KR20090109113A - 변형방출약학조성물 및 이의 조제방법 - Google Patents

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코르 샨드 진달
산제이 볼드하네
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Abstract

본 발명은 변형방출 약학조성물에 관한 것으로, 인시투 겔링제(들) 결합체 (= 0.5% w/w) 및 2-17.5% w/w의 겔화 촉진제 (예시로서 황화칼슘) 로 구성된다. 게다가, 조성물은 아크릴레이트와 같은 방출률 제어중합체를 포함하고, 선택적으로 HPMC 와 같은 pH 독립율 제어 폴리머를 포함한다. 바람직한 활성제는 마이코페놀레이트 모페틸이다. 상기 기술된 조성물을 제조하는 방법 또한 기술되었다.
변형 방출

Description

변형방출약학조성물 및 이의 조제방법{Modified Release Pharmaceutical Composition and a Process of making the same}
본 발명은 새로운 형태의 변형방출약학조성물에 관한 것으로써, pH 의존형 용해성을 지니는 적어도 하나의 약학활성제(들), 산성 환경에서 활성제(들)의 방출을 탁월하게 제어하는 적어도 하나의 방출률제어폴리머(들), 산성 및 기본적인 환경 모두에서 활성제(들)의 방출을 제어하는 방출률변형시스템, 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 그 밖의 다른 약학적으로 용인되는 첨가제(들)를 포함한다. 또한, 본 발명은 상기 조성물을 조제하기 위한 과정 및 상기 조성물을 사용하기 위한 방법을 기술한다. 본 발명의 상기 변형방출조성물은 확장된 기간 동안 예방 또는 치료학적으로 효과적인 수준의 활성제(들)를 제공하는데 있어 유용한 특징이 있다.
많은 의료적인 상태들은 확장된 기간 이상 자체적인 작용을 변형시키는 방식으로 약제를 투여함으로써 최상의 컨디션으로 치료된다. 변형방출제형은 항고혈압제, 항부정맥제 등과 같은 다양한 유형의 약제를 이용하여 사용되고 있다. 변형방출형이라는 것은 분해 또는 위저항성 코팅과 같은 장(腸) 코팅물이 적용된 후, 또는 위를 통과한 후와 같이, 그다지 즉각적으로 약제를 방출시키지는 않지만, 지속형, 지체형, 계속형, 점진형, 연장 또는 맥동성 방출형태를 제공하는 형성물을 의 미하며, 이를 통해 즉각적인 방출형성물에 비해 약제의 혈장농도를 분명하게 변화시킨다. 보다 구체적으로, 여기에 사용된 "변형방출형성물"이란 용어는 종래의 제형으로부터 생성된 것이라기 보다는, 활성제가 방출되고 연장된 기간 이상 흡수용으로 제공되는 형성물로써, 즉, 활성제를 포함한 변형방출표를 제공하는 형성물을 일컫는다.
또한, 약학적인 약제나 그 밖의 다른 활성성분을 함유하는 변형방출조성물은 더 높은 농도의 활성화합물을 함유하도록 구성되고, 확장된 기간 이상 사람이나 동물의 위장내 소화관으로 화합물을 지속적으로, 또는 서서히 방출시키도록 조제된다. 흡수가 잘 된 경구용의 지속형 또는 점진적인 치료학적 약품제형은 종래의 제형 및 즉각적인 방출제형에 대해 고유한 장점을 가지고 있다. 지속형 방출제형에서 요구되듯이, 약제복용횟수가 줄어들면서 결과적으로 환자의 수용상태(patient compliance)가 증가하고, 더 많은 지속적인 약제의 혈액수치반응을 제공하며, 약제섭취횟수가 줄어든 치료작용을 이끌어냄으로써 많은 잠재적인 부작용을 완화시킬 수 있다. 시간이 지나면서 약제를 서서히 안정적으로 방출함으로써, 보다 부드러운 형태의 더 많은 지속형 혈액반응에 영향을 주기 때문에 흡수된 약제농도의 급격한 상승효과를 완화시키거나 없앨 수 있다.
그러나, 약학형성물내에 어떤 제어형 방출형태가 사용되는지에 상관없이, 몇 가지 예를 들자면, 코팅물을 통한 활성성분의 확산, 활성성분이 통과하는 코팅물의 침식, 모놀리식 장치로부터 확산된 활성성분 등과 같은 경우, 제어형 방출형성물은 일정한 기준을 만족시켜야 한다. 가장 중요한 것은, 확장된 기간 동안 유효한 약학형성물의 활성성분이 균일하고 일관된 분해상태를 달성해야 한다는 것이다. 또한, 상기 형성물은 간단히 조제되어야 하고 조제과정이 재현가능해야 하며, 다수의 서로 다른 약품을 사용해서 유용하게 작용해야 한다는 것이 중요하다.
여기에 MPA로 표시되는 마이코페놀릭산은 1896년 처음 분리되었으며, 잠재적인 상업적이득을 낼 수 있는 약제로써 광범위하게 조사되고 있다. 이것은 항종양성, 항바이러스성, 면역억제성, 항건선, 및 항염증성 활성[예, W. A. Lee et al, Pharmaceutical Research(1990), 7, p. 161-166 및 여기에 인용된 참고문헌 참조]특성을 구비하는 것으로 알려져 있다. 릴리사(Lilly)의 과학자들(M.J. Sweeney et al., Cancer Research(1972), 32, 1795-1802 참조) 및 ICI사의 과학자들(e.g. GB 1,157,099 및 1,203,328 및 면역억제제로써, e.g. A. Mitsui et al. J. Antibiotics(1969) 22, p. 358-363 참조)에 의해 항암제로써 작용하는 MPA에 관한 출판물이 출시되었다. W.A. Lee et al에 의해 상기에 언급된 기사내용 중에, 유도제를 만들어서 MPA의 생체이용률(bioavailability)이나 특이성을 증가시키기 위한 시도가 있었다는 언급이 있다. 산이 지닌 빈약한 생체이용률은 위장루멘, 좁은 흡수창, 흡수 전에 발생되는 대사작용 등에서 약제의 착물화현상(complexation)과 같은 미결정된 소자에 의해 유발되는 것으로 인식되었다. 마이코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil, 여기서는 때때로 MMF로 인용됨)로도 알려져 있는 모르 폴리노에틸 에스테르의 조제품은 MPA 보다도 상당량 더 높은 생체이용률을 구비하는 것으로 기술되어 있다(100%의 MMF 및 43%의 MPA). 상기 유도제는 DNA 및 RNA의 구성요소 중 하나인 구아노신 뉴클레오티드의 생성을 억제하며, 장기나 조직이식의 거부현상을 처리하거나 방지하기 위한 면역억제제로써 상업적으로 소개되었고, 약 200mg 내지 약 3그램, 예를 들어 약 2g을 구강으로 매일 복용한다. MMF에 비해 마이코페놀레이트 나트륨의 안전성과 효능은 423명의 새로운 신장 동종이식 수혜자들을 대상으로 한 이중맹 검사법을 통한 무작위의 다중심 병행그룹연구를 12달에 걸쳐 시행하여 평가하였다. 환자들은 하루 두 번(n=213) 마이코페놀레이트 나트륨으로써 720mg의 마이코페놀릭산이나 1000mg의 MMF를 하루 두 번(n=210) 무작위로 제공받았다. 마이코페놀레이트 나트륨 및 MMF 처방 그룹으로써 마이코페놀릭산에서 관찰된 전반적인 효능 실패율(다른 방식으로 통보되지 않는 한, 모든 연구를 통해, 생검을 통해 확진된 급성거부반응(BPAR: Biopsy-Proven Acute Rejection), 이식편 소실(graft loss), 사망 또는 후속조치 소실 등으로 토론되어 일반적으로 정의된 것)은 6달 동안 비슷했다(28.2% 및 28.1%; P = NS). BPAR 비율은 12달 동안 마이코페놀레이트 나트륨에서는 22.5%, MMF는 24.3%로 비슷했다(P = NS). 또한 양 쪽 그룹 모두에서 이식편 소실, 환자사망 및 보고된 부작용 역시 비슷했다. GI 부작용 발생률의 경우, 마이코페놀레이트 나트륨은 78.4%, MMF는 78.1% 였다(P = NS). GI 독성에 버금가는 복용량 감소, 치료단절, 또는 일시적인 치료중지와 같은 발생빈도는 비슷했다(마이코페놀레이트 나트륨: 13.1%, MMF: 17.6%; P = NS). 감염률의 경우 또한 양 그룹에서 비슷한 양상을 보였다. 저자들은 등몰(equimolar)의 MPA 복용 량에서 마이코페놀레이트 나트륨이 치료학적으로 볼 때 MMF와 대등한 것으로 결론지었다. 769.4mg의 마이코페놀레이트 나트륨은 1000mg의 MMF에 대해 등몰의 MPA를 함유하고 있다[Progress in Transplantation; Jun 2004; Gabardi, S et al].
푸마르산 쿠에티아핀(quetiapine fumarate)은 화학명 2-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-yl-1-piperazyl)ethoxy]-ethanol fumarate로써 dibenzothiazepine 계열의 항정신병 약물이다. 쿠에티아핀은 일부 신경전달물질 수용체들, 예를 들어 도파민 D1 및 D2 수용체, 세로토닌 5HTA1 및 5HT2 수용체, 히스타민 H1 수용체, 및 아드레날린성 수용체[α1 및 α2] 에서 길항제로써 작용한다. 쿠에티아핀은 도파민 D2 수용체와 세로토닌 5HT2 수용체의 길항 작용을 통해 주로 항정신병효과를 나타내는 것으로 여겨지고 있다. 또한, 쿠에티아핀은 매일 투여시 세 번 또는 하루 두 번 25mg, 100mg, 200mg 및 300mg의 정제형태로 현재 형성되어 있다.
미국특허 No.4,753,935는 마이코페놀릭산, 예를 들어 마이코페놀레이트 모페틸의 morpholinoethylester에 대해 기술하고 있다. 상기 화합물은 면역억제제, 항염증제, 항종양제, 항바이러스제, 및 항건선제로써 유용하다. 마이코페놀레이트 모페틸은 CellCept®이라는 상품명으로 미국 및 그 밖의 다른 곳에서 상업적으로 판매되고 있다. 미국특허 No. 6,025,391은 마이코페놀레이트 염을 구비한 약학조성물에 대해 기술하고 있는데, 상기 조성물은 위에서 마이코페놀레이트 염이 방출되는 것을 방지하고 장관의 윗부분에서 상기 마이코페놀레이트 염이 방출되도록 한다. 그러나, 상기와 같은 마이코페놀레이트 조성물을 형성하는데 있어 주된 한계점은 장용 코팅(enteric coating)이 관련 부작용을 방지하기 위해 위(胃)에서의 약물방출을 예방한다고 해도 적절하고 완벽한 흡수 및/또는 약물의 이상적인 흡수패턴을 달성하기는 어렵다는 것인데, 왜냐하면 약물이 전체 GIT로부터 흡수되지 않고 대신에 장으로부터만 흡수되도록 제한되어 있기 때문이다.
PCT 공개 No. WO9929305는 제어된 비율로 방출되는 효과적인 양의 약물 및 지속형 방출형성물을 포함하는 약물의 지속적인 방출용 정제에 관해 설명하고 있는데, 상기 지속형 방출형성물은 pH 의존형 겔링 중합체, pH 독립형 겔링 중합체, 및 장용 중합체와 같이 적어도 3개의 서로 다른 유형의 중합체들로 구성되어 있다. PCT 공개 No. WO2006024479는 변형된 형태의 마이코페놀릭산, 염제 또는 이의 프로드러그를 포함하는 조성물에 관해 기술한다. PCT 공개 No. WO200122940은 약 10g/l 이상의 용해율; pH 변형제; 및 겔링제를 포함하는 지속형 방출매트릭스를 구비하는 치료학적으로 효과적인 양의 약제를 포함하는 지속형 방출 구강고체형 제형에 관해 기술하고 있는데, 이때 상기 겔링제는 헤테로다당류 검 및 환경유체에 노출되었을 때 상기 헤테로다당류 검을 가교시킬 수 있는 호모다당류 검으로 구성되고, 상기 제형은 인간환자에게 구강투여된 후 상기 약제의 지속적인 방출효과를 제공한다.
PCT 공개 No. WO2004082615는 바람직한 약물방출표를 구비하는 고체의 제형 형태로 구성되는 경구용 지속형 방출 약학조성물을 조제하기 위한 방법에 대개 기술하고 있으며, 이때 상기 약학조성물은 지속형 방출매개체와 약제를 혼합하여 조제되며 물에 녹지 않거나 부분적으로 물에 녹지 않는 셀룰로오스 및 약학조성물로부터 약제가 방출되는 것을 늦춤으로써 약학조성물이 고체의 제형을 형성하는 것을 촉진시키고 그 결과, 약학조성물이 바람직한 약물방출표 보다 더 빠른 방출효과를 나타내는 약물방출표를 구비할 수 있도록 하고, 이때 상기 개선방법은 효과적인 양의 말토덱스트린을 상기 약학조성물에 첨가시켜 수성 시스템에 위치할 때 지속형 방출 약학조성물내 약제의 방출률을 바람직한 약물방출표로 늦출 수 있고, 상기 물에 녹지 않거나 부분적으로 물에 녹지 않는 셀룰로오스로 상기 말토덱스트린의 중량비율이 첨가되어 약 1:50 내지 약 50:1의 정제범위를 강화시킨다.
PCT 공개 No. WO2002058676은 약학조성물에 대해 기술하고 있는데, 상기 조성물은 pH 의존형인 적어도 하나의 약학 활성제, 적어도 하나의 비pH 의존형 지속형 방출제; 및 5 이상의 pH의 정제로부터 상기 적어도 하나의 약학 활성제의 방출률을 증가시키는 적어도 하나의 pH 의존형 제제를 포함한다. 미국 특허 No. 4,968,508은 정제단위 약제형태의 지속형 방출매트릭스 형성물에 대해 기술하고 있으며, 상기 형성물은 약 0.1% 중량 내지 약 90% 중량의 세파클러, 약 5% 중량 내지 약 29% 중량의 친수성 중합체, 및 약 5.0 내지 약 7.4의 pH 범위에서 용해되는 약 0.5% 중량 내지 약 25% 중량의 아크릴 중합체로 구성되는데, 이때 상기 친수성 중합체 및 상기 아크릴 중합체의 전체 중량은 상기 형성물 중량의 30% 이하여야 된다 는 단서가 붙는다. 미국 특허 No. US6726930, US6136343, US5846563, US5667801, US5554387, US5773025, US6048548, US6245356, US6709677, US5455046, US5512297, US5662933 및 US5958456은 경구용 지속형 방출 고형제형에 대해 기술하고 있으며, 상기 제형은 치료효과를 위해 약 10 g/l 이하의 용해성을 구비한 효과적인 양의 약제를 포함하고; 헤테로다당류 검 및 환경유체에 노출되었을 때 상기 헤테로다당류 검을 가교시킬 수 있는 호모다당류 검을 포함한 겔링제로 구성되는 지속형 방출 첨가제, 단당류, 이당류, 다가알코올, 및 이들의 혼합물들로 구성되는 그룹으로부터 선택된 비활성 약학희석제, 및 상기 제형이 환경유체에 노출되었을 때 겔 강도를 증가시키고 상기 겔링제와 가교할 수 있는 약학적으로 용인되는 양이온 가교제를 포함하고; 상기 제형은 환경유체에 노출되었을 때 상기 약제의 지속적인 방출효과를 제공한다.
확장된 기간 동안 활성제 전달용의 제형을 제공하기 위한 몇 가지 시도가 이전에 있었다. 그러나, 효과적인 변형방출 제형조성물, 특히 부작용이 감소된 pH 의존형 용해성을 구현함으로써 낮은 조제비용을 포함하여 조제가 용이한 활성제를 지속적으로 전달할 수 있는 약제를 개발할 필요성이 여전히 존재한다. 하지만, pH 의존형 용해성을 구비하는 약제들, 가령 기반이 빈약한 약제들을 변형방출 제형으로 형성하는 것은 수 많은 문제점을 야기시키고 있다. 이들 약제들이 위의 pH에서는 비교적 양호한 용해성을 보이는 반면, 장관 pH에서는 비교적 용해성이 빈약하다. 본 발명은 혈액에서 바람직한 약제 농도를 달성하기 위해 이상적인 기간 이상 지속적인 약물방출효과를 제공하는 새로운 형태의 조성물을 기술함으로써, 낮은 위내 pH 환경에서 보다 높은 장관내 pH 환경으로 제형이 이동하는 동안 GIT에서 이들 약제들의 상기와 같은 용해성 문제를 극복할 수 있다. 본 발명은 이러한 새로운 형태의 변형방출조성물을 제공한다.
따라서, 본 발명의 목적은 새로운 형태의 변형방출 약학조성물을 제공하는 것으로써, 상기 조성물은 pH 의존형 용해성을 구비하는 적어도 하나의 약학 활성제(들), 산성 환경에서 활성제(들)의 방출을 현저하게 제어하는 적어도 하나의 방출률 제어중합체(들), 산성 및 기본적인 환경 모두에서 활성제(들)의 방출을 제어하는 방출률 변형시스템, 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 그 밖의 다른 약학적으로 용인되는 첨가제(들)를 포함한다.
또한, 본 발명의 목적은 새로운 형태의 변형방출 약학조성물을 제공하는 것으로써, 상기 조성물은 pH 의존형 용해성을 구비하는 적어도 하나의 약학 활성제(들), 산성 환경에서 활성제(들)의 방출을 현저하게 제어하는 적어도 하나의 방출률 제어중합체(들), 산성 및 기본적인 환경 모두에서 활성제(들)의 방출을 제어하는 방출률 변형시스템을 포함하고, 이때 상기 방출률 변형시스템은 적어도 하나의 인시투(insitu) 겔링제(들), 적어도 하나의 겔화 촉진제(들) 및 선택적으로 적어도 하나의 pH 독립형 방출률 제어중합체(들)의 결합체로써 이루어지고, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 약학적으로 용인된 첨가제(들)를 포함한다.
또한, 본 발명의 목적은 변형방출 약학조성물을 제공하는 것으로써, 상기 조성물은 pH 의존형 용해성을 구비하는 적어도 하나의 약학 활성제(들), 산성 환경에서 활성제(들)의 방출을 현저하게 제어하는 방출률 제어중합체, 산성 및 기본적인 환경 모두에서 활성제(들)의 방출을 제어하는 방출률 변형시스템을 포함하고, 이때 상기 시스템은 적어도 하나의 인시투 겔링제(들), 적어도 하나의 겔화 촉진제(들) 및 적어도 하나의 pH 독립형 방출률 제어중합체(들)로 이루어지고, 그리고 선택적으로 하나 또는 그 이상의 그 밖의 다른 약학적으로 용인되는 첨가제(들)를 포함한다.
또한, 본 발명의 목적은 새로운 형태의 변형방출 약학조성물을 제공하는 것으로써, 상기 조성물은 pH 의존형 용해성을 구비하는 활성제로써, 아니면 단독으로 또는 그 밖의 다른 활성제(들)와의 결합체로써, 적어도 하나의 약학 활성제(들) 또는 이의 염제, 다형체, 용매 화합물, 수화물, 유사물, 거울상체, 호변체, 유도제 또는 이들의 혼합물을 포함하고, 산성 환경에서 활성제(들)의 방출을 현저하게 제어하는 적어도 하나의 방출률 제어중합체(들), 산성 및 기본적인 환경 모두에서 활성제(들)의 방출을 제어하는 방출률 변형시스템을 포함하고, 이때 상기 방출률 변형시스템은 적어도 하나의 인시투 겔링제(들), 적어도 하나의 겔화 촉진제(들) 및 적어도 하나의 pH 독립형 방출률 제어중합체(들)로 이루어지고, 선택적으로 그 밖의 다른 약학적으로 용인되는 첨가제들을 포함한다.
또한, 본 발명의 목적은 새로운 형태의 변형방출 약학조성물을 제공하는 것으로써, 상기 조성물은 pH 의존형 용해성을 구비하는 활성제(들)로써 쿠에티아핀이나 마이코페놀레이트 또는 염제, 다형체, 용매 화합물, 수화물, 유사물, 거울상체, 호변체, 또는 이들의 유도제를 포함하고, 산성 환경에서 활성제(들)의 방출을 현저하게 제어하는 적어도 하나의 방출률 제어중합체(들), 산성 및 기본적인 환경 모두에서 활성제(들)의 방출을 제어하는 방출률 변형시스템, 및 선택적으로 그 밖의 다른 약학적으로 용인되는 첨가제들을 포함한다.
또한, 본 발명의 목적은 상기와 같은 조성물을 조제하기 위한 방법을 제공하는 것으로써, 다음과 같은 단계로 이루어진다:
i) 활성제(들)와 방출률 제어중합체(들) 및 방출률 변형시스템을 혼합하는 단계,
ii) 하나 또는 그 이상의 약학적으로 용인되는 첨가제(들)를 선택적으로 첨가하는 단계, 및
iii) 상기 혼합물을 적절한 제형(dosage form)으로 형성하는 단계로 이루어진다.
또한, 본 발명의 목적은 상기와 같은 새로운 형태의 조성물을 조제하기 위한 방법을 제공하는 것으로써, 다음과 같은 단계로 이루어진다:
i) 활성제(들)를 하나 또는 그 이상의 약학적으로 용인되는 첨가제(들)와 혼합하고, 방출률 제어중합체(들)를 이용하여 과립으로 만드는 단계,
ii) (i) 단계의 과립을 방출률 변형시스템과 혼합하는 단계,
iii) 하나 또는 그 이상의 약학적으로 용인되는 첨가제(들)를 선택적으로 첨가하는 단계, 및
iv) 상기 혼합물을 적절한 제형으로 형성하는 단계로 이루어진다.
또한, 본 발명의 목적은 상기와 같은 조성물을 사용하기 위한 방법을 제공하는 것으로써, 필요로 하는 대상으로 효과적인 양의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 상기 새로운 조성물은 GIT를 통해 흡수되는 활성제에 특히 유용하기 때문에 빈약한 기본 약제 및 빈약한 산성 약제와 같은 산성 및 기본적인 pH 환경 모두에서 분명한 방출효과를 요구한다. 본 발명의 상기 새로운 조성물은 확장된 기간 동안 활성제(들)의 효과적인 예방 또는 치료학적 농축제를 제공한다.
본 발명은 새로운 형태의 변형방출 약학조성물을 제공하는 것으로써, 상기 조성물은 pH 의존형 용해성을 구비하는 적어도 하나의 약학 활성제(들), 산성 환경에서 활성제(들)의 방출을 현저하게 제어하는 적어도 하나의 방출률 제어중합체(들), 산성 및 기본적인 환경 모두에서 활성제(들)의 방출을 제어하는 방출률 변형시스템, 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 그 밖의 다른 약학적으로 용인되는 첨가제(들)를 포함한다. 본 발명에 따르면, pH 의존형 용해성을 나타내는 상기 활성 제(들)는 산성 pH에서 용해되지만 거의 중성/알칼리성 pH에서는 비교적 덜 용해되거나 용해되지 않는 화합물이거나, 산성 pH에서는 비교적 덜 용해되거나 용해되지 않지만 거의 중성/알칼리성 pH에서는 용해되는 화합물이다.
본 발명의 일실시예에서, 상기 방출률 변형시스템은 적어도 하나의 인시투 겔링제(들), 적어도 하나의 겔화 촉진제(들) 및 적어도 하나의 pH 독립형 방출률 제어중합체(들)로 이루어지고, 그리고 선택적으로 하나 또는 그 이상의 그 밖의 다른 약학적으로 용인되는 첨가제(들)를 포함한다.
일 실시예에서, 본 발명은 바람직하게는 pH 의존형 용해성을 구비하는 활성제(들)로써, 위, 즉 산성 pH 환경에서는 분명한 방출현상을 나타내지만 장내, 즉 기본적인 pH 환경에서는 빈약한 방출률을 보이는 활성제(들)용으로 유용하게 사용된다. 본 발명의 조성물은 위장관(GIT, gastro-intestinal tract)을 통해 흡수되는 활성제(들)에 특히 유용하기 때문에, 마이코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil)(pH = 7.2)과 같이 주단위로 투여되는 기본약제 및 푸마르산 쿠에티아핀(pH = 5.4)과 같이 주단위로 투여되는 산성약제를 포함하는 산성 및 기본적인 pH 환경 모두에서 분명한 방출현상을 요구한다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 방출률 제어중합체(들)는 약 1.5% 이하의 양, 바람직하게는 약 3% 중량 이하의 조성물에 존재한다. 또 다른 실시예에서, 상기 방출률 변형시스템은 약 2% 중량 이하의 조성물에서 적어도 하나의 인시투 겔링제(들), 약 0.5% 이하의 조성물에서 겔화 촉진제(들), 및 약 2% 중량 이하의 조성물에서는 pH 독립형 방출률 제어중합체(들)를 포함한다.
바람직한 실시예에서, 본 발명은 새로운 형태의 변형방출 약학조성물을 제공하는데, 이때 상기 시스템은 바람직하게는 제형의 어떠한 실질적인 모양변형없이 침식작용에 의해, 또는 침식 및 확산작용이 결합된 형태에 의해 활성제(들)를 현저하게 방출하며, 확장된 기간 동안 활성제(들)의 치료학적 농축제를 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 상기 새로운 형태의 변형방출 약학조성물은 피크혈장농도(Cmax)를 제어하여 활성제(들)의 악영향이나 부작용을 감소시키도록 구성됨으로써, 상기 활성제(들)의 농도가 실질적으로는 독성레벨 이하가 되지만 바람직한 효능레벨에서는 어떤 시점에서도 그 이상이 되도록 한다. 또한, 활성제(들)의 안정상태 농도는 실질적인 변동을 나타내지 않는다. 따라서, 감소된 부작용의 발생률로 인해 치료시 환자의 수용상태를 개선시킬 수 있다. 일실시예에서, 본 발명의 상기 새로운 조성물은 바람직하게는 약 8-24 시간 동안 활성제를 방출하는데, 0% 내지 약 15%의 활성제(들)만이 방출되는 초기 래그타임(lag time)을 선택적으로 구비하며, 그 후 활성제(들)가 지속적으로 방출된다. 본 발명에서 활성제(들)의 방출률을 제어하기 위해 바람직하게 사용되는 상기 시스템은 산성 환경에서 활성제(들)의 방출을 현저하게 제어하는 적어도 하나의 방출률 제어중합체(들) 및 산성 및 기본적인 환경 모두에서 활성제(들)의 방출을 제어하는 방출률 변형시스템을 포함한다.
본 발명의 상기 조성물은 방출률 변형시스템에 존재하는 인시투 겔링제(들) 및 겔화 촉진제(들)와 함께 산성 환경에서 활성제(들)의 방출을 제어하는 중합체의 존재로 인해 산성 환경에서 빠른 초기약제방출효과를 제어하는데 실질적으로 기여하고 장내 환경에서 완벽한 약제방출을 촉진시킨다는 점에서 특별한데, 이때 산성 및 기본적인 환경 모두에서 활성제(들)의 방출을 제어하는 상기 방출률 변형시스템은 제형의 고유한 특성을 강화시키고, 제형의 침식률을 제어하며, 제형의 지속적인 방출작용을 보장해준다. 더욱이, 인시투 겔링제(들) 및 겔화 촉진제(들)로 인한 시스템내 점도증가현상은 구강제형의 확장된 방출특성에 직접 영향을 끼친다.
또한, 인시투 겔링제(들)와 겔화 촉진제(들)는 서로 산성매개물 및 어느 정도 작은 장내에서 초기 약제방출을 제어하는 pH 의존형 불용성 겔이나 겔과 같은 구조물을 형성하지만, pH 의존형 특성뿐만 아니라 겔 또는 겔과 같은 구조물의 효소분해작용으로 인해 규모가 큰 장내에서는 완전한 형태의 약제방출을 촉진시킨다는 놀라운 사실이 발견되었다.
본 발명의 활성제는 단독으로 사용되거나 결합된 형태로 형성되는, 심장혈관제, 호흡기 약제, 교감신경 흥분제, 콜린 자극제, 아드레날린성 작동약, 아드레날린성 길항제, 진통제/해열제, 마취제, 항천식제, 항생제, 항우울제, 항당뇨제, 항균제, 항고혈압제, 항염증제, 항종양제, 항불안제, 항정신병약, 면역억제제, 항편두통제, 진정제/최면제, 항협심증제, 항정신병제, 항조증제, 항부정맥제, 항관절염제, 항통풍제, 항응고제, 혈전용해제, 항섬유소용해제, 혈액유동학제, 항혈소판제, 경련방지제, 파킨슨병 억제제, 칼슘조절에 유용한 항히스타민제/가려움 완화제, 항박테리아제, 항바이러스제, 항균제, 항감염제, 기관지 확장제, 호르몬제, 혈당강하제, 고지혈증 치료제, 단백질, 핵산, 조혈자극용으로 유용한 제제들, 위궤양억제제 /항역류제, 항구토제/구토약, 지용성 비타민, 및 이들의 약학적으로 용인되는 염제, 에스테르, 아미드, 다형체, 용매 화합물, 수화물, 유사물, 거울상체, 호변체 또는 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는다.
바람직하게, 본 발명의 활성제는 단독으로 사용되거나 결합된 형태로 형성되는, 씨클로스포린, 타크로리무스(FK506), 시로리무스(라파마이신), 메토트렉세이트, ABT578, AP23573, AP23464, AP23675, AP23841, TAFA-93, 바이오리무스-7 또는 바이오리무스-9, 마이코페놀레이트, 에베로리무스, 아자치오프린, 스테로이드 및 NOX-100 또는 약학적으로 용인되는 염제, 수화물, 다형체, 에스테르 및 이들의 유도제들로 구성되는 그룹으로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는 면역억제제이다. 보다 바람직하게, 본 발명의 상기 활성제는 단독으로 사용되거나 결합된 형태로 형성되는, 구안파신, 아나그렐리드, 구아네티딘, 구아나드렐, 레세르핀, 프로파놀롤, 메토프롤롤, 아테놀롤, 베라파밀, 티몰롤, 에리쓰로마이신, 클로니딘, 클로르페니르아민, 브로모페니르아민, 쿠에티아핀, 딜티아젬, 스코폴아민, 마이코페놀레이트, 및 글루코코르티코이드 및 약학적으로 용인되는 염제, 수화물, 다형체, 에스테르 및 이들의 유도제로 구성되는 그룹으로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는다.
일 실시예에서, 면역억제제인 상기 활성제(들)는 바람직하게는 마이코페놀레이트 또는 이의 염제, 다형체, 용매 화합물, 수화물, 유사물, 거울상체, 호변체, 유도제, 또는 이들의 혼합물이다. 또 다른 실시예에서, 본 발명에 사용되는 상기 활성제(들)는 바람직하게는 쿠에티아핀 또는 이의 염제, 다형체, 용매 화합물, 수화물, 유사물, 거울상체, 호변체, 유도제, 또는 이들의 혼합물과 같은 항정신병제 이다.
본 발명의 일실시예에서, 상기 방출률 제어중합체(들)는 아미노 치환제를 구비한 아크릴레이트 중합체들의 공중합체; 아크릴산 에스테르; 폴리아크릴아미드; 프탈레이트 유도제(즉, 공유결합 프탈레이트의 일부분을 구비한 화합물)로써, 카르보히드레이트의 산성 프탈레이트, 아밀로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀롤로오스 아세테이트 프탈레이트, 그 밖의 다른 셀룰로오스 에스테르 프탈레이트, 셀룰로오스 에테르 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 에틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 히드로겐 프탈레이트, 나트륨 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 전분산 프탈레이트, 스타이렌 말레산 디부틸 프탈레이트 공중합체, 스타이렌-말레산 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 공중합체; 스타이렌 및 말레산 공중합체; 형식화된 젤라틴; 글루텐; 쉘락; 살롤; 케라틴; 암모니아화 쉘락; 벤조페닐 살리실레이트; 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트; 쉘락과 혼합된 셀룰로오스 아세테이트; 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트; 산화 셀룰로오스; 폴리아크릴산 유도제로써, 아크릴산 및 아크릴 에스테르 공중합체; 메타크릴산 및 에스테르; 디메틸아미노에틸 암모늄 그룹을 구비한 양이온성 중합체; 메틸 아크릴레이트 기반의 음이온성 공중합체; 메틸 메타크릴레이트 및 이의 메타크릴산으로써, 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:1(예, Eudragit®L100), 폴리(메티아크릴산, 에틸 아크릴레이트) 1:1(예, Eudragit®L100-55, Eudragit®L30D-55), 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴 레이트) 1:2(예, Eudragit®S100, Eudragit®S12.5P, Eudragit®FS30D); 비닐 아세테이트; 크로토닉산 공중합체 등; 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는다.
바람직하게, 상기 방출률 제어중합체(들)는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 아크릴산 또는 메타크릴산 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트, 숙시네이트, 쉘락, 및 제인으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게, 상기 방출률 제어중합체(들)는 약 1.5% w/w 이상의 조성물, 보다 바람직하게는 약 3-80% w/w의 조성물내에 존재한다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 방출률 변형시스템은 적어도 하나의 인시투 겔링제(들), 적어도 하나의 겔화 촉진제(들) 및 적어도 하나의 pH 독립형 방출률 제어중합체(들)의 결합체로 구성된다.
본 발명의 일실시예에서, 상기 인시투 겔링제는 로커스트콩 검, 산탄검, 트래거캔스 고무, 크실란, 아라비노갈락탄, 한천, 젤란검, 스크렐로글루칸, 구아검, 아프리컷 검(Prunus armeniaca, L.), 알긴산, 카라기난, 펙틴(Genu®), 아카시아 검, 덱스트란, 및 아라비아 고무 등, 또는 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는다. 바람직한 일실시예에서, 펙틴은 인시투 겔링제로써 사용된다. 바람직하게, 상기 인시투 겔링제는 약 0.5% w/w 이상의 조성물에서 존재한다.
본 발명의 일실시예에서, 상기 겔화 촉진제는 황산칼슘, 염화칼슘, 염화암모 늄, 염화마그네슘, 젖산칼슘, 시트르산 칼슘, 시트르산 마그네슘 및 황산마그네슘으로 구성되는 그룹으로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는다. 바람직하게, 상기 겔화 촉진제는 이가 또는 삼가 양이온 염이다. 보다 바람직하게, 황산칼슘은 겔화 촉진제로써 사용되고 약 0.5% w/w 이상의 조성물, 가장 바람직하게는 약 2-17.5% w/w의 조성물에서 존재한다. 일실시예에서, 상기 겔화 촉진제는 가교제로써 작용한다.
본 발명의 일실시예에서, 상기 pH 독립형 중합체는 알킬 셀룰로오스로써 메틸 셀룰로오스, 히드록시알킬 알킬 셀룰로오스로써 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC, HPMC®K100M CR, Methocel®), 히드록시 알킬 셀룰로오스로써 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC, Klucel®) 및 히드록시 에틸 셀룰로오스(HEC, Natrosol®), 폴리에틸렌 글리콜(PEG®, Lutrol®), 프로필렌 산화물(Poloxamer®)을 구비한 에틸렌산화물의 공중합체, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈(PVP, Kollidon®), 비닐피롤리돈, 비닐 아세테이트, 폴리비닐이미다졸, 폴리비닐피리딘 N-옥사이드, 긴사슬형 알파-올레핀을 구비한 비닐피롤리돈의 공중합체, 비닐이미다졸을 구비한 비닐피롤리돈의 공중합체, 폴리(비닐피롤리돈/디메틸아미노에틸 메타크릴레이트), 비닐피롤리돈/디메틸아미노프로필 메타크릴아미드의 공중합체, 비닐피롤리돈/디메틸아미노프로필 아크릴아미드의 공중합체, 비닐피롤리돈 및 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트의 4차화된(quaternised)형 공중합체, 비닐카프로락탐/비닐피롤리돈/디메틸아미노에틸 메타크릴레이트의 3량체, 비닐피롤리돈 및 메타크릴아미도프로필-트리메틸암모늄 클로라이드의 공중합체, 카프로락탐/비닐피롤리돈/디메틸아미노에틸 메타크릴 레이트의 3량체, 스타이렌 및 아크릴산의 공중합체, 폴리카르복실산, 폴리비닐 알코올(PVA, Mowiol®), 가수분해된 폴리비닐 아세테이트, 다당류 검, 천연 및 변형(반합성) 성분으로써 산탄검, 비검, 한천, 구아검, 로커스트콩 검, 아라비아 고무, 오크라 검, 알긴산, 그 밖의 다른 알긴산(예, 나트륨 알긴산, 프로필렌글리콜 알긴산), 베니토나이트, 아라비노글락틴, 펙틴, 트래거캔스 고무, 스크렐로글루칸, 덱스트란, 아밀로오스, 아밀로펙틴, 덱스트린 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 성분 등, 또는 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는다.
바람직하게, 상기 pH 독립형 중합체는 하나 또는 그 이상의 히드록시알킬 알킬 셀룰로오스로써, 보다 바람직하게는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스이다. 바람직하게, 상기 pH 독립형 중합체는 약 1% w/w 이상의 조성물, 보다 바람직하게는 약 2-40% w/w 이상의 조성물에 존재한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에서, 상기 인시투 겔링제(들) 및 겔화 촉진제(들)의 비율은 약 1:10 내지 약 10:1, 바람직하게는 약 1:5 내지 약 5:1 중량의 조성물이다.
일실시예에서, 본 발명의 상기 조성물은 희석제 및 용매를 포함하는 그룹으로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는 하나 또는 그 이상의 약학적으로 용인되는 첨가제를 추가적으로 포함한다. 본 발명의 일실시예에서, 상기 희석제는 미정질 셀룰로오스, 락토오스, 전분, 제2인산칼슘, 단당류, 및 앞서 말한 것들의 혼합물들로 구성되는 그룹으로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는다. 희석제의 예는 다음과 같다: 미정질 셀룰로오스(Avicel®); 락토오스로써, 락토오스 모노하이드레이트, 락토오스 무수물(Pharmatose®), 및 락토오스 스프레이 건조형; 제2인산칼슘(Emcompress®); 매니톨(Pearlitol®); 전분; 소르비톨; 자당; 포도당; 씨클로덱스트린 등; 또는 이들의 혼합물이 있다. 본 발명에서, 상기 사용된 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필 알코올, 부탄올, 모노메톡시에탄올(monomethoxyethanol), 에틸렌 글리콜 모노메틸에테르 등과 같은 알코올; 디에틸 에테르, 디부틸 에테르, 디이소부틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 등과 같은 에테르; n-헥산, 씨클로헥산 및 n-헵탄과 같은 지방족탄화수소; 벤젠, 툴루엔 및 자일렌과 같은 방향족탄화수소; 아세토니트릴 등과 같은 니트릴; 빙초산, 프로피온산 등과 같은 유기산; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르; 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등과 같은 할로겐화 지방족탄화수소; 아세톤, 메틸 케톤 등과 같은 케톤; 디메틸포름아미드, 디메틸 아세트아미드 등과 같은 아미드; 또는 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는다. 용매들 중에서, 아세톤을 포함하는 케톤 및 에탄올을 포함하는 알코올과 같이 끓는 점이 낮은 용매가 바람직하다. 보다 바람직하게, 상기 사용된 용매는 디클로로메탄이고, 가용화제 및/또는 활성제(들)를 용해시키거나 분산시키기에 충분한 양으로 구성되도록 한다.
본 발명의 하나 또는 그 이상의 약학적으로 용인되는 첨가제(들)는 붕해제, 결합제, 필러, 팽화제, 접착방지제, 산화방지제, 완화제, 착색제, 착향료, 코팅제, 가소제, 안정화제, 방부제, 윤활제, 활제, 킬레이트제 등으로써, 단독으로 사용되 거나 또는 결합된 형태로 사용되는, 당업자에게 알려진 이들 성분들로 구성되는 그룹으로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명에 사용된 일부 첨가제들은 하나 이상의 목적으로 사용될 수 있다.
적절한 결합제의 예로써, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 미리 겔화된 전분, 히드록시프로필셀룰로오스, 또는 이들의 혼합물이 있다. 적절한 윤활제는 에어로졸 (Aerosil®) 200과 같은 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 수소화된 식물성 유지 등, 또는 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되지만 이에 제한되지 않는다. 적절한 붕해제의 예로써, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 옥수수(corn) 전분, 감자 전분, 옥수수(maize) 전분 및 변형된 전분, 크로스카멜로오스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 또는 이들의 혼합물이 있다.
일실시예에서, pH 의존형 용해성을 구비하는 적어도 하나의 약학 활성제(들)를 포함하는 본 발명의 상기 조성물은 적어도 하나의 pH 의존형 중합체(들), 적어도 하나의 물에 용해되는 인시투 겔링 중합체(들), 적어도 하나의 가교화제(들) 및 적어도 하나의 pH 독립형 중합체(들)로 구성되고, 상기 활성제가 확산에 의해 위내 환경으로 방출되고 침식에 의해 장관내 환경으로 방출되는 매트릭스를 형성한다. 본 발명에 사용된 중합체들은 활성제(들)의 방출이 변형되는 것을 다음과 같은 방식으로 돕는다: 상기 pH 의존형 중합체(들)는 산성매개물에서 상기 활성제(들)의 초기 버스트 방출을 제어하고, 산성매개물내 더 높아진 약제의 용해성으로 인해 발 생될 수 있는 용량 덤핑현상(dose dumping)을 방지한다. 또한, 상기 pH 의존형 중합체(들)는 pH 5.5 이상에서 번갈아 발생되는 약제방출작용 및 침식작용을 촉진시킨다. 상기 인시투 겔링제(들)는 상기 중합체가 생체내에 용해된 가교제의 이온들과 접촉할 시 가교제와 함께 가교되면서 물에 녹지 않는 겔을 형성한다. 이와 같이 형성된 상기 불용성 겔은 산성매개물 및 어느 정도 작은 규모의 장내 환경에서도 약제의 초기방출을 제어하지만, 겔의 효소분해뿐만 아니라 pH 의존형 특성으로 인해 큰 규모의 장내 환경으로 조성물이 노출되기 전 또는 노출되는 동안에 실질적으로 완벽한 형태의 약제방출효과를 조장한다. 상기 pH 독립형 중합체(들)는 실질적으로 완벽한 약제방출이 발생되면서 약제방출률이 제어될 때까지 완전한 형태를 제형으로 제공한다.
본 발명의 일실시예에서, 상기와 같은 조성물을 조제하기 위한 방법을 제공하는데, 상기 방법은 방출률 제어중합체(들) 및 방출률 변형시스템으로 상기 활성제(들)를 처리하는 단계와, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 약학적으로 용인되는 첨가제(들)를 추가하는 단계, 및 혼합물을 적절한 제형으로 형성하는 단계로 이루어진다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 상기 새로운 형태의 조성물을 조제하기 위한 방법은 상기 활성제(들)를 하나 또는 그 이상의 약학적으로 용인되는 첨가제와 혼합시키고 방출률 제어중합체(들)를 이용하여 과립으로 만드는 단계, 상기 과립을 혼합하여 방출률 변형시스템을 획득하는 단계와, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 약학적으로 용인되는 첨가제(들)를 추가하는 단계, 및 상기 혼합물을 적절한 제형으로 형성하는 단계로 이루어진다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 상기 조성물은 바람직하게 정제/미니정제, 캡슐, 펠릿 등, 보다 바람직하게는 정제와 같은 고형의 제형으로 형성된다. 상기 정제는 습식 과립형, 직접적인 압축형, 또는 건조 압축(슬러깅)의 형태로 조제될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시예에서, 경구용 조성물은 습식 과립형으로 조제된다. 상기 과립기법은 수용성 또는 비수용성 중 어느 하나의 방식으로 수행된다. 여기에 사용된 상기 비수용성 용매는 아세톤, 에탄올, 이소프로필 알코올 및 메틸렌 클로라이드로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 일실시예에서, 본 발명의 상기 조성물은 압축된 정제, 몰드형 정제, 미니정제, 캡슐, 컴팩트, 펠릿, 과립 등의 형태로 만들어진다. 선택적으로, 상기 정제는 비기능성 층을 형성하기 위해 비기능성 코팅물로 코팅될 수 있다. 상기 정제/미니정제는 선택적으로 캡슐속에 포함시킬 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기와 같이 새로운 형태의 지속형 방출조성물을 사용하기 위한 방법이 제공되는데, 상기 방법은 필요로 하는 대상으로 효과적인 양의 조성물을 투여하는 과정으로 구성된다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 상기 조성물은 상기 조성물을 형성하기 위해 사용된 활성제(들)의 특성 및 분량에 따라 하나 또는 그 이상의 질병이나 장애를 예방, 개선 또는 치료하는 것을 포함하는 관리시 유용하게 사용될 수 있다. 예를 들어, 마이코페놀레이트를 활성제로써 포함하는 조성물은 항종양, 항바이러스, 면역억제, 건선치료, 및 항염증활동을 관리할 때 유용하게 사용된다. 양자택일로, 쿠에티아핀을 활성제로써 포함하는 조성물은 정신병 관리에 유용하다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 상기 새로운 형태의 조성물들은 GIT를 통해 흡수되는 활성제에 특히 유용하기 때문에, 빈약한 기본 약제 및 빈약한 산성약제와 같은 산성 및 기본적인 pH 환경 모두에서 분명한 방출효과를 요구한다. 본 발명의 상기 새로운 조성물들은 확장된 기간 동안 효과적인 활성제(들)의 예방 또는 치료용 농축제를 제공한다.
하기에 주어진 예들은 본 발명의 실시예들을 설명하기 위한 것이다. 그러나, 이들은 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다.
예
예-1
S. No . 성분 mg /정제
1. 마이코페놀레이트 모페틸 1011.28
2. 락토오스 무수물 74.25
3. 폴리에틸 아크릴레이트(Eudragit®L30 D55) 67.50
4. 코포비돈 04.59
5. 펙틴(Genu®) 60.75
6. 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC®K100M CR) 87.75
7. 황산칼슘 30.38
8. 스테아르산 마그네슘 13.50
코팅 조성물
9. Opadry® 수성 백색 분산액 충분한 양
절차:
i) 마이코페놀레이트 모페틸 및 락토오스 무수물을 #40 망을 통과시킨 후 코포비돈을 함유한 수성 폴리에틸 아크릴레이트 분산액을 이용하여 과립으로 만들어서 건조시켰다.
ii) 펙틴 및 황산칼슘을 상호 혼합시킨 후 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 첨가하여 잘 혼합시켰다.
iii) (i) 단계의 상기 과립을 (ii) 단계의 혼합물과 섞어 주었다.
iv) (iii) 단계의 상기 혼합물을 스테아르산 마그네슘으로 윤활시킨 후 정제로 압축시켰다.
v) 상기 압축된 정제는 5.0% w/w의 중량과립으로 Opadry® 백색 분산액으로 코팅되었다.
예-2
S. No. 성분 mg/정제
1. 쿠에티아핀(푸마르산 쿠에티아핀) 400.00
2. 히드록시에틸셀룰로오스 프탈레이트 75.00
3. 제2인산칼슘 49.05
4. 미정질 셀룰로오스 37.50
5. 산탄검 37.50
6. 나트륨 알긴산 60.00
7. 염화칼슘 18.75
8. 스테아르산 마그네슘 7.50
절차:
i) 쿠에티아핀(푸마르산), 미정질 셀룰로오스 및 제 2 인산칼슘을 상호 혼합시켰다.
ii) (i) 단계의 혼합물을 #40 체 (sieve) 로 체질시켰다.
iii) (ii) 단계의 혼합물을 아세톤:에탄올(1:1) 내 히드록시에틸 셀룰로오스 프탈레이트 용액을 사용하여 과립으로 만들었다.
iv) (iii) 단계의 과립을 체 (sieve) 로 체질시켰다.
v) 산탄검 및 염화칼슘을 #40 체로 개별적으로 체질시킨 후 (iv) 단계의 과립과 잘 혼합시켰다.
vi) 나트륨 알긴산을 #40 체로 친 후 (v) 단계의 혼합물과 잘 섞어 주었다.
vii) (vi) 단계의 최종 혼합물을 스테아르산 마그네슘으로 윤활시킨 후 정제로 압축시켰다.
예-3
S. No. 성분 mg/정제
1. 마이코페놀레이트(마이코페놀레이트 모페틸) 750.00
2. 폴리에틸 아크릴레이트 120.00
3. 무수물 락토오스 144.00
4. 펙틴 60.00
5. 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 84.00
6. 황산칼슘이수화물 30.00
7. 스테아르산 마그네슘 12.00
코팅 조성물
8. Opadry® 수성 황색 분산액 충분한 양
절차:
i) 마이코페놀레이트 모페틸 및 락토오스를 상호 혼합시켰다.
ii) (i) 단계의 혼합물을 #40 체로 체질시켰다.
iii) (ii) 단계의 혼합물을 폴리에틸 아크릴레이트를 사용하여 과립으로 만들었다.
iv) (iii) 단계의 과립을 건조시킨 후 체로 체질시켰다.
v) 펙틴 및 황산칼슘이수화물을 #40 체를 통해 개별적으로 체질시킨 후 잘 혼합하고, 그 후 (iv) 단계의 과립과 상기 혼합물을 섞어 주었다.
vi) 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 #40 체로 체질시킨 후 (v) 단계의 혼합물과 섞어 주었다.
vii) (vi) 단계의 최종 혼합물을 스테아르산 마그네슘으로 윤활시킨 후 정제로 압축시켰다.
viii) (vii) 단계의 정제를 Opadry® 수성 황색 분산액으로 코팅시킨 후 건조시켰다.
예-4
S. No. 성분 mg/정제
1. 마이코페놀레이트 모페틸 500.00
2. 폴리에틸 아크릴레이트 100.00
3. 무수물 락토오스 96.00
4. 펙틴 66.00
5. 황산칼슘이수화물 30.00
6. 스테아르산 마그네슘 8.00
절차:
i) 마이코페놀레이트 모페틸 및 락토오스를 잘 혼합시켰다.
ii) (i) 단계의 혼합물을 #40 체로 체질시켰다.
iii) (ii) 단계의 혼합물을 폴리에틸 아크릴레이트를 사용하여 과립으로 만들었다.
iv) (iii) 단계의 과립을 건조시킨 후 체로 체질시켰다.
v) 펙틴 및 황산칼슘이수화물을 #40 체로 개별적으로 친 후 잘 혼합시키고, 그 후 (iv) 단계의 과립과 상기 혼합물을 섞어 주었다.
vi) (v) 단계의 최종 혼합물을 스테아르산 마그네슘으로 윤활시킨 후 정제로 압축시켰다.
예-5
S. No. 성분 mg/정제
1. 딜티아젬 염산염 360.00
2. 히드록시메틸셀룰로오스 프탈레이트 65.00
3. 매니톨 50.00
4. 락토오스 35.00
5. 젤란검 39.50
6. 히드록시프로필 셀룰로오스 58.50
7. 황산칼슘 17.75
8. 스테아르산 7.25
절차:
i) 딜티아젬, 매니톨 및 락토오스를 상호 혼합시켰다.
ii) (i) 단계의 혼합물을 #40 체로 체질시켰다.
iii) (ii) 단계의 혼합물을 히드록시메틸셀룰로오스 프탈레이트를 사용하여 과립으로 만들었다.
iv) (iii) 단계의 과립을 체로 체질시켰다.
v) 젤란검 및 황산칼슘을 #40 체로 개별적으로 체질시킨 후, (iv) 단계의 과립과 잘 혼합시켰다.
vi) 히드록시프로필 셀룰로오스를 #40 체로 체질시킨 후 (v) 단계의 혼합물과 잘 섞어 주었다.
vii) (vi) 단계의 최종 혼합물을 스테아르산과 윤활시킨 후 정제로 압축시켰다.
예-6
S. No. 성분 mg/캡슐
1. 아테놀롤 100.00
2. 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 67.00
3. 락토오스 75.00
4. 펙틴 39.50
5. 히드록시프로필 셀룰로오스 58.50
6. 황산칼슘 17.75
절차:
i) 아테놀롤 및 락토오스를 상호 혼합시켰다.
ii) (i) 단계의 혼합물을 #40 체로 체질시켰다.
iii) (ii) 단계의 혼합물을 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 사용하여 과립으로 만들었다.
iv) (iii) 단계의 과립을 체로 체질시켰다.
v) 펙틴 및 황산칼슘을 #40 체로 개별적으로 체질시킨 후 (iv) 단계의 과립 과 혼합시켰다.
vi) 히드록시프로필 셀룰로오스를 #40 체로 체질시킨 후 (v) 단계의 혼합물과 잘 섞어 주었다.
vii) (vi) 단계의 혼합물을 #40 체로 체질시켰다.
viii) (vii) 단계의 과립을 단단한 젤라틴 캡슐속에 채워 넣었다.
예-7
S. No. 성분 mg/캡슐
1. 쿠에티아핀(푸마르산 쿠에티아핀) 200.00
2. 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 18.75
3. 미정질 셀룰로오스 65.77
4. 구아검 18.75
5. 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 26.25
6. 염화칼슘 9.38
7. 탈크 3.75
코팅 조성물
8. Opadry® 수성 황색 분산액 충분한 양
절차:
i) 푸마르산 쿠에티아핀 및 미정질 셀룰로오스를 잘 혼합시켰다.
ii) (i) 단계의 혼합물을 #40 체로 체질시켰다.
iii) (ii) 단계의 혼합물을 셀롤로오스 아세테이트 트리멜리테이트를 사용하여 과립으로 만들었다.
iv) (iii) 단계의 과립을 적절한 체로 체질시켰다.
v) 구아검 및 염화칼슘을 #40 체로 개별적으로 체질시킨 후 (iv) 단계의 과립과 잘 섞어 주었다.
vi) 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 #40 체로 체질한 후 (v) 단계의 혼합물과 섞어 주었다.
vii) (vi) 단계의 최종 혼합물을 체에 친 탈크와 윤활시킨 후 미니정제로 압축시켰다.
viii) (vii) 단계의 정제들을 Opadry® 수성 황색 분산액으로 코팅한 후 건조시켰다.
ix) (viii) 단계의 코팅된 미니정제들을 단단한 젤라틴 캡슐속에 채워 넣었다.
예-8
S. No. 성분 mg/캡슐
1. 아나그렐리드 1.00
2. 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 21.00
3. 무수물 락토오스 15.65
4. 산탄검 7.00
5. 나트륨 알긴산 17.50
6. 염화마그네슘 2.10
7. 스테아르산 5.75
코팅 조성물
8. Opadry® 수성 황색 분산액 충분한 양
절차:
i) 아나그렐리드 및 락토오스를 잘 혼합시켰다.
ii) (i) 단계의 혼합물을 #40 체로 체질시켰다.
iii) (ii) 단계의 혼합물을 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트를 사용하여 과립으로 만들었다.
iv) (iii) 단계의 과립을 적절한 체로 체질시켰다.
v) 산탄검 및 염화마그네슘을 #40 체로 개별적으로 체질한 후 (iv) 단계의 과립과 잘 혼합시켰다.
vi) 나트륨 알긴산을 #40 체로 체질한 후 (v) 단계의 혼합물과 잘 혼합시켰다.
vii) (vi) 단계의 최종 혼합물을 스테아르산과 윤활시킨 후 정제로 압축시켰다.
viii) (vii) 단계의 정제를 Opadry® 수성 황색 분산액으로 코팅한 후 건조시켰다.
예-9
S. No. 성분 mg/정제
1. 푸마르산 쿠에티아핀 54.29
2. 락토오스 무수물 24.96
3. 폴리에틸 아크릴레이트(Eudragit®L30D 55) 5.00
4. 폴리비닐 피롤리돈(PVP®K30) 0.25
5. 펙틴 5.00
6. 황산칼슘 2.50
7. 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 7.00
8. 스테아르산 마그네슘 1.00
절차:
i) 푸마르산 쿠에티아핀 및 락토오스를 혼합시킨 후 #40 체로 체질시켰다.
ii) 상기 혼합물을 폴리에틸렌 아크릴레이트 및 폴리비닐 피롤리돈 용액을 사용하여 과립으로 만들었다.
iii) (ii) 단계의 과립을 체로 체질시켰다.
iv) 펙틴 및 황산칼슘을 #40 체로 개별적으로 체질시킨 후 (iii) 단계의 과립과 잘 혼합시켰다.
v) 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 #40 체로 체질시킨 후 (iv) 단계의 혼합물과 섞어 주었다.
vi) 상기 혼합물을 스테아르산 마그네슘과 윤활시킨 후 정제로 압축시켰다.
예-10
S. No. 성분 mg/정제
1. 마이코페놀레이트 모페틸 750.00
2. 락토오스 무수물 2.04
3. 폴리에틸 아크릴레이트(Eudragit®L30 D55) 5.00
4. 코포비돈 0.17
5. 펙틴 5.00
6. 황산칼슘 2.00
7. 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 7.00
8. 스테아르산 마그네슘 1.00
절차:
i) 마이코페놀레이트 모페틸 및 락토오스를 상호 혼합시켰다.
ii) (i) 단계의 혼합물을 #40 체로 체질시켰다.
iii) 폴리에틸 아크릴레이트 및 코포비돈을 순수(pure water) 속에 첨가시켰다.
iv) (ii) 단계의 혼합물을 (iii) 단계의 용액을 사용하여 과립으로 만들었다.
v) (iv) 단계의 과립을 체로 체질시켰다.
vi) 펙틴 및 황산칼슘을 #40 체로 개별적으로 체질시킨 후 (v) 단계의 과립 과 잘 혼합시켰다.
vii) 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 #40 체로 체질시킨 후 (vi) 단계의 혼합물과 잘 섞어 주었다.
viii) (vii) 단계의 혼합물을 스테아르산 마그네슘과 윤활시킨 후 정제로 압축시켰다.

Claims (20)

  1. 변형방출 약학조성물에 있어서, pH 의존형 용해성을 구비하는 적어도 하나의 약학 활성제(들), 3-80% w/w의 조성물내 산성환경에서 활성제(들)의 방출을 현저하게 제어하는 방출률 제어중합체, 약 0.5% w/w 이상의 조성물에서 적어도 하나의 인시투 겔링제(들) 결합체를 구성하는 산성 및 기본적인 환경 모두에서 활성제(들)의 방출을 제어하는 방출률 변형시스템, 2-17.5% w/w의 조성물내 적어도 하나의 겔화 촉진제(들) 및 40% w/w 에 달하는 조성물에서 선택적으로 적어도 하나의 pH 독립형 방출률 제어중합체(들), 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 그 밖의 다른 약학적으로 용인되는 첨가제(들)를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  2. 1항에 따른 상기 조성물에 있어서, 상기 활성제는 단독으로 사용되거나 결합된 형태로 형성되는, 씨클로스포린, 타크로리무스(FK506), 시로리무스(라파마이신), 메토트렉세이트, ABT578, AP23573, AP23464, AP23675, AP23841, TAFA-93, 바이오리무스-7 또는 바이오리무스-9, 마이코페놀레이트, 에베로리무스, 아자치오프린, 스테로이드, NOX-100, 및 약학적으로 용인되는 염제, 수화물, 다형체, 에스테르 및 이들의 유도제들로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 면역억제제인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  3. 1항에 따른 상기 조성물에 있어서, 상기 활성제는 단독으로 사용되거나 결합 된 형태로 형성되는, 구안파신, 아나그렐리드, 구아네티딘, 구아나드렐, 레세르핀, 프로파놀롤, 메토프롤롤, 아테놀롤, 베라파밀, 티몰롤, 에리쓰로마이신, 클로니딘, 클로르페니르아민, 브로모페니르아민, 쿠에티아핀, 딜티아젬, 스코폴아민, 글루코코르티코이드, 및 약학적으로 용인되는 염제, 수화물, 다형체, 에스테르 및 이들의 유도제로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  4. 1항에 따른 상기 조성물에 있어서, 상기 활성제는 마이코페놀레이트 또는 쿠에티아핀, 또는 약학적으로 용인되는 염제, 수화물, 다형체, 에스테르, 또는 이들의 유도제인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  5. 4항에 따른 상기 조성물에 있어서, 상기 활성제는 마이코페놀레이트 모페틸인것을 특징으로 하는 약학조성물.
  6. 4항에 따른 상기 조성물에 있어서, 상기 활성제는 푸마르산 쿠에티아핀인것을 특징으로 하는 약학조성물.
  7. 1항에 따른 상기 조성물에 있어서, 상기 방출률 제어중합체는 아미노 치환제를 구비한 아크릴레이트 중합체들의 공중합체; 아크릴산 에스테르; 폴리아크릴아미드; 프탈레이트 유도제로써, 카르보히드레이트의 산성 프탈레이트, 아밀로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀롤로오스 아세테이트 프탈레이트; 그 밖의 다른 셀룰로오 스 에스테르 프탈레이트; 셀룰로오스 에테르 프탈레이트; 히드록시프로필 셀룰로오스 프탈레이트; 히드록시프로필 에틸셀룰로오스 프탈레이트; 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트; 메틸셀룰로오스 프탈레이트; 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트; 폴리비닐 아세테이트 히드로겐 프탈레이트; 나트륨 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트; 전분산 프탈레이트; 스타이렌 말레산 디부틸 프탈레이트 공중합체; 스타이렌-말레산 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 공중합체; 스타이렌 및 말레산 공중합체; 형식화된 젤라틴; 글루텐; 쉘락; 살롤; 케라틴; 암모니아화 쉘락; 벤조페닐 살리실레이트; 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트; 쉘락과 혼합된 셀룰로오스 아세테이트; 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트; 산화 셀룰로오스; 폴리아크릴산 유도제; 메타크릴산 및 에스테르; 디메틸아미노에틸 암모늄 그룹을 구비한 양이온성 중합체; 메틸 아크릴레이트 기반의 음이온성 공중합체; 메틸 메타크릴레이트 및 이의 메타크릴산; 비닐 아세테이트; 크로토닉산 공중합체; 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  8. 1항에 따른 상기 조성물에 있어서, 상기 인시투 (in-situ) 겔링제는 로커스트콩 검, 산탄검, 트래거캔스 고무, 크실란, 아라비노갈락탄, 한천, 젤란검, 스크렐로글루칸, 구아검, 아프리컷 검, 알긴산, 카라기난, 펙틴, 아카시아 검, 덱스트란, 아라비아 고무, 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  9. 1항에 따른 상기 조성물에 있어서, 상기 겔화 촉진제는 황산칼슘, 염화칼슘, 염화암모늄, 염화마그네슘, 젖산칼슘, 시트르산 칼슘, 시트르산 마그네슘 및 황산마그네슘으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  10. 1항에 따른 상기 조성물에 있어서, 상기 pH 독립형 중합체는 알킬 셀룰로오스, 히드록시알킬 알킬 셀룰로오스, 히드록시 알킬 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 산화물을 구비한 에틸렌산화물의 공중합체, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈, 비닐 아세테이트, 폴리비닐이미다졸, 폴리비닐피리딘 N-옥사이드, 긴사슬형 알파-올레핀을 구비한 비닐피롤리돈의 공중합체, 비닐이미다졸을 구비한 비닐피롤리돈의 공중합체, 폴리(비닐피롤리돈/디메틸아미노에틸 메타크릴레이트), 비닐피롤리돈/디메틸아미노프로필 메타크릴아미드의 공중합체, 비닐피롤리돈/디메틸아미노프로필 아크릴아미드의 공중합체, 비닐피롤리돈 및 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트의 4차화된 (quaternised) 형 공중합체, 비닐카프로락탐/비닐피롤리돈/디메틸아미노에틸 메타크릴레이트의 3량체, 비닐피롤리돈 및 메타크릴아미도프로필-트리메틸암모늄 클로라이드의 공중합체, 카프로락탐/비닐피롤리돈/디메틸아미노에틸 메타크릴레이트의 3량체, 스타이렌 및 아크릴산의 공중합체, 폴리카르복실산, 폴리비닐 알코올, 가수분해된 폴리비닐 아세테이트, 또는 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  11. 10 항에 따른 상기 조성물에 있어서, 상기 pH 독립형 중합체는 히드록시알킬 알킬 셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  12. 11항에 따른 상기 조성물에 있어서, 상기 히드록시알킬 알킬 셀룰로오스는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  13. 1항에 따른 상기 조성물에 있어서, 상기 인시투 겔링제 및 겔화 촉진제는 1:10 내지 10:1의 비율로 구성되는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  14. 1항에 따른 상기 조성물에 있어서, 상기 약학적으로 용인되는 첨가제는 단독으로 사용되거나 또는 결합된 형태로 사용되는, 붕해제, 결합제, 필러, 팽화제, 접착방지제, 산화방지제, 완화제, 착색제, 착향료, 코팅제, 가소제, 안정화제, 방부제, 윤활제, 활제, 및 킬레이트제로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  15. 1항에 따른 상기 조성물의 조제방법에 있어서, 상기 방법은:
    i) 상기 활성제(들)를 방출률 제어중합체(들) 및 방출률 변형시스템과 혼합시키는 단계;
    ii) 하나 또는 그 이상의 약학적으로 용인되는 첨가제(들)를 선택적으로 첨가시키는 단계; 및
    iii) 상기 혼합물을 적절한 제형으로 형성하는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 1항에 따른 상기 조성물의 조제방법에 있어서, 상기 방법은:
    i) 상기 활성제(들)를 하나 또는 그 이상의 약학적으로 용인되는 첨가제(들)와 혼합시킨 후 방출률 제어중합체(들)를 이용하여 과립으로 만드는 단계;
    ii) (i) 단계의 상기 과립을 상기 방출률 변형시스템과 혼합시키는 단계;
    iii) 하나 또는 그 이상의 약학적으로 용인되는 첨가제(들)를 선택적으로 참가시키는 단계; 및
    iv) 상기 혼합물을 적절한 제형으로 형성하는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 1항에 따른 조성물을 사용하기 위한 방법에 있어서, 필요로 하는 환자에게 효과적인 양의 상기 조성물을 투여하는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 1항에 따른 조성물의 사용에 있어서, 필요로 하는 환자의 질병을 치료하기 위한 약제를 조제하는 것을 특징으로 하는 사용.
  19. 상기 약학조성물은 예로써 도시되고 실질적으로 여기에 기술되는 것을 특징 으로 하는 약학조성물.
  20. 약학조성물의 상기 조제방법은 예로써 도시되고 실질적으로 여기에 기술되는 것을 특징으로 하는 방법.
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