중량		132.0	100.0
약물코팅층	타다라필	5.0	38.46
	히프로멜로오스	4.0	30.77
	폴리에틸렌글리콜	4.0	30.77
약물코팅층 총중량		13.0	100.0
총중량(mg)		145.0	-

비교예 1은 장용코팅이 제외된 복합제 처방으로 단계 3을 제외하고 모두 실시예 1과 동일하게 진행하여 정제를 제조하였다.

[시험예 1]

장용코팅층 유무에 따른 탐스로신 용출 시험

실시예 1 및 비교예 1에서 제조한 정제와 시판 중인 하루날디정(한국아스텔라스제약(주), 탐스로신염산염 0.2mg)을 대조약으로 다음의 조건 하에서 용출 시험을 진행하였다.

[용출 시험법]

- 용출법 : 대한민국약전 용출시험법 제 2법(패들법)

- 시험액 : pH 1.2, 4.0, 6.8, 물

- 용출온도 : 37±0.5℃

- 회전속도 : 50 rpm

- 시험시간 : 30분, 60분, 120분, 240분, 360분, 480분, 720분 (7 point)

[분석법 HPLC(액체크로마토그래프법) 조건]

- 검출기 : 자외가시부흡광광도계(측정파장: 225 nm)

- 컬럼 : Kromasil C8 (4.6 × 100 mm, 3.5 ㎛) 또는 이와 동등한 칼럼

- 이동상 : pH 2.0 완충액^*과 아세토니트릴 혼합액(6:4)

* pH 2.0 완충액 : 과염소산 8.7 mL 및 수산화나트륨 3.0 g을 정밀히 달아 2 L 용량플라스크에 넣고 물로 녹인 후 수산화나트륨용액으로 pH 2.0으로 조정한 액

- 주입량 : 500 ㎕

- 유속 : 1.0 mL/분

상기 용출시험결과를 도 1 내지 도 4에 나타내었다.

도 1에서 보는 바와 같이, pH 1.2에서 장용층이 없는 비교예 1의 정제는 즉시 약물이 방출되는 반면, 대조약과 실시예 1의 정제는 120분까지 거의 약물이 방출되지 않는 결과를 나타내었다.

도 2에서 보는 바와 같이, pH 4.0에서 대조약과 비교예 1의 정제는 720분까지 50% 이상의 약물이 방출되는 반면, 실시예 1의 정제는 약 10% 정도 약물이 방출되는 결과를 나타내었다.

도 3 및 4에서 보는 바와 같이, pH 6.8 및 물에서 대조약, 비교예 1 및 실시예 1의 정제는 720분까지 비슷한 방출 결과를 나타내었다.

결과적으로, 장용코팅층을 갖는 실시예 1은 비교예 1 및 대조약과 비교하여, 실험된 모든 pH범위에서 우수한 방출조절 효과를 갖는 것을 확인하였다.

[시험예 2]

타다라필 용출 시험

실시예 1 정제로 다음의 조건 하에서 용출 시험을 진행하였다.

[용출 시험법]

- 용출법 : 대한민국약전 용출시험법 제 1법(회전검체통법)

- 시험액 : 0.5 % SLS pH 1.2

- 용출온도 : 37±0.5℃

- 회전속도 : 50 rpm

- 시험시간 : 5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 60분, 90분, 120분 (8 point)

[분석법 HPLC(액체크로마토그래프법) 조건]

- 검출기 : 자외가시부흡광광도계(측정파장: 225 nm)

- 컬럼 : Kromasil C8 (4.6 × 100 mm, 3.5 ㎛) 또는 이와 동등한 칼럼

- 이동상 : pH 2.0 완충액^*과 아세토니트릴 혼합액(6:4)

- 주입량 : 10 ㎕

- 유속 : 1.0 mL/분

타다라필의 상기 용출시험결과를 도 5에 나타내었다.

도 5에서 보는 바와 같이, 타다라필 약물 자체가 속효성 특징을 가질 수 있도록 타다라필을 물에 분산시켜 정제 최외곽 층에 약물층을 형성시킴으로 장용층의 영향을 받지 않고, 약물이 즉시 방출되는 것을 확인하였다.

[시험예 3]

장용코팅층 함량에 따른 탐스로신 용출 시험

하기 표 3의 실시예 2(장용코팅층 중량비 4.5%) 정제와 실시예 3(장용코팅층 중량비 5.8%) 정제를 pH 4.0 및 pH 6.8의 조건에서 용출시험하였다. 실시예 2 및 실시예 3의 코어층 구성과 함량은 동일하다.

정제에서 장용코팅층의 중량비가 코어층 중량에 대해 3 중량% 이하가 되면 코팅층의 균일성이 떨어지므로, 장용코팅층의 중량비가 코어층 중량에 대해 3 중량% 이상 10 중량% 이하가 될 수 있도록 처방을 확립하였다.

		실시예 2		실시예 3
구성성분		중량(mg)	비율(%)	중량(mg)	비율(%)
코어층(나정) 총중량		132.0	100.0	132.0	100.0
장용코팅층	유드라짓	4.0	66.67	6.16	80.00
	시트르산 트리에틸	0.5	8.33	0.77	10.00
	히프로멜로오스	1.5	25.00	0.77	10.00
장용코팅층 총충량		6.0	100.0	7.70	100.0
코어층 대비 장용코팅층의 중량비(%)		4.5		5.8

상기 용출시험결과를 도 6 및 7에 나타내었다.

도 6에서 보는 바와 같이, pH 4.0에서 장용코팅층의 중량비가 약 4.5 중량%인 정제는 720분까지 약 10% 이상의 약물이 방출되는 반면, 장용 코팅층 중량비가 약 5.8 중량%인 정제는 2% 미만 정도로 거의 약물이 방출되지 않는 결과를 나타내었다.

도 7에서 보는 바와 같이, pH 6.8 에서 장용코팅층 중량비에 따른 약물 방출의 차이는 크지 않는 결과를 나타내었다.

[시험예 4]

코어층 시험

탐스로신에 유드라짓을 포함하는 코어층 및 탐스로신에 에틸셀룰로오스를 포함하는 코어층을 표 4와 같이 제조하였다.

구성성분		비교예 2		비교예 3		실시예 4		실시예 5
구성성분		중량 (mg)	비율 (%)	중량 (mg)	비율 (%)	중량 (mg)	비율 (%)	중량 (mg)	비율 (%)
1차 과립	탐스로신염산염	0.2	0.16	0.2	0.16	0.2	0.16	0.2	0.14
	유드라짓	-	-	-	-	15.0	11.63	25.0	17.99
	에틸셀룰로오스	7.5	6.17	15.0	11.63	-	-	-	-
	만니톨	70.8	58.27	70.8	54.88	70.8	54.88	70.8	50.94
	미결정셀룰로오스	35.0	28.81	35.0	27.13	35.0	27.13	35.0	25.18
후혼합	만니톨	6.0	4.94	6.0	4.65	6.0	4.65	6.0	4.32
후혼합	푸마르산 스테아릴 나트륨	2.0	1.65	2.0	1.55	2.0	1.55	2.0	1.44
코어층(나정) 총중량		121.5	100.0	129.0	100.0	129.0	100.0	139.0	100.0

[비교예 2]

탐스로신염산염 0.2 mg, 에틸셀룰로오스 7.5 mg을 에탄올에 넣어 결합액을 제조하였다. 이후 하이스피드믹서에 만니톨 70.8 mg, 미결정셀룰로오스 35.0 mg을 혼합한 이후, 탐스로신 결합액을 넣어 연합하여 탐스로신 과립을 제조하였다. 연합 이후 Co-mil에 통과시켜 제립하고 50℃에서 건조하였다. 건조물을 Co-mil에 통과시켜 정립하였다. 단계 2는 실시예 1과 동일하게 진행하였다.

[비교예 3]

탐스로신염산염 0.2 mg, 에틸셀룰로오스 15.0 mg을 에탄올에 넣어 결합액을 제조하였다. 이후 하이스피드믹서에 만니톨 70.8 mg, 미결정셀룰로오스 35.0 mg을 혼합한 이후, 탐스로신 결합액을 넣어 연합하여 탐스로신 과립을 제조하였다. 연합 이후 Co-mil에 통과시켜 제립하고 50℃에서 건조하였다. 건조물을 Co-mil에 통과시켜 정립하였다. 단계 2는 실시예 1과 동일하게 진행하였다.

[실시예 4]

탐스로신염산염 0.2 mg, 유드라짓 15.0 mg을 에탄올에 넣어 결합액을 제조하였다. 이후 하이스피드믹서에 만니톨 70.8 mg, 미결정셀룰로오스 35.0 mg을 혼합한 이후, 탐스로신 결합액을 넣어 연합하여 탐스로신 과립을 제조하였다. 연합 이후 Co-mil에 통과시켜 제립하고 50℃에서 건조하였다. 건조물을 Co-mil에 통과시켜 정립하였다. 단계 2는 실시예 1과 동일하게 진행하였다.

[실시예 5]

탐스로신염산염 0.2 mg, 유드라짓 25.0 mg을 에탄올에 넣어 결합액을 제조하였다. 이후 하이스피드믹서에 만니톨 70.8 mg, 미결정셀룰로오스 35.0 mg을 혼합한 이후, 탐스로신 결합액을 넣어 연합하여 탐스로신 과립을 제조하였다. 연합 이후 Co-mil에 통과시켜 제립하고 50℃에서 건조하였다. 건조물을 Co-mil에 통과시켜 정립하였다. 단계 2는 실시예 1과 동일하게 진행하였다.

상기의 방법으로 제조한 정제를 시판 중인 하루날디정(한국아스텔라스제약(주), 탐스로신염산염 0.2mg)을 대조약으로 pH 4.0에서 시험예 1과 동일한 방법으로 용출시험을 하였다.

상기 용출시험결과를 도 8에 나타내었다.

도 8에서 보는 바와 같이, 에틸셀룰로오스를 코어층에 포함하는 비교예들은 대조약과 비교하여 약물을 매우 신속하게 방출하는 것을 알 수 있으며, 유드라짓을 코어층에 포함하는 실시예들은 대조약과 유사하거나 더 우수한 방출 패턴을 나타내는 것을 알 수 있었다.

[시험예 5]

타다라필 및 탐스로신의 혈중 농도

상기 실시예 1의 정제, 하루날디정 및 센돔정((주)종근당, 타다라필 5mg)을 인체에 투여한 후, 혈중 농도를 확인하였다.

타다라필에 대한 최고혈중농도 도달시간(Tmax)는 실시예 1 정제 3시간, 센돔정 4시간으로 확인되었다. 따라서, 실시예 1 정제의 Tmax가 더 빠른 것을 알 수 있다.

탐스로신에 대한 최고혈중농도 도달시간(Tmax)는 실시예 1 정제 6시간, 하루날디정 5시간으로 확인되었다. 따라서, 실시예 1 정제의 Tmax가 더 느린 것을 알 수 있다.

결국, 본 발명의 정제는 탐스로신의 Tmax를 연장시킴으로써, 탐스로신의 약물 방출을 지연시킨 것을 확인할 수 있으며, 이로 인해 기립성 저혈압과 같은 부작용을 더욱 효과적으로 감소시킬 수 있음을 확인하였다.

Claims

탐스로신 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 매트릭스형 서방화제인 유드라짓(Eudragit)을 포함하는 코어층;
상기 코어층의 외부를 코팅하는, 장용성기제를 포함하는 장용코팅층; 및
상기 장용코팅층의 외부를 코팅하고, 타다라필 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약물코팅층을 포함하고,
상기 장용성기제는 유드라짓, 제인(zein), 쉘락(shellac) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트로 이루어지는 군으로부터 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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제1항에 있어서, 유드라짓을 코어층 중량에 대하여 10 내지 20 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제6항에 있어서, 유드라짓을 코어층 중량에 대하여 12 내지 18 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
삭제
제1항에 있어서, 상기 장용성기제는 유드라짓인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 장용코팅층은 히프로멜로오스 및 시트르산 트리에틸을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 장용코팅층은 코어층 중량에 대하여 3 중량% 이상 10 중량% 이하로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 약물코팅층은 히프로멜로오스를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제12항에 있어서, 약물코팅층은 타다라필과 히프로멜로오스를 분산시킨 현탁액으로 제조되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제13항에 있어서, 상기 타다라필과 히프로멜로오스의 중량비가 1:0.5 내지 1:1인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제1항, 제6항, 제7항, 및 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물이 제제화된 방출조절용 제제.
제15항에 있어서, 상기 제제가 경구투여용 정제인 것을 특징으로 하는 방출조절용 제제.
탐스로신 및 유드라짓을 포함하는 코어층;
유드라짓, 시트르산 트리에틸 및 히프로멜로오스를 포함하는 장용코팅층; 및
타다라필을 포함하는 약물코팅층;
을 포함하는 방출조절용 약제학적 조성물.