EA020477B1 - Композиция кветиапина - Google Patents

Abstract

Фармацевтическая композиция, содержащая твердый матрикс кветиапина или его соли и ненабухающий анионный полимер.

Description

Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим композициям с замедленным высвобождением, содержащим кветиапин и ненабухающий анионный полимер.

Предшествующий уровень техники

Кветиапин представляет собой атипичный нейролептик, обладающий установленной эффективностью при лечении шизофрении, демонстрирует эффективность при лечении острого маниакального синдрома и депрессии, связанных с биполярным расстройством. Кветиапин и в качестве монотерапии, и в комбинации с литием или дивалпрексом натрия (вальпроат семинатрий) обычно хорошо переносится и эффективен для уменьшения маниакальных симптомов у взрослых и подростков, страдающих от острой биполярной мании, и он одобрен для применения взрослыми для этих показаний. В качестве монотерапии лекарство также эффективно для уменьшения депрессивных симптомов у пациентов, страдающих от биполярной депрессии.

Кветиапин и его соль гемифумарат впервые были раскрыты в ЕР 240228. Позднее было опубликовано гораздо больше заявок на патенты, касающихся кветиапина, таких как ЕР 282236, ЕР 907364, АО 9906381, ЕР 1218009, ЕР 1448169, ЕР 1482945, АО 2005028457, АО 2005041935, АО 2007036599, ЕР 1252151.

Анионные полимеры широко применяют в изготовлении фармацевтических продуктов. Некоторые анионные полимеры, такие как ксантан, каррагенаны, альгинат и карбомеры, нерастворимы в воде, однако в силу своей химической природы разбухают при контакте с водой и/или физиологическими жидкостями. Это явление используют при приготовлении твердых лекарственных форм с длительным высвобождением, в которых скорость высвобождения лекарства уменьшается путем затруднения диффузии растворенных молекул лекарства через слой геля, образующийся вследствие разбухания полимера в матрице. С другой стороны, анионные полимеры, которые не разбухают, но растворимость которых зависит от рН, используют в изготовлении твердых лекарственных форм с замедленным высвобождением. Замедленное высвобождение основано на факте, что анионные полимеры нерастворимы при пониженном рН, которое характерно для верхней части желудочно-кишечного тракта, но растворимы при повышенном рН, обычно больше 5,5.

В АО 97/45124 описан препарат кветиапина с замедленным высвобождением, содержащий гидрофильный матрикс, имеющий в своем составе желатинизирующий агент. Недостатком такой композиции является уровень желатинирования композиции. Также сложно контролировать уровень его растворения, поскольку он тоже зависит от физиологических факторов.

В АО 03/039516 раскрыт способ улучшения растворения плохо растворимого лекарственного средства, например кветиапина фумарата, при котором осуществляют смешивание плохо диспергируемого лекарственного средства с флотирующим агентом, и гранулирование смеси. В качестве флотирующих агентов упомянуты водонерастворимая целлюлоза, альгинат натрия, альгинат пропиленгликоля, трагакантовый порошок или ксантановая смола.

Разбухающие системы матрикса обладают недостатками в случае высоких доз растворимого активного фармацевтического ингредиента, поскольку трудно контролировать его профиль высвобождения. Это происходит из-за повышенного уровня диффузии благодаря постоянному растворению лекарства из матрикса, причем этот процесс ускоряет проникновение воды в матрикс, что приводит к более быстрому растворению и высвобождению активного фармацевтического ингредиента. Указанный недостаток такого разбухающего матрикса преодолевается с помощью настоящего изобретения.

Подробное описание изобретения

Проблема, решаемая в настоящем изобретении, заключается в том, чтобы предложить фармацевтическую композицию, которая позволяет преодолеть вышеупомянутые недостатки. Неожиданно авторы изобретения обнаружили, что 24-часового профиля высвобождения кветиапина или его соли можно достичь с помощью изготовления фармацевтической композиции с твердым матриксом, характеризующейся гомогенной смесью лекарства и анионных полимерных частиц.

Предпочтительные воплощения настоящего изобретения раскрыты в зависимых пунктах формулы изобретения.

В настоящем изобретении описана фармацевтическая композиция и способы ее получения, где указанная композиция содержит систему кветиапина или его соли с твердым матриксом, а также ненабухающий анионный полимер. В частности, композиции по настоящему изобретению состоят из активного ингредиента, ненабухающего анионного полимера и других эксципиентов, как подробно описано ниже.

Кветиапин предпочтительно представлен в форме своей соли, такой как гемифумарат кветиапина. Анионный полимер можно применять в виде чистого полимера или в виде смешанного готового к применению продукта, такого как Суретерик, Акрил-Е2Е и т.п. Суретерик представляет собой смесь фталата поливинилацетата, пластификаторов и других ингредиентов в виде полностью оптимизированного сухого порошкообразного препарата, который необходимо диспергировать в воде перед применением. Акрил-Е2Е представляет собой предварительно смешанный продукт, содержащий полиметакрилатэтилакрилатный полимер (Еийгадй Ь 100-55), пластификатор и пигменты. Композиция по настоящему изобретению способна продлить высвобождение кветиапина из композиции по меньшей мере на 12 ч, предпоч- 1 020477 тительно по меньшей мере на 16 ч и наиболее предпочтительно по меньшей мере на 24 ч.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена в виде различных лекарственных форм, таких как таблетки или капсулы. Предпочтительно композиция по настоящему изобретению находится в форме таблеток, которые можно готовить при помощи прямого прессования или путем влажной или сухой грануляции.

Фармацевтическая композиция может быть представлена в форме таблеток или капсул, которые дополнительно могут быть покрыты функциональной пленочной оболочкой, придающей лекарственным формам требуемые физические или биофармацевтические свойства, пониженную проницаемость для влаги и других газов, таких как кислород, маскировку вкуса и цвета и/или сглаживание поверхности для более легкого проглатывания в случае таблеток.

Термин ненабухающий в контексте настоящего изобретения означает, что он не набухает при контакте с водой. Ненабухающие анионные полимеры могут быть выбраны из группы, содержащей ацетатфталат целлюлозы, такой как Еа81шап С-А-Р Се11и1о8е Е81сг; сополимер метакриловой кислоты, такой как типа Еибгадй Ь, Еибгадй δ и Еибгадй Ρδ; ацетатсукцинат целлюлозы, такой как ацетатсукцинат гипромеллозы (ΗРΜСАδ, АцоаЦ; фталат поливинилацетата, такой как Суретерик, шеллак и/или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСР), такой как НРМСР-50, НРМСР-55 и/или их смеси. Готовые к использованию композиции, содержащие упомянутые полимеры, могут содержать другие эксципиенты, выбранные из модификаторов скорости высвобождения лекарства, поверхностно-активных веществ, модификаторов рН, антиприкрепляющих агентов, пластификаторов, пигментов и красителей. Анионные полимеры можно частично нейтрализовать ίη 8Йи во время приготовления твердых композиций для контроля степени взаимодействия с кветиапином или его солями.

Конкретней, Еа81шап С-А-Р Се11и1о8е Е81ег характеризуется 35% содержанием фталила, 24% ацетила и 0% гидроксила с менее чем 2% влажностью и приблизительно 0,5% свободной кислоты (такой как фталевая кислота).

ЕиФадй Ь 100-55 представляет собой сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата в отношении 1:1, тогда как соотношение свободных карбоксильных групп и эфирных групп составляет приблизительно 1:1. Средняя молекулярная масса составляет приблизительно 250000.

ЕиФадй Ь представляет собой сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата, в котором отношение свободных карбоксильных групп и эфирных групп составляет приблизительно 1:1. ЕиФадй δ, т.е. еще один подходящий сополимер метакриловой кислоты, основан на метакриловой кислоте и метилметакрилате, где отношение свободных карбоксильных групп и эфирных групп составляет приблизительно 1:2. Средняя молекулярная масса составляет приблизительно 135000. ЕиФадй Ρδ представляет собой еще один пример подходящего сополимера метакриловой кислоты. Он основан на метилакрилате, метилметакрилате и метакриловой кислоте в качестве сомономеров. Отношение свободных карбоксильных групп и эфирных групп составляет приблизительно 1:10. Средняя молекулярная масса составляет приблизительно 220000.

Ацоа1 ΝΡ представляет собой имеющуюся в продаже форму сукцината ацетата гипромеллозы, которая характеризуется следующей структурой:

где К представляет собой -Н, -СН₃, -СН₂СН(СН₃)ОН, -СОСН₃, -СОСН₂СН₂СООН, -СН₂СН(СН₃)ОСОСН₃, -СН₂СН(СН₃)ОСОСН₂СН₂СООН. Он имеет молекулярную массу (среднее значение) приблизительно 18000 и степень полимеризации 70 (среднее значение, измеренное с помощью δЕСΜΑΕΕδ (эксклюзионная хроматография с детектированием рассеивания лазерного излучения с кратными углами)).

Суретерик представляет собой имеющуюся в продаже форму поливинилацетат фталата (ПВАФ). Он характеризуется значением рН 4,5-5,8 (15% дисперсия в деионизованной воде), а также вязкостью по Брукфилду 30-75 сП (15% дисперсия в деионизованной воде). Молекулярная структура полимера приведена ниже.

- 2 020477

где а и Ь могут варьировать; с представляет собой постоянную величину.

Полимер содержит не менее 55,0%, но не более 62,0% фталильных (о-карбоксибензоильных, С₈Н₅О₃) групп на основе безводного не содержащего кислоту основания.

Фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСР) в форме двух имеющихся в продаже продуктов НРМСР-50 и НРМСР-55 представляет собой еще один подходящий ненабухающий анионный полимер по настоящему изобретению. Его также называют 2-гидроксипропилметиловый эфир, сложный эфир фталевой кислоты и целлюлозы. У НРМСР-50 номинальное содержание фталила составляет 24%. У НРМСР-55 номинальное содержание фталила составляет 31%.

В соответствии с еще одним воплощением настоящего изобретения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит гомогенный твердый матрикс кветиапина гемифумарата, фталата поливинилацетата и по меньшей мере один эксципиент, выбранный из группы, состоящей из полиэтиленгликоля (ПЭГ) 20000, лактозы, повидона, маннита и сорбита. Содержание гемифумарата кветиапина составляет, в частности, от 51 до 70 мас.% от общей массы композиции.

В соответствии с еще одним воплощением фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит твердый матрикс, содержащий кветиапина гемифумарат, сополимер метакриловой кислоты, основанный на метакриловой кислоте и метилметакрилате, где отношение свободных карбоксильных групп к эфирным группам составляет приблизительно 1:1, еще один сополимер метакриловой кислоты, содержащий мономеры, происходящие из метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты, где соотношение свободных карбоксильных групп и эфирных групп составляет приблизительно 1:10, и содержит по меньшей мере один экципиент, выбранный из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, талька и гипромеллозы, имеющий вязкость 6 сП (способ И8Р) (РЬагтаеоа! 603). Содержание кветиапина гемифумарата составляет в частности 40 мас.% от общей массы композиции.

В соответствии с еще одним воплощением фармацевтическая композиция содержит твердый матрикс, содержащий кветиапина гемифумарат и НРМСА8 (ацетатсукцинат гипромеллозы), содержащий 9% ацетила и 11% сукциноила и по меньшей мере один эксципиент, выбранный из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, стеарата магния и РЬагтаеоа! 603 или повидона. Содержание кветиапина гемифумарата составляет, в частности, 51 мас.% от общей массы композиции.

В соответствии с еще одним предпочтительным воплощением фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит твердый матрикс, содержащий кветиапина гемифумарат и НРМСА8, содержащий 12% ацетила и 7% сукциноила, и по меньшей мере один эксципиент, выбранный из группы, состоящей из таблеттозы, дигидрата цитрата натрия, стеарата магния, ПЭГ 8000, лимонной кислоты, ПЭГ 4000, маннита, фумаровой кислоты и безводной двунатриевой соли фумаровой кислоты. Содержание кветиапина фумарата, в частности, составляет 37 мас.% от общей массы композиции.

В частности, воплощения, описанные выше, могут состоять из упомянутых ингредиентов.

Содержание кветиапина, в частности, кветиапина гемифумарата, рассчитанное на кветиапина гемифумарат, находящегося в твердой матричной системе по настоящему изобретению, обычно варьирует от 30 до 90 мас.%. Предпочтительно оно находится в пределах от 35 до 70 или от 40 до 60%, также как от 50 до 60% от общей массы всей композиции.

В одном из воплощений изобретения кветиапин или его соль смешивают или гранулируют с анионным полимером в форме порошка, с необязательным применением других ненабухающих эксципиентов, в подходящем смесителе, таком как двухконусный смеситель или смеситель с большими сдвиговыми усилителями. Необязательно добавляют другие эксципиенты для получения гомогенной порошкообразной смеси, которую прессуют в таблетки, которые необязательно могут быть покрыты пленочной оболочкой.

В еще одном воплощении изобретения кветиапин или его соль смешивают с анионными полимерами и необязательно другими эксципиентами и на следующей стадии подвергают влажной грануляции с дисперсией, содержащей один или более чем один полимер, выбранный из анионных и/или нейтральных полимеров. Воду, органические растворители, способные смешиваться с водой, такие как этанол, изопропанол, метанол, ацетон или их смеси, можно использовать для приготовления дисперсии анионного полимера. Анионный полимер можно использовать в одном из воплощений изобретения исключительно в виде порошкообразной смеси. В другом воплощении его можно использовать только в виде гранули- 3 020477 рующей жидкости. В еще одном изобретении анионные полимеры можно частично включать в порошкообразную смесь и частично в гранулирующую жидкость. В таких растворах достигается близкий контакт кветиапина или его соли с анионным полимером. Гранулирующая жидкость кроме растворителя и дополнительно анионного полимера может содержать также другие вспомогательные вещества, выбранные из модификаторов скорости высвобождения лекарства, связующих веществ, стабилизаторов, микромодификаторов рН. Влажную грануляцию можно осуществлять с помощью способов, известных специалистам в данной области техники, и оборудования, такого как мешалка с малыми или большими сдвиговыми усилиями или грануляторы с псевдоожиженным слоем (верхнее распыление, придонное распыление или тангенциальное распыление).

В специальном воплощении настоящего изобретения грануляцию можно осуществлять путем сухой грануляции смеси кветиапина или его соли и анионного полимера, и дополнительных экципиентов, выбранных из модификаторов скорости высвобождения лекарства, разбавителей, связующих веществ, микромодификаторов рН, стабилизаторов, смазывающих веществ.

Дополнительные эксципиенты, выбранные из модификаторов уровня высвобождения лекарства, разбавителей, связующих веществ, микромодификаторов рН, стабилизаторов, буферных агентов, поверхностно-активных веществ, гранулирующих вспомогательных агентов, разрыхлителей, скользящих и/или смазывающих веществ, можно использовать в композиции по настоящему изобретению.

Модификаторы скорости высвобождения лекарства можно выбрать из эфиров целлюлозы, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза с различной степенью вязкости и/или различным уровнем замещения, имеющих вязкость 2% раствора в воде (определенную в соответствии со способом И8Р (Фармакопея США)) в диапазоне от 50 до 250000 мПас и имеющих содержание метоксильных групп предпочтительно в диапазоне от 16 до 32 мас.%, более предпочтительно в диапазоне от 19 до 32 мас.% и наиболее предпочтительно в диапазоне от 19 до 30 мас.%, содержанием гидроксипропильной группы предпочтительно в диапазоне от 4 до 32 мас.%, более предпочтительно в пределах от 7 до 12 мас.%, гидроксипропилцеллюлоза, например, типов К1исе1 НР, НХР, ЕР или МР, имеющая вязкость 1% водного раствора в диапазоне от 1000 до 4000 мПас, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, метилгидроксиэтилцеллюлоза, этилцеллюлоза, пропилгидроксиэтилцеллюлоза, поли-НЕМА (полигидроксиэтилметакрилат), повидонметилцеллюлоза, коповидон, поливиниловый спирт, поли(этиленоксид) с молекулярной массой в пределах от 1000000 до 7000000 (например, Ро1уох №8К303), полимолочная кислота, ксантановая смола, альгинаты, такие как альгиновая кислоты и альгинат натрия, а также кальций карбоксиметилцеллюлоза, полисахариды, такие как альгинаты, трагакант, рожковое дерево, ксантановая смола, гуаровая смола, каррагинан (Саггадеепап 1о1а, Карра, ЬашЬба), карбомеры (различные типы продуктов, например СагЬоро1 971Р, СагЬоро1 710), сополимеры метакрилового эфира, такие как ЕибтадИ® ΝΕ, этилцеллюлоза, ацетатпропионат целлюлозы, ацетат целлюлозы, поли(этилакрилат, метилметакрилат, триметиламмонийэтилметакрилат хлорид) 1:2:0,1, представленный на рынке как Еибтадб® К§, поли(этилакрилат, метилметакрилат, триметиламмонийэтилметакрилат хлорид) сополимер 1:2:0,2, представленный на рынке, как Еибтадб® КЕ, поли(этилакрилат, метилметакрилат), представленный на рынке как Еибтадб® ΝΡ и Еибтадб® ΝΜ, поливинилпирролидонацетат, поливинилхлорид, поливинилацетат, смесь поливинилацетата и поливинилпирролидона, имеющаяся в продаже как КоШбоп §К или КоШсоа! 8К, и полиэтилен, воски и жиры, такие как гидрированное касторовое масло, гидрированное растительное масло, карнаубский воск и микрокристаллический воск, производные жирной кислоты, такие как глицерилмоностеарат, глицерилпальмитостеарат, глицерилбегенат, глицерилтристеарат, лаурилстеарат и т.п, жирные спирты с 10-24 атомами С, такие как стеарол и пальмитол, сложные эфиры и простые эфиры жирных кислот со спиртами, такими как глицерин, сахароза, или жирные спирты с 10-24 атомами С в остатке жирной кислоты, такие как сахарозы стеарат/пальмитат с величиной (гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) меньше 6.

Каррагинан, который применяют в качестве модификатора высвобождения лекарства, можно применять в чистом виде, или как смесь различных типов каррагинанов. Также его можно применять в виде смеси с носителями, такими как крахмал, лактоза и/или глюкоза. Предпочтительно каррагинан представляет собой лямбда каррагинан, предпочтительно его чистота составляет по меньшей мере 30%, более предпочтительно по меньшей мере 50%, еще более предпочтительно по меньшей мере 75% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 90%.

Модификаторы скорости высвобождения можно применять в концентрации от 3 до 50 мас.%, предпочтительно от 10 до 30 мас.% от общей массы композиции.

Также можно применять комбинацию вышеупомянутых модификаторов высвобождения.

Разбавители можно выбрать из водорастворимых разбавителей, таких как лактоза, маннит, сорбит, декстран, и/или из нерастворимых в воде разбавителей, таких как крахмал, производные крахмала, такие как желатинированный крахмал, кристаллическая целлюлоза, такая как микрокристаллическая целлюлоза, соли фосфорной кислоты с щелочноземельными металлами, такие как вторичный кислый фосфат кальция в безводном или гидратированном состоянии, и т.д.

Поверхностно-активные вещества можно выбрать из неионных или ионных поверхностно-активных

- 4 020477 веществ, имеющих значение ГЛБ более 8, предпочтительно более 10, тогда как неионные поверхностноактивные вещества можно выбрать из полиоксиэтилированных гликолевых моноэфиров, кетомакрогола, эфиров сорбита (8рап) и полисорбатов (Тгееп), полиоксиэтилен-полиоксипропиленовые сополимеры, такие как полоксамеры, сложные эфиры сахаров с жирными кислотами в количеством атомов С от 10 до 22. Ионные поверхностно-активные вещества можно выбрать из группы анионных поверхностноактивных веществ, таких как органические сульфонаты (К§О₃ ^-), сульфаты (КО8О3^-), например лаурилсульфат натрия СН3(СН₂)_п§О₄ ^-Ыа⁺, лаурат калия СН3(СН2)10СОО^-К⁺, или катионных поверхностноактивных веществ, выбранных из группы, состоящей из органических четвертичных галогенидов аммония, ΚφΝ+СГ, цетримида, смеси, состоящей из тетрадецил- (приблизительно 68%), додецил- (приблизительно 22%) и гексадецилтриметиламмоний бромидов (приблизительно 7%), а также бензалкония хлорида, смеси алкилбензилдиметиламмоний хлоридов общей формулы [С6Н₅СН₂Ы⁺(СН3)2К]С1^-, где К представляет собой смесь алкилов от С8Н₁₇ до С₁₈Н₃₇ или амфолитических поверхностно-активных веществ, выбранных из сульфобетаинов КЫ⁺(СН₃)₂СН₂СН₂§О₃ ^-), или бетаинов Ы-додецил-Ы,Ы-диметилбетаина, СПКШСНУСН.-СОО .

Связующие вещества можно выбрать из повидона со значением К от 7 до 100, коповидона, поливинилового спирта, блок-сополимеров этиленоксида и винилового спирта, находящихся в продаже под торговой маркой КоШсоа! 1К, микрокристаллической целлюлозы, водорастворимых типов эфиров целлюлозы, таких как гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, крахмал, прежелатинизированный крахмал.

Разрыхлители в предпочтительном воплощении выбраны из группы, состоящей из кросповидона, крахмала, прежелатинизированного крахмала, карбоксиметилкрахмала натрия, микрокристаллической целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия (СМС-Να) или кальция (СМС-Са), перекрестно-связанной СМС-Ыа, полакрилина калия, малозамещенной гидроксипропилцеллюлозы или их смесей.

Вспомогательные агенты для гранулирования можно выбирать из веществ, обладающих большой площадью поверхности, таких как коллоидный безводный диоксид кремния, который может иметь гидрофильную или гидрофобную поверхность, такой как имеющийся в продаже гидрофобный коллоидный диоксид кремния, представленный на рынке под товарным знаком Аегокй К972.

Стабилизаторы можно выбрать из веществ, смешивание которых с кветиапином приводит к повышению химической стабильности активного ингредиента в фармацевтической композиции. В одном из воплощений изобретения стабилизатор можно выбрать из группы модификаторов рН, таких как умеренно кислые или щелочные взаимодействующие соединения, такие как моно- или двухосновные фосфаты щелочных и щелочноземельных металлов, такие как гидрофосфат натрия в безводном и гидратированном состоянии, гидратированный или безводный гидрофосфат кальция, гидрокарбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, карбонаты и гидроксикарбонаты щелочноземельных металлов, такие как тяжелый карбонат магния, оксиды щелочноземельных металлов, соли щелочных и щелочноземельных металлов с поликарбоновыми кислотами, такими как лимонная кислота или их смеси. Стабилизаторы можно добавлять растворенными в гранулирующей жидкости или в порошкообразной форме к остатку сухих компонентов гранулята. В еще одном воплощении изобретения стабилизатор можно выбрать из антиоксидантов, таких как бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, аскорбиновая кислота, соли аскорбиновой кислоты, природные и синтетические киноны, такие как рутин, кофейная кислота, кверцетин, галлиевая кислота.

Смазывающие вещества можно выбрать из стеаратов металлов, таких как стеарат магния, кальция, цинка или алюминия, фумарат крахмала натрия, гидрированных растительных масел, стеариновой кислоты.

Микромодификаторы рН можно выбрать из органических и/или неорганических кислот, и/или их солей с металлами, таких как натрий, калий, магний, кальций. Предпочтительно, применяют кислоты, такие как лимонную, фумаровую, янтарную и винную кислоту, которые находятся в твердом состоянии в условиях комнатной температуры (25°С).

В конкретном воплощении изобретения ядро таблетки, содержащей лекарство, можно дополнительно покрыть водорастворимыми оболочками, основанными на водорастворимых полимерах, которые выбирают из эфиров целлюлозы, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза с низким уровнем вязкости, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливиниловый спирт, привитый сополимер полиэтиленгликоля и поливинилового спирта КоШсоа! 1К или КоШсоа! Рго1ес1. карбоксиметилцеллюлоза натрия, аминоалкилметакрилатный сополимер (Еибгадй ЕРО). Такая оболочка может необязательно содержать дополнительные ингредиенты, такие как стабилизаторы, антиприкрепляющие агенты, пластификаторы, пигменты и красители. Оболочка может улучшать физические признаки, такие как цвет, гладкость поверхности, которые важны для технологических характеристик при упаковке таблеток в первичную тару, такую как блистеры, и легкости проглатывания таблетки пациентами, она снижает поглощение воды (влаги) и диффузию кислорода в ядро таблетки. Покрытие можно производить на оборудовании, известном в области техники, таком как перфорированные и неперфорированные установки для нанесения оболочки и установки для нанесения оболочки в псевдоожиженном слое.

Скорость высвобождения кветиапина из твердой композиции можно дополнительно замедлить с

- 5 020477 помощью покрытия вышеописанной таблетки модифицированной оболочкой, основанной на нерастворимых в воде полимерах и/или липофильных веществах, имеющих среднюю молекулярную массу меньше 3000, предпочтительно меньше 1000 и растворимость в воде при 25°С менее 0,1 мг/мл.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть упакованы в упаковочный материал, известный в данной области техники, такой как блистеры, стеклянные флаконы, контейнеры, изготовленные из полимерных материалов с подходящими закрывающими системами. Упаковку можно производить в нормальной атмосфере или необязательно в условиях пониженной концентрации кислорода, предпочтительно при инертной атмосфере с пониженной концентрацией кислорода или в условиях пониженной относительной влажности, такой как 40% КН (относительной влажности), предпочтительно 35% КН и наиболее предпочтительно менее 30% КН. Пониженная концентрация кислорода означает, что концентрация кислорода в газе, окружающем твердую композицию в первичной упаковке, составляет менее 18 об.%, предпочтительно менее 10 об.% и наиболее предпочтительно менее 5 об.%. Предпочтительно, чтобы твердая композиция по настоящему изобретению при высушивании теряла менее 5 мас.%, еще более предпочтительно менее 3,5 мас.%, как определяли с помощью галогеновой сушилки, такой как МеШег НК 73 (20 мин, 85°С).

Кветиапин или его гемифумаратная соль, используемые в этом изобретении, могут быть приготовлены при помощи способов, известных из уровня техники, описанных в ЕР 240228, ЕР 282236, ЕР 1252151, ЕР 1660468, №О 2005028457, №О 2005028458, №О 2005028459, ЕР 1602650, №О 200601619, №О 2006027789, №О 2006094549, №О 2006113425, №О 2006117700 или 1Р 137604.

Изобретение проиллюстрировано следующими примерами. Тем не менее, не предполагается, что эти примеры ограничивают каким-либо образом объем формулы изобретения. Специалисту в данной области техники понятно, что множество модификаций как материалов, так и способов может быть применено без выхода за пределы задач и интереса данного изобретения.

Примеры

Пример 1.

Ингредиент	[мг/таблетку]
Кветиапин*	400
Суретерик	114
ПЭГ 20000	57

* В форме кветиапина гемифумарата.

Способ получения.

Активный ингредиент смешивают с эксципиентами и прессуют в таблетки. Пример 2.

Ингредиент	(мг/таблетку]
Кветиапин*	200
Суретерик	114
Лактоза	57

* В форме кветиапина гемифумарата.

Способ получения.

Активный ингредиент смешивают с эксципиентами и прессуют в таблетки. Пример 3.

Ингредиент	[мг/таблетку]
Кветиапин*	200
Суретерик	114
Лактоза	40
Повидон	17

* В форме кветиапина гемифумарата.

Способ получения.

Активный ингредиент смешивают с эксципиентами и прессуют в таблетки.

- 6 020477

Пример 4.

Ингредиент	[мг/таблетку]
Кветиапин*	200
Суретерик	114
Маннит	57

* В форме кветиапина гемифумарата.

Способ получения.

Активный ингредиент смешивают с эксципиентами и прессуют в таблетки. Пример 5.

Ингредиент	[мг/таблетку]
Кветиапин*	200
Суретерик	114
Сорбит	77

* В форме кветиапина гемифумарата.

Способ получения.

Активный ингредиент смешивают с эксципиентами и прессуют в таблетки. Пример 6.

Ингредиент	[мг/таблетку]
Кветиапин*	200
Еибгадй 3100	100
ΑνίοβΙ РН 101	80
Еибгадй РЗ 300	90
РИагтасоа! 603	10
Тальк	15

* В форме кветиапина гемифумарата.

Способ получения.

Активный ингредиент смешивают с Еибгадй РЗ30Э и микрокристаллической целлюлозой и гранулируют в грануляторе с псевдоожижженым слоем с верхними соплами С1ай СРСС-3 с водной дисперсией Еибгадй РЗ, гипромеллозы и талька.

Пример 7.

Способ получения.

Активный ингредиент смешивают с НРМСАЗ и микрокристаллической целлюлозой и гранулируют в грануляторе с псевдоожижженым слоем с верхними соплами С1ай СРСС-3 с гипромеллозой. В гранулы добавляют стеарат магния и прессуют в таблетки.

Пример 8.

Способ получения.

Активный ингредиент смешивают с САР и микрокристаллической целлюлозой и гранулируют в грануляторе с псевдоожижженым слоем с верхними соплами С1ай СРСС-3 с гипромеллозой. В гранулы

- 7 020477 добавляют стеарат магния и прессуют в таблетки.

Кветиапин гемифумарат, который использовали в примерах 1-8, находился в кристаллической форме I в соответствии с νθ 03080065. Распределение размера частиц кветиапина гемифумарата представлено в табл. 1.

Таблица 1

Пример	1	2	3	4	5	6	7	8
ϋ[4,3] [мкм]	38	73	55	163	81	34	11	25
¢10 [мкм]	6,6	13,4	6,4	11,1	13,1	3,0	3,0	2,8
¢50 [мкм]	29,7	39,3	39,6	152,6	43,9	23,2	10,3	15,8
¢90[мкм]	82,9	153,8	125,9	316,4	212,9	78,8	20,8	59,8

Удельная площадь поверхности образцов составляла от 0,3 до 5 м²/г с использованием 6-точечного способа БЭТ (Брунауэра-Эммета-Тейлора).

Средний диаметр частиц определяли с помощью способа рассеивания лазерного излучения с использованием аппарата Максгп-МаЫсгы/сг ЛррагаШз М§ 2000 с кораг Ь в качестве среды для разведения. Объемное распределение размера частиц определяли путем измерения углового распределения лазерного света, рассеиваемого гомогенной суспензией частиц.

Пример 9.

Ингредиент	мг/габлетку
Кветиапина гемифумарат	230,265
Ацоа! А5 - НР	222,285
Таблеттоза	148,19
Стеарат магния	12,26

Пример 10.

Ингредиент	мг/габлетку
Кветиапина гемифумарат	230,265
Ацоа( А5 - НР	185,505
Таблеттоза	123,67
Дигидрат цитрата натрия	61,3
Стеарат магния	12,26

Пример 11.

Ингредиент	мг/таблетку
Кветиапина гемифумарат	230,265
Ацоа1 А5 - НР	259,3325
Таблеттоза	111,1425
Стеарат магния	12,26

Пример 12.

Ингредиент	мг/габлетку
Кветиапина гемифумарат	230,265
Ацоа( А5 - НР	296,38
Таблеттоза	74,095
Стеарат магния	12,26

Пример 13.

Ингредиент	мг/габлетку
Кветиапина гемифумарат	230,265
Ацоа! А5 - НР	296,38
ПЭГ 8000	74,095
Стеарат магния	12,26

- 8 020477

Пример 14.

Пример 15.

Пример 16.

Пример 17.

Пример 18.

Пример 19.

Ингредиент	мг/таблетку
Кветиапина гемифумарат	230,265
ΑςοθΙ АЗ - НР	247,34
ПЭГ 8000	61,835
Лимонная кислота	61,3
Стеарат магния	12,26

Ингредиент	мг/таблетку
Кветиапин гемифумарат	230,265
АдоаГ АЗ - НР	216,4225
ПЭГ 8000	92,7525
Лимонная кислота	61,3
Стеарат магния	12,26

Ингредиент	мг/таблетку
Кветиапина гемифумарат	230,265
Ацоа1 АЗ - НР	185,505
ПЭГ 8000	123,67
Лимонная кислота	61,3
Стеарат магния	12,26

Ингредиент	мг/габлетку
Кветиапина гемифумарат	230,265
Αςοθΐ АЗ - НР	148,19
ПЭГ4000	222,285
Стеарат магния	12,26

Ингредиент	мг/габлетку
Кветиапина гемифумарат	230,265

ΑηοβΙ АЗ - НР	247,875
Маннит	122,6
Стеарат магния	12,26

Ингредиент	мг/габлетку
Кветиапина гемифумарат	230,265
Аяоа1 АЗ - НР	194,9675
Маннит	83,5575
Фумаровая кислота	91,95
Стеарат магния	12,26

- 9 020477

Пример 20.

Пример 21.

Пример 22.

Пример 23.

Ингредиент	мг/таблетку
Кветиапина гемифумарат	230,265
Ацоа1 А8 - НР	154,5875
Маннит	154,5875
Фумаровая кислота	40,867
Двунатриевая соль Фумаровой кислоты безводная	20,433
Стеарат магния	12,26

Ингредиент	мг/таблетку
Кветиапина гемифумарат	230,27
Каррагинан лямбда	173,38
ЕибгадН Ь 100-55	43,35
ПЭГ 4000	92,00
Фумаровая кислота	47,00
РУРКЗО	28,00
Стеарат магния	6,00

Ингредиент	мг/габлетку
Кветиапина гемифумарат	230,270

Каррагинан лямбда	144,500
ЕибгадИ δ 100	72,230
ПЭГ 4000	92,000
Фумаровая кислота	47,000
Поливинилпирролидон (РХ/Р) КЗО	28,000
Стеарат магния	6,000

Ингредиент	мг/габлетку
Кветиапина гемифумарат	345,41
ЕибгадИ 5 100	165,00
Лактоза	49,59
Микрокристаллическая целлюлоза	65,00
Цитрат натрия	75,00
Гидроксид натрия	3,00
Стеарат магния	5,00

- 10 020477

Пример 24.

Ингредиент	мг/габлетку
Кветиапина гемифумарат	345,41
ЕибгадК 3 100	175,00
Лактоза	49,59
Микрокристаллическая целлюлоза	65,00
Фумаровая кислота	65,00
Стеарат магния	5,00

Способ для примеров 9-24:

а) прямое прессование:

смешивают эксципиенты; добавляют активный ингредиент и смешивают с эксципиентами; к полученной смеси добавляют стеарат магния, окончательно смешивают гомогенную смесь и прессуют на таблеточной машине, или

б) влажная грануляция:

смешивают эксципиенты, за исключением стеарата магния; добавляют активный ингредиент и смешивают с эксципиентами и гранулируют с гранулирующей жидкостью; к полученному грануляту добавляют стеарат магния, гомогенную смесь окончательно смешивают и прессуют на таблеточной машине; в качестве гранулирующей жидкости можно применять органические растворители, способные смешиваться с водой, такие как этанол, изопропанол, метанол, ацетон или их смеси, в которых можно диспергировать необязательные связующее вещество или другие эксципиенты.

Размер частиц и кристаллическая форма кветиапина гемифумарата, применяемого в примерах 9-24, были такими же, как и в примерах 1-8.

Claims (10)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Фармацевтическая композиция, содержащая твердый матрикс, включающий кветиапин или его соль, ненабухающий анионный полимер, где ненабухающий анионный полимер выбран из группы, содержащей сополимер метакриловой кислоты, фталат поливинилацетата и ацетатсукцинат гипромеллозы, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, где по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой разбавитель, выбранный из лактозы, маннита, сорбита и/или микрокристаллической целлюлозы.
3. 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, где кветиапин представлен в форме кветиапина гемифумарата.
4. 4. Фармацевтическая композиция по п.1, где композиция содержит гомогенный твердый матрикс кветиапина гемифумарата и фталат поливинилацетата и по меньшей мере один эксципиент, выбранный из группы, состоящей из полиэтиленгликоля (ПЭГ) 20000, лактозы, повидона, маннита и сорбита, где содержание кветиапина гемифумарата, в частности, составляет от 51 до 70 мас.% от общей массы композиции.
5. 5. Фармацевтическая композиция по п.1, где композиция содержит твердый матрикс, содержащий кветиапина гемифумарат, сополимер метакриловой кислоты, содержащий звенья метакриловой кислоты и метилметакрилата, где соотношение свободных карбоксильных групп и эфирных групп составляет приблизительно 1:1, один сополимер метакриловой кислоты, содержащий звенья метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты, где соотношение свободных карбоксильных групп и эфирных групп составляет приблизительно 1:10, и содержит по меньшей мере один эксципиент, выбранный из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, талька и гидроксипропилметилцеллюлозы (Рйаттасоа! 603), где содержание кветиапина гемифумарата, в частности, составляет 40 мас.% от общей массы композиции.
6. 6. Фармацевтическая композиция по п.1, где композиция содержит твердый матрикс, включающий кветиапина гемифумарат и ацетатсукцинат гипромеллозы (НРМСА8), содержащий 9% ацетила и 11% сукциноила, и по меньшей мере один эксципиент, выбранный из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, стеарата магния и гидроксипропилметилцеллюлозы (Рйагтасоа! 603), где содержание кветиапина гемифумарата, в частности, составляет 51 мас.% от общей массы композиции.
7. 7. Фармацевтическая композиция по п.1, где композиция содержит твердый матрикс, содержащий кветиапина гемифумарат и ацетатсукцинат гипромеллозы (НРМСА8), содержащий 12% ацетила и 7% сукциноила, и по меньшей мере один эксципиент, выбранный из группы таблеттозы, дигидрата цитрата натрия, стеарата магния, полиэтиленгликоля (ПЭГ) 8000, лимонной кислоты, полиэтиленгликоля (ПЭГ) 4000, маннита, фумаровой кислоты и безводной двунатриевой соли фумаровой кислоты, где содержание

   - 11 020477 кветиапина гемифумарата, в частности, составляет 37 мас.% от общей массы композиции.
8. 8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, способная пролонгировать высвобождение кветиапина или его соли из композиции по меньшей мере на 12 ч.
9. 9. Фармацевтическая композиция по п.4, способная пролонгировать высвобождение кветиапина или его соли из композиции по меньшей мере на 16 ч.
10. 10. Фармацевтическая композиция по п.5, способная пролонгировать высвобождение кветиапина или его соли из композиции по меньшей мере на 24 ч.