KR20210111389A - 위장관내 안정성이 향상된 마크로라이드계 항생제의 서방성 제형 - Google Patents

Abstract

본 발명은 위장관 환경에서 마크로라이드계 항생제의 연장된 방출을 위한 약제학적 조성물의 제형에 관한 것으로, 본 제형은 치료적 유효량의 마크로라이드계 항생제와 약제학적으로 허용되는 안정화제 및 방출조절제를 포함함으로써, 위장관 내 낮은 pH에서도 약물을 안정하게 유지할 수 있다.

Description

위장관내 안정성이 향상된 마크로라이드계 항생제의 서방성 제형 {Sustained-release formulation of macrolide antibiotics with improved stability in the gastrointestinal tract}

본 발명은 위장관내 안정성이 향상된 마크로라이드계 항생제의 서방성 제형에 관한 것이다.

마크로라이드계 항생제는 호흡기 감염의 대표적인 치료제로 마크로사이클릭락톤 환을 포함하고 있어서 마크로라이드계 항생제라고 불린다.

이에 속하는 에리스로마이신과 그 유도체는 많은 유기체에 대해 항생 활성을 갖거나 많은 적응증에서 활성을 가지며, 통상 속방성 (immediate release: IR) 조성물로서 10일 내지 14일의 처방 동안 1일 2회 또는 3회 투여되는 것으로 알려져 있다.

이러한 항생제의 경우 환자의 순응도를 향상시키기 위해 서방제형으로의 제조가 필요할 수 있다. 이와 관련하여, 미국 특허 제 4,842,866호에 기재된 제형에 관련된 몇가지 문제점들을 극복하고자 클래리스로마이신을 포함하는 에리스로마이신 유도체와 같은 난용성 염기성 약물을 위한 개선된 방출 제어 제형이 개발되어 왔으며, 미국 특허출원 제08/574,877호에 기재된 제형은 난용성의 염기성 약물과 시트르산을 알긴산염 매트릭스 내에 함유하고 있다.

한국 등록특허 제10-0440553호 및 한국 공개특허 제2003-0040556호에서는 난용성 약물의 가용화를 목적으로 제형화한 것을 지속성으로 하기 위한 내용을 개시하고 있다. 즉, 서방성 제형으로서 타크롤리무스가 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 에틸셀룰로스 내에 존재하며, 특정 부형제를 함유하고 고체분산체의 입자크기를 350㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 제형을 개시하고 있다.

그럼에도 불구하고, 현재 사용되는 속방성 정제 또는 액제와 동등하거나 더 나은 정도로 혈장내 약물 농도를 조절할 수 있는 약제학적 조성물의 개발이 여전히 요구되고 있다.

본 발명의 목적은 마크로라이드계 항생제가 소화관 내의 낮은 pH에서도 시간에 따라 안정하게 용출될 수 있는 서방성 제형을 제공하기 위한 것이다.

본 발명은 위장 환경에서 마크로라이드계 항생제의 연장된 방출을 위한 약제학적 조성물의 제형에 관한 것으로, 마크로라이드계 항생제와 약제학적으로 허용되는 안정화제 및 방출조절제를 포함함으로써, 위장관내 낮은 pH에서도 약물을 안정하게 유지할 수 있는 서방성 제형을 제공한다.

본 발명의 하나의 측면은

치료적 유효량의 마크로라이드계 항생제; 염기성 아미노산, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 수산화마그네슘, 산화마그네슘으로 구성되는 군으로부터 하나 이상 선택되는 안정화제; 및 방출조절제를 포함하는, 마크로라이드계 항생제의 서방성 제형을 제시할 수 있다.

일 실시예에서 상기 마크로라이드계 항생제는 클래리스로마이신일 수 있다.

일 실시예에서 상기 염기성 아미노산은 히스티딘, 리신 및 아르기닌으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.

일 실시예에서 상기 염기성 아미노산은 총 제형의 10 내지 40 중량% 포함될 수 있다.

일 실시예에서 상기 방출조절제는 알킬셀룰로스, 폴리비닐아세테이트, 폴리에틸렌옥사이드, 하이드록시프로필알킬셀룰로스, 하이드록시알킬셀룰로스, 알긴산 나트륨, 잔탄 검, 로커스트빈 검, 암모니오메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산과 메타크릴산 메틸 또는 에틸 에스테르의 음이온성 공중합체, 아세틸석신산하이드록시프로필메틸셀룰로스, 프탈산하이드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시비닐 폴리머 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.

본 발명에 따르면, 치료적 유효량의 마크로라이드계 항생제, 안정화제 및 방출조절제를 포함하며, 생체내 마크로라이드계 항생제의 연장된 방출을 가능케 하는, 서방성 제형이 제공된다.

도 1은 본 발명의 실시예 및 비교예에서 제조한 정제를 pH 3인 완충액에 각각 첨가하여 완전히 붕해시킨 후 8시간 방치하여 약물의 농도를 측정한 결과를 나타내는 그래프이고,
도 2는 본 발명의 실시예 및 비교예에서 제조한 조성의 용출시험을 실시한 뒤 용출액의 pH를 측정한 결과를 나타내는 그래프이고,
도 3a는 본 발명의 실시예 3에 대한 용출 시험을 시험 완충액의 pH를 2, 3, 4로 변경하면서 수행한 결과를 도시화한 그래프이고,
도 3b는 본 발명의 실시예 4에 대한 용출 시험을 시험 완충액의 pH를 2, 3, 4로 변경하면서 수행한 결과를 도시화한 그래프이다.

이하, 본 발명의 바람직한 실시예를 통해 본 발명의 구성 및 작용을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 다만, 이는 본 발명의 바람직한 예시로 제시된 것이며 어떠한 이유로도 이에 의해 본 발명이 제한되는 것으로 해석될 수는 없다.

여기에 기재되지 않은 내용은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 자이면 충분히 기술적으로 유추할 수 있는 것이므로 그 설명을 생략하기로 한다.

본 발명은 마크로라이드계 항생제의 약효를 지속시키며 투여상의 편의성을 제공하는 마크로라이드계 항생제의 서방성 제형에 대한 것이다.

서방성 제형이란 체내에서 약물이 생물학적 활성을 유지하면서 지속적이고 균일하게 천천히 방출 (서방출, sustatined release)될 수 있도록 제형화된 제형을 말한다. 이러한 서방성 제형은 통상의 속방성 (rapid release) 제형에 비해 체내에서 일정한 시간 동안 약물을 지속적으로 방출하기 때문에, 약물의 유효 혈중농도를 장기간 유지시켜 통상의 제제를 자주 투여하여 발생하는 혈중농도의 진폭을 감소시키고 그에 따라 부작용도 줄일 수 있으며, 투여빈도를 줄임으로써 환자의 복약순응도 (compliance)를 향상시킬 수 있다.

마크로라이드계 항생제로는 클래리스로마이신, 에리스로마이신, 아지스로마이신 등이 있다. 이들 항생제는 박테리아의 리보솜(ribosome) 중 50S의 23S rRNA에 결합하여 펩티드 사슬의 신장을 억제하는 작용을 한다. 기관지염, 폐렴 등의 치료에 사용되며, 특히, 클래리스로마이신은 헬리코박터 균을 제거하는데 효과적이다.

에리스로마이신 유도체인 클래리스로마이신(6-O-methylerythromycin)은 하기 화학식:

을 갖는다.

본 발명의 구체적인 실시양태에 따르면, 상기 서방성 제형은 치료적 유효량의 마크로라이드계 항생제 성분; 염기성 아미노산, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 수산화마그네슘 및 산화마그네슘으로 구성되는 군으로부터 하나 이상 선택되는 안정화제; 및 방출조절제를 포함하는, 마크로라이드계 항생제의 서방성 제형을 제시할 수 있다.

"치료적 유효량"은 치료 대상 질환, 장애 또는 상태의 증상의 완화를 포함하는, 연구자, 수의사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는 조직계, 동물 또는 사람에게서 생물학적 또는 의약적 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 약학적 제제의 양을 의미한다. 상기 치료적 유효량은 임상의에 의해 인지될 것이지만, 이는 치료하고자 하는 질환, 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상을 치료, 감소, 경감, 제거 또는 예방하거나, 또는 그렇지 않으면 상기 질환, 장애 또는 상태의 병리에서 임상적으로 확인가능한 변화를 일으키기에 효과적인 양을 포함한다. 경감은 치료된 동물에서 감염의 발생 또는 중증도를 예방적으로 감소시키는 것을 포함한다.

이를 달성하기 위하여 본 발명의 서방성 제형에서 마크로라이드계 항생제는 정제로 구현될 수 있고, 이 경우 1정당 100 내지 1000 mg, 바람직하게는 200 내지 500 mg 포함될 수 있다.

상기 안정화제는 히스티딘, 리신 및 아르기닌의 염기성 아미노산, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 수산화마그네슘, 산화마그네슘을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.

상기 안정화제는 총 제형의 약 10 내지 40 중량%, 바람직하게는 20 내지 35 중량% 포함될 수 있다. 상기 범위로 포함될 때 목적하는 제형의 안정성을 기대할 수 있다.

본 발명의 방출조절제는 알킬셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐아세테이트, 폴리에틸렌옥사이드, 하이드록시프로필알킬셀룰로스, 하이드록시알킬셀룰로스, 알긴산 나트륨, 잔탄 검, 로커스트빈 검, 암모니오메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산과 메타크릴산 메틸 또는 에틸에스테르의 음이온성 공중합체, 아세틸석신산 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 프탈산하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 카르복시비닐 폴리머 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 하나 이상 선택될 수 있다.

이들 방출 조절제는 전체 제형의 중량을 기준으로 하여 약 5 내지 80 중량%, 바람직하게는 5 내지 40 중량% 포함될 수 있다. 상기 범위로 포함될 때 목적하는 제형의 안정성을 기대할 수 있다.

본 발명의 제형은 탈크, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 황산 라우릴 나트륨 및 이의 혼합물과 같은 윤활제; 락토오스, 전분, 글루코오스, 수크로오스, 만니톨 및 규산과 같은 약제학적으로 허용되는 부형제, 충전제 또는 증량제를 추가로 포함할 수 있다.

상기 윤활제의 양은 전체 중량의 약 0.5 내지 10 중량%일 수 있다. 바람직하게는, 상기 윤활제는 스테아르산 마그네슘과 탈크로서 사용양은 전체 중량의 약 1.0 내지 4.0 중량%이다. 부형제, 충진제나 증량제를 사용할 경우 전체 중량의 약 10 내지 40 중량% 포함될 수 있다. 상기 범위로 포함될 때 목적하는 제형의 안정성을 기대할 수 있다.

본 발명의 제형은 예를 들어, 정제, 환제 또는 현탁제로서 제제화되어 경구 투여할 수 있다.

정제는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있고 치료 유효량의 마크로라이드계 항생제와, 상기 공지된 방법에 의해 정제를 형성시키는데 필요한 만큼의 부형제를 함유할 수 있다.

정제와 환제는 또한 장용성 코팅 제형으로 제조될 수 있고 광 보호 목적 및 삼키기 용이하게 하기 위한 목적으로 다른 방출 제어 코팅 제형으로 제조될 수 있다. 상기 코팅은 약제학적으로 허용되는 염료로 착색할 수 있다. 코팅액은 일반적으로 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르 또는 에테르, 아크릴산 중합체 또는 중합체 혼합물과 같은 필름 형성용 중합체를 포함한다. 코팅 용액은 일반적으로 수용액이며 프로필렌 글리콜, 소르비탄 모놀레이트, 소르브산, 충진제(이산화티탄 등), 약제학적으로 허용되는 염료를 추가로 포함할 수 있다.

경구 투여용 액제 투여형으로는, 당업계에서 흔히 사용되는 물과 같은 불활성 희석제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭서르제가 포함될 수 있다. 이러한 조성물은 또는 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 및 감미, 향료 및 향신제를 포함할 수 있다.

실시예

본 발명에 따른 서방성 제형을 제공하기 위하여 실시예와 비교예의 조성을 [표 1]과 같이 하여 정제를 제조하였다. 비교예는 안정화제를 첨가하지 않은 것을 제외하고 실시예와 동일한 방법으로 제조하였다. 클래리스로마이신과 하이드록시프로필 셀룰로오스 (Klucel^TM, Ashland)를 혼합한 후 에탄올을 섞어 연합 후 과립화 하였다. 이것을 건조시켜 과립을 제조한 후 아미노산 또는 알칼리 화합물의 안정화제와 약물 방출속도 제어를 위한 폴리에틸렌 옥사이드 (Polyox^TM. Colorcon)를 첨가하여 혼합하고, 타정 직전에 스테아린산 마그네슘을 첨가하여 혼합 후 타정하였다.

	비교예 1	실시예1	실시예2	실시예3	실시예4	실시예5	실시예6	실시예7	실시예8	실시예9
Clarithromycin	250	250	250	250	250	250	250	250	250	250
Hydroxypropyl cellulose	10	10	10	10	10	10	10	10	10	10
Glycine		200
Lycine			200
Histidine				200
Arginine					200
NaHCO3						200
CaCO3							200
Na2CO3								200
Mg(OH)2									200
MgO										200
Polyethylene Oxide	50	50	50	50	50	50	50	50	50	50
Microcrystalline Cellulose	100	100	100	100	100	100	100	100	100	100
Magnesium Stearate	20	20	20	20	20	20	20	20	20	20
총	430	630	630	630	630	630	630	630	630	630

(단위: mg/정)

시험예

이하 실험에서 약물의 함량과 시간에 따라 용출된 클래리스로마이신의 용출량은 HPLC (Agilent 1100 system)를 이용하여 정량하였다. 분석 조건은 다음과 같다.

컬럼: C18 (Phenomenex)

이동상: 아세토니트릴과 pH 4.0 인산염완충액의 혼합액 (1:1)

유속: 1.0 mL/min

컬럼온도: 40^oC

파장: 210 nm

시험예 1: 정제의 조성이 클래리스로마이신의 함량에 미치는 평가

실시예 및 비교예에서 제조한 정제를 pH 3인 완충액에 각각 넣고 완전히 붕해시킨 후, 8시간 방치하여 약물의 농도를 측정하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다.

정제의 조성이 약물의 함량에 미치는 영향을 평가하였을 때, 실시예 2, 3, 4, 5, 6, 7의 경우 기존 농도의 88.7 내지 96.4 %에 달하는 것을 확인할 수 있으므로 이에 포함된 안정화제가 약물의 안정성을 유의적 (p<0.05)으로 증가시키는 것으로 평가되었다.

시험예 2: 정제의 조성이 시험액의 pH에 미치는 영향 평가

대한민국약전의 용출시험법 제2법 (패들법)을 사용하여 용출시험을 진행하였다. 용출액으로는 pH 3 또는 4인 인산완충액 (900 mL)를 사용하였다.

시험조건은 다음과 같다.

용출액 온도: 37^oC

회전속도: 50 rpm

본 시험예에서는 실시예 및 비교예에 대하여 각 조성의 용출시험을 수행한 후 용출액의 pH를 측정하여 각 조성이 용출액의 pH에 미치는 영향을 확인하고자 하였다.

그 결과, 실시예 2, 5, 7, 8, 9의 pH가 pH 5.5~6.5 범위에서 나타나 이의 조성이 약물의 안정화에 기여할 것으로 예상되었다. 이는 pH가 높아질수록 약물의 안정성이 향상되는 것에서 기인한다.

반면, 실시예 3과 실시예 4를 보면 용출액의 pH의 상승효과는 미미하여 pH 3.1 내지 3.6에 머물고 있음에도 불구하고 (도 2), 약물의 안정성을 크게 향상시키는 것으로 나타났다 (도 1). 이는 실시예 3, 4의 히스티딘과 아르기닌이 pH 상승이 아닌 물리화학적으로 약물의 안정성에 기여하는 것을 보여준다.

이하는 실시예 3과 4에 대하여 여러 pH 조건에서 약물의 용출 시험을 수행한 결과이다.

도 3a에서는 실시예 3에 대한 용출 시험을 시험 완충액의 pH를 2, 3, 4로 변경하면서 수행한 결과를 나타낸다.

도 3b에서는 실시예 4에 대한 용출 시험을 시험 완충액의 pH를 2, 3, 4로 변경하면서 수행한 결과를 나타낸다.

그래프의 세로축은 용출율 (%)로서 용출율은 시간에 따라 제형으로부터 용출액으로 방출된 약물의 양으로 정의된다.

이에 따르면, pH 2에서는 시간에 따른 약물의 분해를 막지 못하지만, pH 3이상에서는 상기 조성에서 약물이 쉽게 분해되는 것이 억제되어 시간에 따라 안정적으로 서방화된 약물 방출 패턴을 나타내는 것을 확인할 수 있다.

일부 항생제는 서방성 제형으로 제조시 위내에서 방출되는 약물의 경우 대부분 약효를 발휘하지 못하고 분해될 가능성이 높기 때문에 이러한 결과는 유의미하다.

헬리코박터파이로리균의 치료에 있어서 위 내에서 방출되는 약물의 직접적인 작용이 큰 역할을 할 수 있을 것으로 예측되나 낮은 pH에서 약물이 불안정하므로 그 효과가 제한적이었다. 따라서 위내 pH를 높이는 첨가제를 이용하여 약물의 위내 안정성을 높이기 위한 시도들이 수행되었으나 인위적으로 위내 pH를 조절하는 것은 체내 항상성에 있어서 문제가 있다고 판단되어 왔다. 본 발명에서는 위내 pH를 조절하지 않고 낮은 pH에서 약물의 안정성에 기여할 수 있는 첨가제를 이용하여 서방성 제형을 개발하였으므로 산업적, 임상적으로 유용하다.

이상 본 발명의 실시예들을 설명하였으나, 본 발명은 상기 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있으며, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야 한다.

Claims (5)

1. 치료적 유효량의 마크로라이드계 항생제; 염기성 아미노산, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 수산화마그네슘, 산화마그네슘으로 구성되는 군으로부터 선택되는 안정화제; 및 방출조절제를 포함하는, 마크로라이드계 항생제의 서방성 제형.
   
2. 제1항에 있어서, 상기 마크로라이드계 항생제는 클래리스로마이신인, 서방성 제형.
   
3. 제1항에 있어서, 상기 염기성 아미노산은 히스티딘, 리신 및 아르기닌으로부터 선택되는 하나 이상인, 서방성 제형.
   
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기성 아미노산은 총 제형의 10 내지 40 중량% 포함되는, 서방성 제형.
   
5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방출조절제는 알킬셀룰로스, 폴리비닐아세테이트, 폴리에틸렌옥사이드, 하이드록시프로필알킬셀룰로스, 하이드록시알킬셀룰로스, 알긴산 나트륨, 잔탄 검, 로커스트빈 검, 암모니오메타크릴레이트 공중합체, 메타크릴산과 메타크릴산 메틸 또는 에틸 에스테르의 음이온성 공중합체, 아세틸석신산하이드록시프로필메틸셀룰로스, 프탈산하이드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시비닐 폴리머 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 서방성 제형.
   

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