KR100508992B1 - 쓴 맛을 개선한 클래리스로마이신 경구용 약제 조성물 및 그의 제조 방법 - Google Patents

쓴 맛을 개선한 클래리스로마이신 경구용 약제 조성물 및 그의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 경구 투여시 불쾌한 쓴 맛을 가지는 마크로라이드계 항생제인 클래리스로마이신의 쓴 맛을 개선한 약제 조성물과 이를 제조하는 방법에 관한 것이며 클래리스로마이신의 성분을 수불용성 폴리머를 사용하여 코팅함으로써 용출율은 기존의 제제와 동일하게 유지시키면서 쓴 맛을 개선시킨 경구용 약제 조성물을 제공하고자 한다.

Description

쓴 맛을 개선한 클래리스로마이신 경구용 약제 조성물 및 그의 제조 방법{Manufacturing method and formulation for bitter taste masked oral dosage form of clarithromycin}
본 발명은 쓴 맛을 개선한 클래리스로마이신 경구용 약제 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 사용된 클래리스로마이신은 6-O-methylerythromycin으로 마크로라이드계열의 항생제로서 S. pyogenes, S. pneumoniae, S. agalactiae, viridans Streptococcus, M. catarrhalis, C. trachomatis, Legionella 종, Mycoplasma pneumoniae, H. influenzae, S. aureus에 대한 항균효과를 가지고 있어 인후염, 편도염, 급성 상악동염, 만성 기관지염의 급성 악화, 폐렴, 합병증을 동반하지 않는 피부감염등의 치료에 사용된다. 또한 위궤양 치료에서 H. pylori 박멸을 위해서 다른 항생제와 병용하여 사용되기도 한다. 또한 다른 마크로라이드계 항생제들과 달리 위장관에서 안정하여 뛰어난 치료효과를 가지고 있으며, 투여량은 보통 성인 1회 250밀리그람을 1일 2회 투여하며, 중증감염증의 경우에는 1회 500밀리그람을 1일 2회 투여한다.
복용방법은 통상적으로 경구로 복용한다. 그러나 원료자체의 쓴 맛 때문에 경구로 복용시 구강에서 쓴 맛을 느낄 수 있을 뿐 아니라 위궤양이나 위염으로 인한 과도한 산으로부터 발생한 산화적인 스트레스로 유발된 역류성 식도염으로 인한 약물의 역류시에도 쓴 맛을 느낄 수 있으므로 환자들이 복약 순응도에 문제가 있다.
한국 특허 공개 2002-0016069호에는 마크로라이드계 항생제의 고미를 차폐하기 위해 양이온교환수지를 이용하여 용매 중에서 반응시킨 후 건조시켜서 양이온교환수지 착체를 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나 이 방법은 작업이 복잡하고 마크로라이드계 항생제의 함량이 낮은 상태의 착화합물을 얻게 되어서 통상적인 마크로라이드계 항생제의 복용량을 포함하는 경구제제를 제조하는 것이 어렵다.
한국 특허 공개 1999-0067265호에는 마크로라이드계 항생제의 고미를 차폐하기 위해 이를 음이온을 띠는 고분자인 카보머와 혼합한 후 습윤 및 블랜딩하여 과립을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나 이 방법은 약물과 고분자의 일정한 혼합이 어렵고 습윤 등 혼합 방법과 반응부 온도의 설정등 제조 공정이 복잡하여 제제화시 재현성에 어려움이 있을 수 있다.
한국 특허 등록 10-0218700호에는 불쾌한 맛이 나는 염기성 약물을 관능성 폴리머와 혼합후 40~120℃의 융점을 가진 저융점 물질에 분산 또는 용해시킨 복합체에 당 알코올 및 염기성 산화물을 혼합하여 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나 이 방법은 융점이 낮은 물질에 용해시키기 위하여 일정온도 이상의 열이 가하여 져야 하므로 마크로라이드계 약물들이 파괴되기 쉽고 마크로라이드계 항생제의 함량이 낮은 상태의 조성물을 얻게 되어서 통상적인 마크로라이드계 항생제의 복용량을 포함하는 경구제제를 제조하는 것이 어렵다.
상기 종래기술의 문제점을 해결하면서 기존제제와 비교하여 용출율은 동일하게 유지되고 쓴 맛을 개선시킨, 클래리스로마이신을 수불용성 폴리머로 코팅한 약제 조성물 및 그의 제조방법을 제공하는 것을 본 발명의 목적으로 한다. 또한, 본 발명은 제조가 용이하고 복용가능한 크기의 경구용 제제로 만들 수 있고 특히 역류성 식도염 환자들에 있어서 복용후 쓴 맛을 느끼지 못하게 하는 클래리스로마이신 경구용 제제를 제조하는 것을 목적으로 한다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 주약물인 클래리스로마이신 에 수불용성 폴리머를 사용하여 코팅함으로써 용출율은 기존의 제제와 동일한 양상을 가지지만 쓴맛이 개선된 경구용 제제로서 약제 조성물을 제공하는 것이며, 원료를 수불용성 폴리머로 코팅한 후의 과정은 일반적인 정제의 제법과 동일하게 제조하였다.
사용되는 수불용성 폴리머로서는 에틸셀룰로오스(Ethylcellulose), 메타크릴산의 고분자 및 이의 에스테르류, 폴리에틸렌(Polyethylene), 폴리아미드(Polyamide), 폴리에틸렌-비닐아세테이트(Poly[Ethylene-Vinylacetate]), 셀룰로오스 니트레이트(Cellulose nitrate), 실리콘(Silicone), 폴리[락티드-코-글리코라이드](Poly[lactide-co-glycolide])로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 성분을 사용할 수 있다. 적합한 상기 메타크릴산의 에스테르류의 예로서는 EudragitR L 12.5 P, L 12.5, L 100, L 100-55, L30 D-55, S 12.5 P, S 12.5, S 100, RL 12.5, RL 100, RL PO, RL 30 D, RS 12.5 , RS 100, RS PO, RS 30 D, NE 30 D등을 들 수 있다.
코팅화 과정으로는 GPCG Type의 유동화 공정기를 이용하여 실리콘 튜브 (내부직경 : 6.0㎜)가 있는 연동 펌프의 변동에 의해 필요한 주입 공기 온도(60℃) 및 5g/분 (압력 : 1.5bar)의 분무 속력으로 조절하였다. 공기 스트림에 따라서 분무되어지는 챔버는 미리 가온하였다. 클래리스로마이신을 가하고 공기 플랩을 약 5m/sec가 되도록 조정하였다. 생성물의 온도는 40±2℃였다.
정제화 과정으로는 일반적으로 사용되어지는 직접분말 압축법을 사용하여 주성분인 수불용성 폴리머로 코팅된 클래리스로마이신 과립 25.0~75.0 중량%와 부형제로는 직타유당, D-소르비톨, 크실리톨, 백당, 포도당, 과당, 또는 만니톨에서 선택된 1종의 부형제 약 10.0~40.0 중량%, 분말결합제로는 미결정셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 또는 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 중에서 선택된 1종의 분말결합제 1.0~40.0 중량%를 함유하고, 붕해제로는 저치환 하이드록시프로필셀룰로오스, 건조옥수수전분, 소디움스타치글리코네이트, 또는 가교 결합된 소디움 카르복시메틸셀룰로오스 (Cross Linked Sodium Carboxyl Methyl Cellulose) 중에서 선택된 1종의 붕해제를 0.5~20.0 중량%, 활택제로는 스테아린산 마그네슘, 콜로이달실리콘디옥사이드, 탈크, 스테아린산 또는 경질이산화규소 중에서 선택된 1종의 활택제 0.5~2.5 중량%를 사용하여 정제화 하였다.
이하 본 발명을 실시예와 함께 상세히 설명하면 다음과 같다. 그러나 본 발명이 실시예에 의해 제한되는 것는 아니다.
[표 1] 유동층 코팅기 코팅 조건
주입 공기 온도(Inlet air temperature) 60℃
생성물 온도(Product bed temperature) 40±2℃
분무 속도(Feeding rate) 5 g/min
주입 공기 속도(Air velocity) 5 m/sec
분사 노즐 압력(Spray nozzle pressure) 1.5 bar
분사 노즐 직경(Spray nozzle diameter) 1.2 ㎜
[실시예1~5]
실시예 1~5에서는 클래리스로마이신을 상기에 제시한 조건으로 유동층 코팅기를 사용하여 에틸셀룰로오스를 메틸렌클로라이드와 에탄올의 혼합용액에 용해한 코팅액으로 코팅하여 에틸셀룰로오스로 코팅된 과립을 얻었다. 각 실시예의 조성비는 다음의 표 2과 같다. 클래리스로마이신과 수불용성 폴리머인 에틸셀룰로오스의 중량비는 각각 99 : 1, 96 : 4, 90 : 10, 80 : 20, 70 : 30으로 하였고 수볼용성 코팅층에 사용된 에틸셀룰로오스와 메틸렌클로라이드와 에탄올의 간의 중량비는 1 : 20 : 20으로 하였다. 코팅화 과정은 상기에 제시한 조건으로 수행하였다.
[표 2] 실시예 1~5의 조성비(단위 : 그람)
성분명 실시예 1 2 3 4 5
클래리스로마이신 99 96 90 80 70
수불용성코팅층 에틸셀룰로오스 1 4 10 20 30
메틸렌클로라이드 20 80 200 400 600
에탄올 20 80 200 400 600
[실시예6~10]
실시예 6~10에서는 클래리스로마이신을 상기에 제시한 조건으로 유동층 코팅기를 사용하여 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HP55)를 메틸렌클로라이드와 에탄올의 혼합용액에 용해한 코팅액으로 코팅하여 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HP55)로 코팅된 과립을 얻었다. 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HP55)는 pH가 5.5부근에서부터 용해가 시작되는 수불용성 폴리머이다. 각 실시예의 조성비는 다음의 표 3과 같다. 클래리스로마이신과 수불용성 폴리머인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HP55)의 중량비는 각각 99 : 1, 96 : 4, 90 : 10, 80 : 20, 70 : 30으로 하였고 수불용성 코팅층에 사용된 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HP55)와 메틸렌클로라이드와 에탄올의 간의 중량비는 1 : 20 : 20으로 하였다. 코팅화 과정은 상기에 제시한 조건으로 수행하였다.
[표 3] 실시예 6~10의 조성비(단위 : 그람)
성분명 실시예 6 7 8 9 10
클래리스로마이신 99 96 90 80 70
수불용성코팅층 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(HP55) 1 4 10 20 30
메틸렌클로라이드 10 40 100 200 300
에탄올 10 40 100 200 300
[실시예11~15]
실시예 11~15에서는 클래리스로마이신을 상기에 제시한 조건으로 유동층 코팅기를 사용하여 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HP50)를 메틸렌클로라이드와 에탄올의 혼합용액에 용해한 코팅액으로 코팅하여 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(HP50)로 코팅된 과립을 얻었다. 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(HP50)는 pH가 5.0부근에서부터 용해가 시작되는 수불용성 폴리머이다. 각 실시예의 조성비는 다음의 표 4과 같다. 클래리스로마이신과 수불용성 폴리머인 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HP50)의 중량비는 각각 99 : 1, 96 : 4, 90 : 10, 80 : 20, 70 : 30으로 하였고 수불용성 코팅층에 사용된 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(HP50)와 메틸렌클로라이드와 에탄올의 간의 중량비는 1 : 20 : 20으로 하였다. 코팅화 과정은 상기에 제시한 조건으로 수행하였다.
[표 4] 실시예 11~15의 조성비(단위 : 그람)
성분명 실시예 11 12 13 14 15
클래리스로마이신 99 96 90 80 70
수불용성코팅층 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(HP50) 1 4 10 20 30
메틸렌클로라이드 10 40 100 200 300
에탄올 10 40 100 200 300
[실시예16~20]
실시예 16~20에서는 클래리스로마이신을 상기에 제시한 조건으로 유동층 코팅기를 사용하여 유드라짓 L-100 55를 메틸렌클로라이드와 에탄올의 혼합용액에 용해한 코팅액으로 코팅하여 유드라짓 L-100 55로 코팅된 과립을 얻었다. 각 실시예의 조성비는 다음의 표 5과 같다. 클래리스로마이신과 수불용성 폴리머인 유드라짓 L-100 55의 중량비는 각각 99 : 1, 96 : 4, 90 : 10, 80 : 20, 70 : 30으로 하였고 수불용성 코팅층에 사용된 유드라짓 L-100 55와 메틸렌클로라이드와 에탄올의 간의 중량비는 1 : 20 : 20으로 하였다. 코팅화 과정은 상기에 제시한 조건으로 수행하였다.
[표 5] 실시예 16~20의 조성비(단위 : 그람)
성분명 실시예 16 17 18 19 20
클래리스로마이신 99 96 90 80 70
수불용성코팅층 유드라짓 L-100 55 1 4 10 20 30
메틸렌클로라이드 20 80 200 400 600
에탄올 20 80 200 400 600
[대조예1] 코팅되지 않은 클래리스로마이신 과립
대조예로는 코팅되지 않은 클래리스로마이신 과립을 사용하였다.
[처방예] 1정당 클래리스로마이신 처방예(단위 : 밀리그람)
클래리스로마이신 250(역가)
직타유당 95(전체중량보정)
미결정셀룰로오스 100
저치환 하이드록시프로필셀룰로오스 50
스테아린산 마그네슘 5
Total 500
정제화 방법으로는 일반적으로 사용되어지는 직접분말압축법으로 사용하여 주성분인 클래리스로마이신과 부형제로는 직타유당과 미결정셀룰로오스를, 붕해제로는 저치환 하이드록시프로필셀룰로오스를, 활택제로는 스테아린산 마그네슘을 사용하여 정제화 하였다.
[시험예1]
클래리스로마이신의 코팅에 사용한 수불용성 폴리머의 양에 따른 용출패턴의 변화
상기 대조예 1과 실시예 1~20을 이용하여 처방예에 따라 제조된 정제의 용출시험을 한 결과는 표 8과 같다.
시험에서 사용한 용출시험조건은 표 7과 같다.
[표 7] 용출시험조건
용출방법(Method) 제 2법 패들법(Paddle method)
용출액(Medium) 0.1M 아세트산나트륨 완충액(pH 5.0) 900mL
회전수(Rotary speed ) 50 rpm
용용출시간(Time) 30 min
[표 8] 대조예 1과 실시예 1~20의 용출율 비교
제법 용출율(%)
대조예1 98
실시예1 99
실시예2 98
실시예3 98
실시예4 78
실시예5 62
실시예6 92
실시예7 84
실시예8 61
실시예9 30
실시예10 20
실시예11 90
실시예12 77
실시예13 54
실시예14 26
실시예15 18
실시예16 70
실시예17 25
실시예18 12
실시예19 6
실시예20 6
[시험예2]
클래리스로마이신의 코팅에 사용한 수불용성 폴리머의 양에 따른 쓴맛의 평가
상기 대조예 1과 실시예 1~20을 이용하여 처방예에 따라 제조된 정제를 건강한 성인 10인에게 경구투여하고 투여 5분후 쓴 맛을 평가하였다. 평가 기준은 아래의 6등급에 의해 평가했다. 결과는 표 9와 같다.
0 : 쓴맛을 전혀 느끼지 못함.
1 : 쓴맛이 있음을 앎.
2 : 약간 씀.
3 : 씀.
4 : 쓰지만 견딜만 함.
5 : 견디지 못할 정도로 씀.
[표 9] 대조예 1과 실시예 1~20의 쓴 맛 평가
제법 쓴 맛 정도
대조예1 5
실시예1 5
실시예2 3
실시예3 1
실시예4 1
실시예5 1
실시예6 5
실시예7 4
실시예8 4
실시예9 3
실시예10 3
실시예11 5
실시예12 4
실시예13 4
실시예14 3
실시예15 3
실시예16 5
실시예17 3
실시예18 1
실시예19 1
실시예20 1
위의 시험예 1,2의 결과로 수불용성 폴리머의 비율이 낮을수록 용출율이 높고 쓴 맛 정도가 강하고 수불용성 폴리머의 비율이 높을수록 용출율이 낮고 쓴 맛 정도가 약한 것을 알 수 있다. 또한 다양한 수불용성 폴리머에 따라서도 그 맛의 매스킹 정도가 다르므로 적합한 수불용성 폴리머를 선택하는 것이 중요하다. 위의 실시예의 경우에서는 에틸셀룰로오스로서 전체 중량비 10 내지 20가 가장 바람직한 것으로 알 수 있다.
본 발명에서는 쓴 맛을 개선한 클래리스로마이신의 경구용 제제는 제조가 용이하고 복용가능한 크기의 경구용 제제로 만들수 있고 특히 역류성 식도염 환자들에 있어서 복용 후 쓴 맛을 느끼지 못하게 하여 복용시 환자들의 순응도를 상승시켜 치료효과를 증대시킬 수 있는 제제로 활용 가치가 크다.

Claims (4)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 유동층 코팅기를 사용하여 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 유드라짓 L-100 55 중에서 선택된 1종의 수불용성 폴리머를 메틸렌클로라이드와 에탄올의 혼합용액에 용해한 코팅액으로 클래리스로마이신을 코팅하는 방법에 있어서,
    상기 코팅액을 수불용성 폴리머, 메틸렌클로라이드 및 에탄올을 1:20:20의 중량비로 혼합하여 상기 클래리스로마이신을 코팅하는 단계와;
    코팅된 클래리스로마이신 과립을 얻은 후 부형제, 붕해제, 분말결합제 및 활택제를 사용하여 정제하는 정제화 단계를 포함하고,
    상기에서 코팅조건은 주입공기온도 60℃, 생성물 온도 38℃ 내지 42℃, 분무 속도 5g/min, 주입 공기 속도 5m/sec, 분사 노즐 압력 1.5bar 및 분사 노즐 직경 1.2mm인 것을 특징으로 하는 쓴 맛을 개선한 클래리스로마이신 경구용 정제 조성물의 제조방법.
  4. 제 3항에 있어서, 부형제는 직타유당, 분말결합제는 미결정셀룰로오스를, 붕해제는 저치환 하이드록시셀룰로오스를, 활택제는 스테아린산 마그네슘을 사용하는 것을 특징으로 하는 쓴 맛을 개선한 클래리스로마이신 경구용 정제 조성물의 제조방법.
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