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Gebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine neue pharmazeutische Depotzusammensetzung,
die Quetiapin und Carrageen enthält.
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Hintergrund der Erfindung
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Quetiapin
ist ein untypisches Psychopharmakum mit erwiesener Wirksamkeit bei
der Behandlung von Schizophrenie, und weist Wirksamkeit bei der
Behandlung von akuter Manie und Depression verbunden mit bipolarer
Störung auf. Quetiapin, entweder als Monotherapie oder
in Kombination mit Lithium oder Divalproexnatrium (Seminatriumvalproat),
ist im Allgemeinen gut verträglich und wirksam beim Vermindern
manischer Symptome bei erwachsenen und heranwachsenden Patienten
mit akuter bipolarer Manie und ist bei Erwachsenen zur Verwendung
für diese Indikation zugelassen. Als Monotherapie ist der
Wirkstoff ferner beim Vermindern depressiver Symptome bei Patienten
mit bipolarer Depression wirksam.
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Quetiapin
und dessen Hemifumaratsalz wurden erstmals in der
EP 240 228 offenbart. Später
wurden zahlreiche weitere Patentanmeldungen veröffentlicht,
die Quetiapin betreffen, wie die
EP
282 236 ,
EP 907 364 ,
WO 99/06381 ,
EP 1 218 009 ,
EP 1 448 169 ,
EP 1 482 945 ,
WO 2005/028457 ,
WO 2005/041935 ,
WO 2007/036599 ,
EP 1 252 151 .
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Carrageen
ist das Hydrokolloid, das durch Extraktion mit Wasser oder wässrigem
Alkali aus einigen Mitgliedern der Klasse Rhodophyceae (rote Seegräser)
erhalten wird. Carrageen besteht hauptsächlich aus Kalium-,
Natrium-, Calcium-, Magnesium- und Ammoniumsulfatestern von Galactose-
und 3,6-Anhydrogalactosecopolymeren. Diese Hexosen sind in dem Polymer
alternierend a-1,3- und b-1,4-verknüpft. Die gängigen Copolymere
in dem Hydrokolloid werden als Kappa-, Iota- und Lambda-Carrageen
bezeichnet. Kappa-Carrageen ist überwiegend das alternierende
Polymer von D-Galactose-4-sulfat und 3,6-Anhydro-D-galactose. Iota-Carrageen
ist ähnlich, abgesehen davon, dass die 3,6-Anhydrogalactose
an Kohlenstoff 2 sulfatiert ist. Zwischen Kappa-Carrageen und Iota-Carrageen
gibt es ein Kontinuum von Intermediatzusammensetzungen, die sich
im Grad der Sulfatierung an Kohlenstoff 2 unterscheiden. In Lambda-Carrageen
sind die alternierenden monomeren Einheiten überwiegend
D-Galactose-2-sulfat (1,3-verknüpft) und D-Galactose-2,6-disulfat (1,4-verknüpft).
Der Estersulfatgehalt von Carrageen reicht von 18 Prozent bis 40
Prozent. Darüber hinaus enthält es anorganische
Salze, die aus dem Seegras und aus dem Verfahren der Gewinnung aus
dem Extrakt stammen. λ-Carrageen (Lambda-Carrageen) ist
ein nicht gelbildendes Polymer, das etwa 35 Gew.-% Estersulfat und
keine 3,6-Anhydrogalactose enthält.
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Die
WO 97/45124 beschreibt
eine Depotformulierung von Quetiapin, die eine hydrophile Matrix
enthält, die ein gelbildendes Mittel enthält.
Der Nachteil solcher Zusammensetzungen ist, dass der gelbildende Anteil
der Zusammensetzung und somit auch dessen Auflösungsrate
schwer zu kontrollieren ist, da sie auch von physiologischen Faktoren
abhängt.
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Die
WO 03/000293 betrifft
eine orale pharmazeutische Formulierung, die Iota-Carrageen, ein
oder mehrere gelbildende Polymere und einen basischen pharmazeutisch
aktiven Bestandteil enthält. Pharmazeutische Formulierungen,
die Quetiapin enthalten, sind nicht beschrieben.
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Die
WO 03/039516 offenbart
ein Verfahren der Verbesserung der Auflösung eines schlecht
dispergierbaren Medikaments, z. B. Quetiapinfumarat, bei dem das
schwer dispergierbare Medikament mit einem Flotierungsmittel gemischt
wird und die Mischung granuliert wird. Als Treibmittel sind nicht
wasserlösliche Cellulose, Natriumalginat, Propylenglycolalginat,
Tragantpulver oder Xathangummi genannt.
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Kurze Beschreibung der Zeichnungen
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1 ist
ein Auflösungsprofil von Quetiapin aus Tabletten gemäß Beispiel
22.
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Detaillierte Beschreibung
der Erfindung
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Die
Aufgabe, die durch die vorliegende Erfindung gelöst wird,
besteht in der Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung,
die die oben genannten Nachteile überwindet (d. h. die
schwierige Kontrolle der Auflösungsrate auf Grund des in
der Formulierung vorliegenden gelbildenden Mittels.
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Die
vorliegende Erfindung beschreibt eine pharmazeutische Zusammensetzung
und Verfahren zu dessen Herstellung, die ein festes Matrixsystem
aus Quetiapin oder dessen Salz und einem nicht quellenden (d. h.
nicht gelbildenden) Mittel wie zum Beispiel nicht gelbildendem Carrageen
enthält. Die Zusammensetzung gemäß der
vorliegenden Erfindung ist dazu geeignet, die Freisetzung von Quetiapin
aus der Zusammensetzung auf mindestens 12 Stunden, vorzugsweise
mindestens 16 Stunden und am meisten bevorzugt mindestens 20 Stunden
zu verlängern.
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Bevorzugte
Ausführungsformen der Erfindung sind in den abhängigen
Ansprüchen beschrieben.
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Die
erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung
kann durch Produktionsverfahren hergestellt werden, die aus dem
Stand der Technik bekannt sind, wie zum Beispiel die direkte Verpressung
einer Pulvermischung aus aktiver Substanz und ausgewählten
Hilfsstoffen oder die Kompression einer vorgranulierten Pulvermischung
von aktiver Substanz und ausgewählten Hilfsstoffen. Die
Granulierung kann mittels Trockenverfahren, Nass- oder Heißschmelzverfahren
durchgeführt werden. Die Trockengranulierung kann mittels Verfahren
des Standes der Technik wie z. B. Stoßen (engl.: slugging)
oder Kompaktierung durchgeführt werden, wobei eine Pulvermischung
aus Wirkstoff und ausgewählten Hilfsstoffen unter Verwendung
eines Geräts wie z. B. einer Stoßmaschine (engl.:
slugging machine) oder eines Walzenverdichtungsgeräts zu
Komprimaten zusammengepresst wird, gefolgt von Mahlen der erhaltenen
Komprimate zu Granulat und wahlweise Sieben des Granulats. Nassgranulierungsverfahren
können unter Verwendung von Granuliervorrichtungen wie
z. B. einer Granuliervorrichtung mit niedriger oder hoher Scherung
oder einer Granuliervorrichtung mit Fließbett durchgeführt
werden, wobei die Agglomeration der Teilchen durch Zugabe von Granulierungsflüssigkeit
erhalten wird, die ein Lösungsmittel enthält,
das ausgewählt ist aus Wasser, organischen Lösungsmitteln
wie Alkoholen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Ketonen wie Aceton
oder Estern wie zum Beispiel Ethylacetat oder der Mischung davon,
worin wahlweise Hilfsstoffe, die aus Verdünnungsmitteln,
Bindemitteln, Antioxidantien, Tensiden und organischen Säuren
ausgewählt sind, gelöst, suspendiert oder emulgiert
sein können. Die Heißschmelzgranulierung kann
mittels Verfahren aus dem Stand der Technik wie Heißschmelzextrusion
oder Schmelzgranulierung durchgeführt werden. Die Heißschmelzextrusion
wird mittels Extrusion der erwärmten Mischung von Extrusionspolymer,
aktiver Substanz und wahlweise weiterer Hilfsstoffe durchgeführt,
die aus Carrageen, anionischem Polymer, organischer Säure,
Verdünnungsmittel oder Schmierstoff ausgewählt
sind, gefolgt von Abkühlen, Mahlen und wahlweise Sieben
des erhaltenen Extrudats, um ein Granulat der gewünschten
Teilchengrößenverteilung zu erhalten. Die Schmelzgranulierung
kann durch Agglomeration einer Pulvermischung aus aktiver Substanz
und Hilfsstoffen, die aus Carrageen, anionischem Polymer und organischer
Säure ausgewählt sind, und wahlweise weiteren
Hilfsstoffen, die aus Verdünnungsmitteln, Antioxidantien oder
Tensiden ausgewählt sind, mit einem geschmolzenen Bindemittel
mit einem Schmelzpunkt von unter 130°C, vorzugsweise unter
100°C und am meisten bevorzugt unter 80°C mittels
Verfahren aus dem Stand der Technik wie Schmelzgranulierung in einer
Granulierungsvorrichtung mit hoher Scherung oder mit Fließbett durchgeführt
werden.
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Vorzugsweise
ist Carrageen Lambda-Carrageen und Quetiapin liegt vorzugsweise
in Form von Quetiapinhemifumarat vor. Bevorzugter ist das Quetiapinhemifumarat
Quetiapinhemifumarat der Form I wie in
WO 03/080065 definiert.
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Der
aktive Bestandteil wird vorzugsweise in Form von Pulver mit einer
durchschnittlichen Teilchengröße von 5 bis 300 μm
verwendet.
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Die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten
vorzugsweise 10 bis 80 Gew.-%, bevorzugter 25 bis 55 Gew.-% und
am meisten bevorzugt 30 bis 45 Gew.-% Quetiapin. Beispielsweise
können die Zusammensetzungen 50, 150, 200, 300, 400, 600
oder 800 mg Quetiapin enthalten. Besonders bevorzugt sind Zusammensetzungen,
die 200 oder 400 mg Quetiapin enthalten, vorzugsweise in Form von
Quetiapinhemifumarat.
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Die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten
vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-%, vorzugsweise 15 bis 65 Gew.-% und
am meisten bevorzugt 20 bis 55 Gew.-% nicht gelbildendes Carrageen,
vorzugsweise Lambda-Carrageen.
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Wenn
nicht anders angegeben, beziehen sich sämtliche Prozentangaben
hierin auf das Gewicht (Gew.-%) und auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
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Die
erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen
können in verschiedenen Darreichungsformen formuliert werden,
wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln. Vorzugsweise liegen die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Form von
Tabletten vor, die durch direkte Verpressung oder Granulierung hergestellt
werden können. Wasser, mit Wasser mischbare organische
Lösungsmittel wie Ethanol, Isopropanol, Methanol, Aceton
oder die Mischung davon können als Granulierungsflüssigkeit
verwendet werden.
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In
der Zusammensetzung können zusätzliche Hilfsstoffe
verwendet werden, die aus Verdünnungsmitteln, Bindemitteln,
Mitteln zur Modifizierung der Wirkstofffreisetzungsrate, Sprengmitteln,
Gleitmitteln oder Schmiermitteln ausgewählt sind.
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Verdünnungsmittel
können aus wasserlöslichen Verdünnungsmitteln
wie Lactose, Mannitol, Dextran oder aus wasserunlöslichen
Verdünnungsmitteln wie kristalliner Cellulose wie mikrokristalliner
Cellulose, Erdalkalisalzen von Phosphorsäure wie Calciumhydrogenphosphat
in wasserfreiem oder hydratisiertem Zustand etc. ausgewählt
sein. Verdünnungsmittel werden vorzugsweise im Bereich
von 5 bis 65 Gew.-%, bevorzugter im Bereich von 10 bis 40 Gew.-%
und am meisten bevorzugt 20 bis 27 Gew.-% verwendet. Laktose, insbesondere
Alpha-Laktosemonohydrat und Mannitol sind bevorzugt. Alpha-Laktosemonohydrat
ist kommerziell unter der Handelsmarke Tablettose® erhältlich.
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Bindemittel
können aus nicht gelbildenden Bindemitteln wie zum Beispiel
Povidon niedrigen Molekulargewichts, zum Beispiel Povidon K12, K17,
K25 und/oder K30 ausgewählt sein. Sie werden bevorzugt
im Bereich 1 bis 5 verwendet.
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Tenside
können aus anionischen und nichtionischen Tensiden wie
zum Beispiel Natriumdodecylsulfat ausgewählt sein.
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Schmiermittel
können aus Metallstearaten, Natriumstärkefumaraten,
Talk, Natriumbenzoat oder Mischungen davon ausgewählt sein.
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Ein
Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung,
die Quetiapin oder dessen Salz, nicht gelbildendes Carrageen und
organische Säure enthält. Vorzugsweise ist das
Carrageen Lambda-Carrageen und Quetiapin liegt vorzugsweise in Form
von Quetiapinhemifumarat vor. Die organische Säure kann
aus der Gruppe bestehend aus Citronensäure, Fumarsäure,
Weinsäure, Benzoesäure, Apfelsäure, Ascorbinsäure,
Bernsteinsäure und/oder Mischungen davon ausgewählt
sein. Salze dieser Säuren können ebenfalls verwendet
werden. Säuren werden vorzugsweise in einer Menge von 1
bis 30 Gew.-%, bevorzugter 5 bis 15 Gew.-% verwendet.
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Ein
weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische
Zusammensetzung, die Quetiapin oder dessen Salz, nicht gelbildendes
Carrageen und anionisches Polymer enthält. Vorzugsweise
ist das Carrageen Lambda-Carrageen und Quetiapin liegt vorzugsweise
in Form von Quetiapinhemifumarat vor. Die anionischen Polymere können
aus der Gruppe bestehend aus Cellulosacetatphthalat wie Eastman C-A-P-Celluloseester,
Methacrylsäurecopolymer wie vom Typ Eudragit L, Eudragit
S und Eudragit FS, Celluloseacetatsuccinat wie Hypromellose(HPMC)-Acetatsuccinat
(HPMCAS, Aqoat®), Polyvinylacetatphthalat
wie Sureteric, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP) wie
HPMCP-50, HPMCP-55 und/oder Mischungen davon ausgewählt
sein. Die bevorzugten anionischen Polymere sind HPMC-Acetatsuccinatpolymere
wie das kommerziell erhältliche Aquoat (AS-HF, AS-MF, AS-LF,
AS-HG, AS-MG, AS-LG), Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymere
wie das kommerziell erhältliche Eudragit L100-55 und Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer
wie das kommerziell erhältliche Eudragit L100. Das eine
oder die mehreren anionischen Polymere werden vorzugsweise in einer
Menge von 1 bis 90 Gew.-%, bevorzugter 5 bis 60 Gew.-% und am meisten
bevorzugt 10 bis 35 Gew.-% verwendet.
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Noch
ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische
Zusammensetzung, die Quetiapin oder dessen Salz, nicht gelbildendes
Carrageen und PEG (Polyethylenglycol) enthält. Vorzugsweise
ist das Carrageen Lambda-Carrageen und Quetiapin liegt vorzugsweise
in Form von Quetiapinhemifumarat vor. PEG ist vorzugsweise von geringem
Molekulargewicht, insbesondere PEG mit einem durchschnittlichen
Molekulargewicht im Bereich von 4000–8000 g/mol, wie PEG
4000 oder PEG 8000. Das Polyethylenglycol wird vorzugsweise in einer
Menge von 4 bis 50 Gew.-%, bevorzugter 8 bis 35 Gew.-% und am meisten bevorzugt
12 bis 24 Gew.-% verwendet.
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Ein
weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische
Zusammensetzung, die Quetiapin oder dessen Salz, nicht gelbildendes
Carrageen und Mannitol enthält. Vorzugsweise ist das Carrageen
Lambda-Carrageen und Quetiapin liegt vorzugsweise in Form von Quetiapinhemifumarat
vor.
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Die
organische Säure, das anionische Polymer, PEG und/oder
Mannitol können wahlweise zusammen verwendet werden.
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Gemäß einer
besonders bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen
25 bis 55 Gew.-%, vorzugsweise 30 bis 45
Gew.-% Quetiapin, vorzugsweise in Form von Quetiapinhemifumarat,
15
bis 65 Gew.-%, vorzugsweise 20 bis 55 Gew.-% nicht gelbildendes
Carrageen, vorzugsweise Lambda-Carrageen,
und gegebenenfalls
0,5 bis 2 Gew.-% Schmiermittel, vorzugsweise Magnesiumstearat.
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Gemäß einer
weiteren bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen
pharmazeutischen Zusammensetzungen
10 bis 40 Gew.-% Verdünnungsmittel,
vorzugsweise Lactose, insbesondere α-Lactosemonohydrat,
Mannitol und/oder Dicalciumphosphatdihydrat, und/oder
5 bis
15 Gew.-% organische Säure, vorzugsweise Citronensäure
und/oder Fumarsäure und/oder
10 bis 35 Gew.-% anionisches
Polymer, insbesondere HPMC-Acetatsuccinat und/oder Methacrylsäurecopolymer
und/oder
12 bis 24 Gew.-% Polyethylenglycol, insbesondere Polyethylenglycol
mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 4000.
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Wenn
die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in
Form einer Tablette vorliegt, kann die Tablette gegebenenfalls mit
einem Filmüberzug versehen werden, was das Aussehen und
die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Tablette verbessert,
ohne das Freisetzungsprofil von Quetiapin zu beeinflussen. Geeignete Überzugsmittel
können aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylalkohol (PVA),
Copovidon-basierten Überzügen (Kollidon VA-64),
HPMC-basierten Überzügen (Opadry®),
Natriumcarboxymethylcellulose, Überzügen auf Basis
von Blockcopolymer von Polyvinylalkohol und Polyethylenglycol und/oder Methacrylatcopolymeren
(Eudragit EPO) ausgewählt sein. Solche Überzüge
können gegebenenfalls weitere Bestandteile wie zum Beispiel
Stabilisatoren, Antihaftmittel, Weichmacher, Pigmente und Farbstoffe
enthalten.
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Lambda-Carrageen
kann eine durchschnittliche Teilchengröße im Bereich
von 5 bis 500 μm aufweisen. Die organische Säure
kann eine durchschnittliche Teilchengröße im Bereich
von 5 bis 1000 μm aufweisen.
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Die
erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung
kann in Form von runden, kapselartigen oder ovalen Tabletten mit
einem maximalen Durchmesser im Bereich von 8 bis 16 mm, vorzugsweise
10 bis 14 mm vorliegen. Die Bruchfestigkeit der unbeschichteten
Matrixtabletten kann zwischen 80 bis 200 N, vorzugsweise 100 bis
160 N liegen.
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Die
erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung
kann in geeignete Primärverpackungen wie Behältnisse
aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit Verschluss wie ein Polypropylen(PP)-Verschluss und
mit oder ohne Trockenmittel, Aluminiumfolienblister oder Polychlortrifluorethylen(Aclar®)blister oder eine beliebige andere
geeignete Verpackung mit geringer Wasserdampfpermeabilität
wie aus mehrschichtigen polymeren Folien hergestellte Blister, in
denen verschiedene polymere Materialien in einer einzigen Folie
kombiniert sind, verpackt werden.
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Darüber
hinaus können Inertgase wie Stickstoff, Argon oder Helium
oder Vakuum verwendet werden, um in der verschlossenen Primärverpackung
eine inerte Atmosphäre um die Darreichungsform, wie eine
Tablette oder Kapsel, herum sicherzustellen. Eine inerte Atmosphäre
bedeutet erfindungsgemäß, dass die Konzentration
an Sauerstoff in der die feste Darreichungsform, wie eine Tablette,
die Quetiapin oder dessen Salz enthält, um gebenden Atmosphäre
in der Primärverpackung weniger als 10 Vol.-%, vorzugsweise
weniger als 5 Vol.-% und am meisten bevorzugt weniger als 2 Vol.-%
beträgt. Die Konzentration an Sauerstoff in der die Tablette
umgebenden Atmosphäre kann mittels Gaschromatographie bestimmt
werden.
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Die
Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele veranschaulicht.
Jedoch sind die Beispiele nicht dazu gedacht, den Umfang der Ansprüche
in irgendeiner Weise einzuschränken. Für Fachleute ist
es offensichtlich, dass viele Modifizierungen, sowohl bezüglich
der Materialien als auch der Verfahren, vorgenommen werden können,
ohne sich von dem Zweck und Interesse dieser Erfindung zu entfernen.
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Beispiele
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Auflösungstests
wie in 1 gezeigt wurden unter Verwendung eines USP-Geräts
1, Trommeln bei 100 U/min und 900 ml Phoshatpuffer von pH 6,8 durchgeführt.
Die HPLC-Auswertung von Auflösungsproben wurde mit einer
Gemini C-18-Analysesäule, 50 mm × 4,6 mm, 5 μm,
durchgeführt. Verwendete chromatografische Bedingungen
waren: Detektion bei 250 nm, mobile Phase Puffer pH 9,0 (3,08 g
CH3COONH4/1000 ml H2O, pH mit Triethylamin C6H15N auf 9,0 eingestellt): CH3CN
= 50:50 (V/V), Fluss 1,0 ml/min, Injektionsvolumen 10 μL,
Säulentemperatur 30°C.
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Teilchengröße
von Quetiapinhemifumarat
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Tabelle
1 gibt die Teilchengrößenverteilung von Chargen
von Quetiapinhemifumarat wieder, die bei der Herstellung von erfindungsgemäßen
Formulierungen verwendet werden. Quetiapinhemifumarat wurde in Kristallform
I gemäß der
WO
03/080065 verwendet. Tabelle 1
Charge | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
D[4,3]
[μm] | 38 | 73 | 55 | 163 | 81 | 34 | 11 | 25 |
d10
[μm] | 6,6 | 13,4 | 6,4 | 11,1 | 13,1 | 3,0 | 3,0 | 2,8 |
d50
[μm] | 29,7 | 39,3 | 39,6 | 152,6 | 43,9 | 23,2 | 10,3 | 15,8 |
d90
[μm] | 82,9 | 153,8 | 125,9 | 316,4 | 212,9 | 78,8 | 20,8 | 59,8 |
- D[4,3] ... mittlerer Volumendurchmesser
der Teilchen (durchschnittlicher Teilchendurchmesser).
- D10 ... mindestens 10% der Teilchen weisen einen Volumendurchmesser
von weniger als dem angegebenen Wert auf.
- D50 ... mindestens 50% der Teilchen weisen ein Volumendurchmesser
von weniger als dem angegebenen Wert auf.
- D90 ... mindestens 90% der Teilchen weisen einen Volumendurchmesser
von weniger als dem angegebenen Wert auf.
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Die
spezifische Oberfläche der Proben betrug unter Verwendung
des 6-Punkt-BET-Verfahrens zwischen 0,3 und 5 m2/g.
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Der
durchschnittliche Teilchendurchmesser wurde durch Laserlichtstreuung
unter Verwendung eines Malvern-Mastersizer-Geräts MS 2000
mit Isopar L als Verdünnungsmedium bestimmt.
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Die
Volumenteilchengrößenverteilung wird durch Messen
der Winkelverteilung des Laserlichts bestimmt, das durch eine homogene
Teilchensuspension gestreut wird.
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Teilchengröße
der Fumarsäure
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Tabelle
2 gibt die Teilchengrößenverteilung von Fumarsäure
wieder, die in den erfindungsgemäßen Beispielen
verwendet wird. Tabelle 2
Charge | 1 | 2 |
D[4,3]
[μm] | 186 | 13 |
d10
[μm] | 27,7 | 2,4 |
d50
[μm] | 164,4 | 8,6 |
d90
[μm] | 374,8 | 27,9 |
Handelsnamendefinitionen
Handelsname | Allgemeine
Beschreibung | Anbieter |
Eudragit
L100-55 | Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer
1:1, Pulver | Evonik |
Eudragit
L100 | Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer
1:1 | Evonik |
Aqoat
AS-HF | Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat,
Acetylgehalt 10 bis 14%, Succinylgehalt 4 bis 8%, mikronisiert | Shin-Etsu |
Tablettose | Agglomerierte
Lactose | Meggle |
Povidon K30 | Polyvinylpyrrolidon
mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht (Gewichtsmittel) von
44000 bis 54000 g/mol | BASF |
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Verfahren für die Beispiele 1
bis 25:
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a) Direkte Verpressung:
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Die
Hilfsstoffe wurden gemischt. Aktiver Bestandteil wurde zugegeben
und mit den Hilfsstoffen gemischt. Zu der erhaltenen Mischung wurde
Magnesiumstearat gegeben, die homogene Mischung wurde fertig gemischt
und auf einer Tablettiermaschine verpresst.
oder
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b) Nassgranulierung:
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Die
Hilfsstoffe außer Magnesiumstearat wurden gemischt. Aktiver
Bestandteil wurde zugegeben und mit den Hilfsstoffen gemischt und
mit Granulierungsflüssigkeit granuliert. Zu dem erhaltenen
Granulat wurde Magnesiumstearat gegeben, die homogene Mischung wurde
fertig gemischt und auf einer Tablettiermaschine verpresst. Beispiel 1
Bestandteil | mg/Tablettenkern |
Quetiapinhemifumarat | 400,0* |
Lambda-Carrageen | 481,1 |
Magnesiumstearat | 8,9 |
- * ... Masse an Quetiapin als freie Base
Beispiel 2 Bestandteil | mg/Tablettenkern |
Quetiapinhemifumarat | 400,0* |
Lambda-Carrageen | 240,55 |
Dicalciumphosphatdihydrat
(CaHPO4·2H2O,
Bekapress) | 240,55 |
Magnesiumstearat | 8,9 |
- * ... Masse an Quetiapin als freie Base
Beispiel 3 Bestandteil | mg/Tablettenkern |
Quetiapinhemifumarat | 300,0* |
Lambda-Carrageen | 321,4 |
Natriumdodecysulfat | 33,02 |
Magnesiumstearat | 13,36 |
- * ... Masse an Quetiapin als freie Base
Beispiel 4 Bestandteil | mg/Tablettenkern |
Quetiapinhemifumarat | 300,0* |
Lambda-Carrageen | 177,21 |
Lactose | 177,21 |
Magnesiumstearat | 13,36 |
- * ... Masse an Quetiapin als freie Base
Beispiel 5 Bestandteil | mg/Tablettenkern |
Quetiapinhemifumarat | 230,3 |
Lambda-Carrageen | 154,6 |
Tablettose | 154,6 |
Citronensäure | 61,3 |
Magnesiumstearat | 12,26 |
Beispiel 6 Bestandteil | mg/Tablettenkern |
Quetiapinhemifumarat | 230,3 |
Lambda-Carrageen | 309,2 |
Citronensäure | 61,3 |
Magnesiumstearat | 12,26 |
Beispiel 7 Bestandteil | mg/Tablettenkern |
Quetiapinhemifumarat | 230,3 |
Lambda-Carrageen | 185,2 |
Aqoat
AS-HF | 185,2 |
Magnesiumstearat | 12,26 |
Beispiel 8 Bestandteil | mg/Tablettenkern |
Quetiapinhemifumarat | 230,3 |
Lambda-Carrageen | 185,2 |
Eudragit
L100-55 | 185,2 |
Magnesiumstearat | 12,26 |
Beispiel 9 Bestandteil | mg/Tablettenkern |
Quetiapinhemifumarat | 230,3 |
Lambda-Carrageen | 339,8 |
Citronensäure | 30,65 |
Magnesiumstearat | 12,26 |
Beispiel 10 Bestandteil | mg/Tablettenkern |
Quetiapinhemifumarat | 230,3 |
Lambda-Carrageen | 154,6 |
Aqoat
AS-HF | 154,6 |
Citronensäure | 61,3 |
Magnesiumstearat | 12,26 |
Beispiel 11 Bestandteil | mg/Tablettenkern |
Quetiapinhemifumarat | 230,3 |
Lambda-Carrageen | 103,1 |
Aqoat
AS-HF | 206,1 |
Citronensäure | 61,3 |
Magnesiumstearat | 12,26 |
Beispiel 12 Bestandteil | mg/Tablettenkern |
Quetiapinhemifumarat | 230,3 |
Lambda-Carrageen | 185,5 |
Eudragit
L100-55 | 123,7 |
Citronensäure | 61,3 |
Magnesiumstearat | 12,26 |
Beispiel 13 Bestandteil | mg/Tablettenkern |
Quetiapinhemifumarat | 230,3 |
Lambda-Carrageen | 309,2 |
Fumarsäure | 61,3 |
Magnesiumstearat | 12,26 |
Beispiel 14 Bestandteil | mg/Tablettenkern |
Quetiapinhemifumarat | 230,3 |
Lambda-Carrageen | 309,2 |
Fumarsäure | 40,9 |
Fumarsäuredinatriumsalz
wasserfrei | 20,4 |
Magnesiumstearat | 12,26 |
Beispiel 15 Bestandteil | mg/Tablettenkern |
Quetiapinhemifumarat | 230,3 |
Lambda-Carrageen | 259,3 |
PEG
4000 | 111,1 |
Magnesiumstearat | 12,26 |
Beispiel 16 Bestandteil | mg/Tablettenkern |
Quetiapinhemifumarat | 230,3 |
Lambda-Carrageen | 247,9 |
Mannitol | 122,6 |
Magnesiumstearat | 12,26 |
Beispiel 17 Bestandteil | mg/Tablettenkern |
Quetiapinhemifumarat | 230,3 |
Lambda-Carrageen | 185,2 |
Eudragit
L100-55 | 185,2 |
Magnesiumstearat | 12,26 |
Beispiel 18 Bestandteil | mg/Tablettenkern |
Quetiapinhemifumarat | 230,3 |
Lambda-Carrageen | 123,9 |
Eudragit
L100-55 | 123,91 |
PEG
4000 | 122,6 |
Magnesiumstearat | 12,26 |
Beispiel 19 Bestandteil | mg/Tablettenkern |
Quetiapinhemifumarat | 230,3 |
Lambda-Carrageen | 123,9 |
Eudragit
L100-55 | 123,9 |
Mannitol | 122,6 |
Magnesiumstearat | 12,26 |
Beispiel 20 Bestandteil | mg/Tablettenkern |
Quetiapinhemifumarat | 230,3 |
Lambda-Carrageen | 181,6 |
PEG
4000 | 77,82 |
Fumarsäure | 84,36 |
Povidon
K30 | 22,96 |
Mg-Stearat | 3,00 |
Beispiel 21 Bestandteil | mg/Tablettenkern |
Quetiapinhemifumarat | 230,3 |
Lambda-Carrageen | 181,6 |
PEG
4000 | 77,82 |
Fumarsäure | 42,38 |
Povidon
K30 | 22,96 |
Mg-Stearat | 2,80 |
Beispiel 22 Bestandteil | mg/Tablettenkern |
Quetiapinhemifumarat | 230,3 |
Lambda-Carrageen | 216,7 |
PEG
4000 | 92,0 |
Fumarsäure | 47,0 |
Povidon
K30 | 28,0 |
Mg-Stearat | 6,00 |
Beispiel 23 Bestandteil | mg/Tablettenkern |
Quetiapinhemifumarat | 230,3 |
Lambda-Carrageen | 62,24 |
Eudragit
L100-55 | 124,5 |
Mannitol | 180,0 |
Mg-Stearat | 3,00 |
Beispiel 24 Bestandteil | mg/Tablettenkern |
Quetiapinhemifumarat | 230,3 |
Lambda-Carrageen | 144,5 |
Eudragit
L100-55 | 72,24 |
PEG
4000 | 92,0 |
Fumarsäure | 47,0 |
Povidon
K30 | 28,0 |
Mg-Stearat | 6,00 |
Beispiel 25 Bestandteil | mg/Tablettenkern |
Quetiapinhemifumarat | 230,3 |
Lambda-Carrageen | 216,7 |
PEG
8000 | 92,0 |
Fumarsäure | 47,0 |
Povidon
K30 | 28,0 |
Mg-Stearat | 6,00 |
Beispiel 26 Heißschmelzgranulierung Bestandteil | mg/Tablettenkern |
Quetiapinhemifumarat | 230,3 |
Lambda-Carrageen | 193,7 |
PEG
4000 | 83,02 |
Fumarsäure | 90,0 |
Mg-Stearat | 3,00 |
-
PEG
4000 wurde geschmolzen und sämtliche weiteren Bestandteile
außer Mg-Stearat wurden zugegeben und gemischt. Anschließend
wurde die Mischung abgekühlt und durch das Sieb geleitet.
Zu der erhaltenen Mischung wurde Mg-Stearat gegeben, die homogene
Mischung wurde fertig gemischt und auf einer Tablettiermaschine
verpresst.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- - EP 240228 [0003]
- - EP 282236 [0003]
- - EP 907364 [0003]
- - WO 99/06381 [0003]
- - EP 1218009 [0003]
- - EP 1448169 [0003]
- - EP 1482945 [0003]
- - WO 2005/028457 [0003]
- - WO 2005/041935 [0003]
- - WO 2007/036599 [0003]
- - EP 1252151 [0003]
- - WO 97/45124 [0005]
- - WO 03/000293 [0006]
- - WO 03/039516 [0007]
- - WO 03/080065 [0013, 0038]