KR101157486B1 - 경구용 항미생물성 제약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 대장, 특히 결장의 감염을 치료하기 위한 항미생물 및/또는 항감염 활성을 갖는 하나 이상의 활성 성분을 포함하는, 조절 및/또는 프로그램 방출되는 경구용 제약학적 조성물에 관한 것이다.
조절 방출, 경구용 제약학적 조성물, 대장, 결장, 리파마이신 SV, 메트로니다졸

Description

경구용 항미생물성 제약학적 조성물{Oral antimicrobial pharmaceutical compositions}
장의 감염은 다양한 기원의 외래 병원성 작용제에 의한 장의 콜론화에 의해 발병하거나, 정상적으로 존재하는 장의 미생물이 병독성이 됨으로써 발병하는 일반적인 질환이다.
장은 2개의 분리된 부분: 십이지장, 공장 및 회장에 의해 머리꼬리 (craniocaudal) 방향으로 형성되는 소위 "소장"이라 불리는 근위부 및 결장 및 직장-항문에 의해 형성되는 소위 "대장"이라 불리는 원위부로 분류된다 (Faller A, Scevola G. Anatomia e Fisiologia del Corpo Umano ( Anatomy and Physiology of the Human Body ). Vol . I. Edizioni Mznerva Medica , Turin , 1973, pp . 235-254).
소장과 대장의 2개의 부분은, 소장으로부터 대장으로 장 내용물을 통과시키는 (역으로는 아님) 회맹판 (ileocaecal valve)에 의해 해부학적으로 완전히 분리된다.
해부학적-구조의 관점 이외에도, 대장은 소장과는 상당히 상이한데, 특히 기능적인 관점에서 상이하다 (Braga PC . Enteric microflora and its regulation. In Drugs in Gastroenterology . Raven Press , New York , 1991, pp . 501-508).
소장은 대부분의 음식물의 소화, 이의 흡수, B-복합 비타민 및 비타민 K의 생성, 담즙산 및 다양한 기타 유기 물질의 대사 및 음식물 덩어리의 한층 나아간 다운스트림 섹션으로의 신속한 전달에 할당되는 반면, 대장은 물 흡수, 식물성 섬유의 소화 및 소장에서 개시되는 일부 소화 과정의 완결을 제공한다.
또한, 대장은 매우 풍부한 세균총의 존재에 의해 소장과는 상이하며, 세균총의 균형은 주변 pH의 조절, 운동성, 가스 및 암모니아의 생성, 배설물의 형성 및 대장의 양호한 작용을 유지시키는데 필수적인 대사물의 생성에 있어 근본적으로 중요하다.
소장과 대장 사이의 이러한 많은 차이가 대장, 특히 결장을 희생하게 발병하는 일부 병리의 구별되는 특징을 설명한다.
결장은, 대부분의 세균 균주에 대한 숙주이고, pH, 혐기성, 습도 및 영구적 균총이 잠정적으로 병독성이 되거나 병원성 세균의 증식 및 이에 의한 콜론화에 특히 적합한 느린 변이에 대한 조건을 제공하는 대장의 일부이다. 이러한 이유로, 결장은 감염, 사실 위장병학 모노그래프에서 중요하고 자율적인 장을 구성하는 결장에 위치되는 감염 (감염성 결장염, 세균성 이질, 설사, 가막 결장염, 게실염 등)에 가장 민감한 장의 구역이다 (Sorice F., Vullo V. Intossicazioni alimentari e infezioni del tubo digerente. ( Food Poisoning and Infections of the Alimentary Canal ). In : Medicina Clinica ( Clinical Medicine ). EdizioniMedico Scientifiche , Turin , 2002).
또한, 가스의 발생과 연관되고 소인이 되는 국소적 인자와 관련되는 증가되는 관내 압력이, 감염 및 염증이 일어나기 쉽고 배타적으로 결장에 위치되는 게실 의 발병을 촉진할 수 있다 (Jackson BT . Diverticular disease . In : Inflammatory Bowel Diseases Churchill Livingston , New York , 1997, pp . 443-447).
현재, 장 감염, 특히 결장 감염의 경구 치료는 그람-양성 및 그람-음성 세균에 대한 광범위한 스펙트럼 활성, 강한 산성 환경, 예를 들어 위 환경에 대한 내성, 장 바이오매쓰의 존재에 비의존적인 감염 활성, 적당한 기간 동안 장 내측에 존재, 감염 숙주 세포로의 양호한 투과성 및 양호한 인내성과 같은 특정 특성을 지녀야 하는 항세균 활성을 갖는 물질을 사용한다 (Braga PC Interaction of antibiotics on enteric microflora . In : Drugs in Gastroenterology . Raven Press, New York , 1991, pp . 509-517).
현재 경구 제제로 투여되는 항세균제를 사용하는 치료는 2가지 이상의 제한을 갖는다. 먼저, 항세균제는 적합하게 보호되지 않는 경우 위 또는 소장을 통과하는 동안 발생하는 효소적 또는 소화적 불활성화 때문에 이들의 효능을 상실할 수 있다.
또한, 현재 사용되는 제약학적 형태는, 비록 이들이 별개의 용량으로 활성 성분의 투여를 허용하더라도, 소화관을 통해 취해지는 시간과 관련하여 너무 빨리 방출되므로, 활성 성분은 전체 위장관을 따라 무차별적인 방식으로 항감염 활성을 수행한다.
이는 소장 (십이지장, 공장 및 회장)에 서식하는 비-병원성 세균총을 사라지게 하지만, 소장은 정상적으로는 감염 장소가 아니기 때문에, 오늘날 사용되는 제형물의 특징인 살균 작용을 받지 않고 보호되어야 한다.
세균총은, 기본적인 생물학적 과정, 예를 들어 음식물 영양 성분의 소화 및 흡수, 비타민 (비타민 K 및 B-복합 비타민)의 생성 및 흡수, 및 담즙산 및 스테로이드 호르몬의 대사, 다양한 물질의 활성화 및 불활성화, 생체이물로부터 유기체의 보호에 중요하다 (Braga PC. 상기 참조).
특히, 결장에 위치된 병리의 치료를 위한 통상의 경구 항세균 치료는 종종, 아마도 소장 루멘에서 활성 성분의 과도한 희석 때문에, 반대 결과를 제공한다 (이러한 희석은 항미생물제를 포함하는 제약학적 형태로부터 이의 조기 방출에 의해 발생되며, 이는 위 및 환자의 유문판에 바로 인접하여 가능한 한 조기에 발생한다).
또한, 비록 소화관의 살균에 사용되는 항미생물제가 종종 높은 대사 속도를 갖지는 않지만, 항미생물제를 포함하는 종래의 형태의 투여와 관련하여 치료 가능성을 변화시키지 않기 위해서는, 항미생물제의 존재와 관련된 치료적 효능의 어떠한 약화도 피하도록, 어떠한 대사적 분해 현상도 일어나지 않아야 한다.
따라서, 이러한 경우, 항감염 치료의 실재 효능을 확실하게 하기 위해서, 조절되고 부위 특이적인 투여 형태에 대한 필요성이 있다.
게실 또는 일반적 감염이 정착되는 영역에 바로 인접하게 항미생물/항감염성 활성 성분을 방출하기 위해서, 통상의 형태의 경구 투여의 경우에서보다 훨씬 높은 농도의 구배 형성을 이끌면, 항미생물제의 게실 내측으로 통과가 성공적일 가능성이 보다 높아진다.
이러한 상황에서, 광범위하지는 않으나 상당한 사회-전염병학적 중요성을 갖 는 감염성 병리, 예를 들어 세균성 이질 및 가막 결장염, 및 대장, 특히 결장을 희생하는 외과적 시술에서의 감염성 합병증의 완화 가능성이 특히 중요하다.
1960년대 이래로 알려진 리파마이신 RV는 리파마이신 S로부터 유도되고 국소적으로 및 비경구적으로 강력한 항미생물성 및/또는 항감염성 활성을 갖는 반합성의 활성 성분이다. 또한, 이의 활성은 그람-양성 세균, 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus ) 또는 엔테로코커스 패칼리스 ( Enterococcus faecalis )에서 최소 농도 (mcg/ml) 및 그람-음성 세균, 예를 들어 에스케리키아 콜라이 (Escherichia coli ), 살모넬라 ( Salmonella ), 엔테로박터 애로게네스 (Enterobacter aerogenes ), 엔테로박터 클로아캐 ( Enterobacter cloacae ) 또는 슈도모나즈 애루기노사 ( Pseudomonas aeruginosa )에서 고농도로 시험관 내에서 평가되었다.
나트륨 염의 형태인 리파마이신 SV가 외용적 국소 사용 및 주사 모두를 위해 상품명 Rifocin®로 현재 시판된다. 특히, 감염 과정의 국소 치료를 위한 국소적 사용은 사용 시 희석될 수 있는 활성 성분의 용액에 의해 외적 사용으로 제한된다.
본원에 참조로 삽입되는 특허원 WO01/11077은, 소장을 희생하는 변칙적인 세균 성장 (Small Intestine Overgrowth- SIBO)에 의해 발병되는 병리의 치료에 사용될 수 있는 제약학적 조성물의 제조를 위해, 제네릭 리파마이신을 포함하여 항미생물제의 사용을 기술한다. 이러한 조성물은 소장의 근위부, 즉 단지 소장 (십이지장, 공장 및 회장)에만 신속하게 활성 성분을 방출하도록 제형화된다.
메트로니다졸은 그람-양성 세균 및 그람-음성 세균 모두에 대해 광범위한 스펙트럼 작용 및 강력한 항미생물 활성을 갖는 니트로이미다졸 화학요법제이다. 또한, 메트로니다졸은 입증된 항원생동물 활성을 갖는 것으로 공지되어 있다 (Tracy J. W. et al ., Metronidazole , in : Goodmen & Gilman's , The Pharmacological Bases of Therapeutics , IX Ed ., 1996, pp 995-998). 메트로니다졸을 사용한 현행 치료는 250 mg의 활성 성분을 포함하고 즉방출형으로 제형화된 정제 (Flagyl®)로 지원되고 있다.
본 발명에 이르러 놀랍게도, 대장, 특히 결장의 감염을 치료하는데 있어 항미생물/항감염성 활성 성분, 예를 들어 리파마이신 SV 및/또는 메트로니다졸의 효능이, 소화관, 예를 들어 위, 십이지장 및 공장의 시작부에서 활성 성분의 조기 방출에 의해 발생되는 상술된 바람직하지 않은 효과 (비타민결핍증, 비-병원성 세균총의 파괴 등)가 제거되고, 활성 성분이 감염 부위에 도달할 수 있기 전에 발생하는 활성 성분의 대사-효소적 불활성화로부터의 보호되기 때문에, 실질적으로 증강될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
특히, 라파마이신의 효능이 특정 병원성 세균 균주, 예를 들어 표 A에 나타난 에스케리키아 콜라이 , 엔테로박터 패칼리스 , 프로테우스 불가리스 ( Proteus vulgaris), 슈도모나즈 애루기노사 , 살로넬라 타이피 ( Salmonella typhi ) 및 엔테로박터 클로아캐 ( Enterobacter cloacae )에 대해 MIC (최소 억제 농도)의 평가에 의해 입증되었다.
세균종 MIC (mcg/ml)
에스케리키아 콜라 (ATCC 30218) 400
에테로박터 패칼리스 (ATCC 29212) 25
프로테우스 불가리스 (ATCC 13315) 400
슈도모나즈 애루기노사 (ATCC 27853) >400
살모넬라 타이피 (ATCC 13331) >400
엔테로박터 클로아캐 (ATCC 17446431) >400
스타필로코커스 아우레우스 (ATCC 25213) <0.4
따라서, 본 발명은 항미생물/항감염성 활성을 갖는 활성 성분, 예를 들어 리파마이신 SV 및/또는 메트로니다졸을 포함하고, 이들의 특이적 살균 작용이 필요한 대장의 부분에서 실질적인 활성 물질의 방출을 일으키고 감염에 의해 영향이 미치지 않는 소장의 부분에 존재하는 비-병원성 세균총은 변화시키지 않는 방식으로 제형화됨을 특징으로 하는, 경구 제약학적 조성물에 관한 것이다.
특히, 본 발명에 따른 제형물은 단지 결장에서만 활성 성분을 방출하여 국소화되고 제한된 항감염 효능을 확보할 수 있다.
결과적으로, 본 발명의 제형물의 이점은 대장, 특히 결장에서 특정한 부위-특이성을 지녀, 건강한 근위부의 완전한 보호와 함께 감염된 장의 원위부에서 활성 물질의 상당한 농축을 가능하게 한다.
이러한 이점은 결장부에서의 특이적 병리 상태, 예를 들어 제형물의 부위-특이성 및 허용성이 병리의 해결에 주요한 역할을 하는 감염성 결장염, 세균성 이질, 게실증 및 게실염의 치료 동안 주로 나타난다.
본 발명의 제형물이 이로운 추가의 적용은, 대장의 외과적 시술을 위한 준비 동안, 회결장 접합에서, 고암모니아혈증을 예방 및/또는 치료하기 위한 암모니아-생성 결장 세균총의 살균에서 이들을 사용하는 것이다. 후자의 경우에서, 활성 성분의 치료의 부위-특이성 및 결과적으로 활성 성분의 활성 집중은, 달리는 상당한 합병증을 수반하는 경우에 대해 유의한 해법을 이끌 수 있다.
본 발명의 제형물에서, 항미생물/항감염 활성을 갖는 물질은 10 내지 90 중량%의 양으로 포함된다; 특히 리파마이신 SV는 20 내지 60 중량%의 양으로 포함되며, 메트로니다졸은 25 내지 70 중량%의 양으로 포함된다.
본 발명의 경구 제형물은 정제, 캡슐제, 과립제 및/또는 미세과립제 중에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 양태는 활성 성분이 삽입되고 이어서 제 2의 친유성 매트릭스에 분산되는 제 1의 양친매성 매트릭스의 존재를 특징으로 하는 조절된 방출을 위한 시스템을 포함한다. 이렇게 수득된 형태는 마지막 경구 제약학적 형태를 생성하기 전에 제 3의 친수성 매트릭스에 분산된다.
본 발명의 친유성 매트릭스는 융점이 90 ℃ 미만인 물질, 예를 들어 밀납, 카르나우바납, 스테아르산, 스테아린 등이며, 양친매성 매트릭스는, 예를 들어 인지질, 세라마이드, 스핑고마이엘린, 레시틴, 알킬 블럭 공중합체, 설페이트화된 알킬 산의 염, 폴리옥시에틸렌화된 알킬, 소르비탄의 유도체 등 중에서 선택되는 물질이며, 친수성 매트릭스는 일반적으로 가교되거나 선형인 중합체성 또는 공중합체성 물질 (히드로겔로 공지됨) (즉, 물 분자와 접촉하게 되는 경우 주쇄 또는 측쇄에 존재하는 극성기 때문에 매쓰 및 중량을 증가시킬 수 있는 물질)이다.
특히, 친수성 매트릭스는, 예를 들어 셀룰로즈 유도체, 예를 들어 히드록시알킬셀룰로즈, 알킬셀룰로즈, 카복시알킬셀룰로즈 및 이들의 염 또는 유도체, 폴리비닐 알콜, 카복시비닐 유도체, 음이온성 또는 양이온성의 폴리사카라이드 유도체, 예를 들어 히두론산, 글루쿠론산, 또는 글루코사민, 펙틴 및/또는 이들의 유도체 중에서 선택되는 물질에 상응한다.
이러한 바람직한 양태에서, 매트릭스는 활성 성분과 함께 서로 연속해서 분산되어, 부위-특이적 방출에 책임이 있는 균질한 구조를 형성한다.
본 발명의 추가의 양태에서, 수득되는 정제는 위내성 물질, 예를 들어 아크릴산 및 메타크릴산의 중합체 (Eudragit) 및/또는 셀룰로즈 프탈레이트의 유도체를 사용하는 코팅 과정을 겪는다.
본 발명에 적합한 조절 및/또는 프로그램 방출 시스템이 문헌 (EP 1183014, GB 2245492 및 EP572942, 본원에 참조로 삽입됨)에 기술되어 있다.
하기 실시예는, 어떠한 방식으로든 본원을 이의 내용으로 제한함이 없이, 본원을 상세히 설명한다.
실시예 1
리파마이신 SV 200 g을 스테아르산 5 g, 카르나우바납 7 g, 나트륨 디옥틸 설포석시네이트 8 g, 락토즈 100 g 및 나트륨 에데테이트 10 g과 혼합하고, 정제수 0.2 L 중의 저점도 폴리비닐피롤리돈 25 g을 포함하는 용액으로 과립화하였다. 과립이 건조되면, 이를 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 100 g, 실리카 25 g, 글리세롤 팔미토스테아레이트 5 g 및 탈컴 10 mg과 혼합하고, 495 mg/정제의 단위 중량으로 압축하였다. 이렇게 수득된 코어를 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르, 이산화티탄, 탈컴 및 트리에틸 시트레이트의 히드로알콜성 분산물로 필름-코팅하였다 (생성물에 대해 위 및 소장의 환경을 자극하는 강산 환경에서 붕해에 대한 내성을 부여). 정제의 용해는 pH 7 미만에서는 실질적으로 0이고, pH 7.2의 장용 완충액에서는 하기와 같은 비율로 점진적으로 용해하였다:
1시간 체류 후 20 % 미만,
3시간 체류 후 50 % 미만,
8시간 체류 후 70 % 초과.
실시예 2
리파마이신 SV 500 g을 스테아르산 10 g, 밀납 10 g, 나트륨 라우릴 설페이트 10 g, 만니톨 200 g 및 나트륨 에데테이트 10 g과 혼합하고, 정제수 0.5 L 중의 히드록시프로필셀룰로즈 50 g을 포함하는 용액으로 과립화하였다. 과립이 건조되면, 이를 나트륨 히드록시프로필메틸셀룰로즈 150 g, 실리카 25 g, 글리세롤 팔미토스테아레이트 5 g 및 탈컴 10 mg과 혼합하고, 490 mg/정제의 단위 중량으로 압축하였다. 이렇게 수득된 코어를 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르, 산화철, 탈컴 및 트리에틸 시트레이트의 수성 분산물로 필름-코팅하였다 (생성물에 대해 위 및 소장의 환경을 자극하는 강산 환경에서 붕해에 대한 내성을 부여). 정제의 용해는 pH 7 미만에서는 실질적으로 0이고, pH 7.2의 장용 완충액에서는 하기와 같은 비율로 점진적으로 용해하였다:
1시간 체류 후 30 % 미만,
3시간 체류 후 60 % 미만,
8시간 체류 후 80 % 초과.
실시예 3
메트로니다졸 2.5 kg을 스테아르산 70 g, 밀납 70 g, 사카라이드 400 g, 히드록시프로필메틸셀룰로즈 140 g 및 폴리소르베이트 20 g과 혼합하고 적당한 점도로 정제수를 가하여 습윤-과립화하였다. 과립을 건조시키고, 크기를 표준화한 후, 히드록시메틸프로필셀룰로즈 200 g, 미세결정성 셀룰로즈 600 g, 글리세롤 팔미토스테아레이트 30 g 및 이산화규소 70 g을 가하였다. 이를 혼합한 후, 분말을 450 mg/정제의 단위 중량으로 압축하였다.
이렇게 수득된 코어를 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르, 산화철, 탈컴 및 트리에틸 시트레이트의 히드로알콜성 분산물로 필름-코팅하였다 (생성물에 대해 산성 환경에서 붕해에 대한 내성을 부여). 정제의 용해는 pH 7 미만에서는 실질적으로 0이고, pH 7.2의 장용 완충액에서는 하기와 같은 비율로 점진적으로 용해하였다:
잔류 1시간 내 25 % 미만,
잔류 3시간 내 25 % 초과 및 70 % 미만,
8시간 체류 후 80 % 초과.
실시예 4
메트로니다졸 500 g을 친유성/양친매성 매트릭스의 성분인 스테아르산 5 g 및 대두 레시틴 5 g, 친수성 중합체 일부, 히드록시프로필셀룰로즈 100 g 및 희석제인 만니톨 150 g과 혼합하였다.
이어서, 혼합물을 결합하는 과립이 수득될 때까지 정제수 중의 저점도 히드록시프로필셀룰로즈의 용액으로 페이스트를 만들었다.
건조시킨 후, 수득된 과립을 히드록시프로필셀룰로즈 100 g과 혼합하고, 이에 유동제 및 윤활제인 실리카 5 g 및 탈컴 5 g 및 마그네슘 스테아레이트 5 g을 가하고, 925 mg/정제의 최종 중량으로 압축하였다. 마지막으로 정제를 이에 유효한 위내성을 부여할 수 있는 아크릴성 및 메타크릴성 중합체의 알콜-기재된 현탁물로 코팅하였다.
이들 정제의 용해 속도는 점진적이어서, pH 7.2의 장용 주스에서 1시간 체류 후 활성 성분이 약 20 % 방출되며, 2시간 후에는 50 %, 4시간 후에는 80 %를 초과하는데, 이러한 수치는 각각 위 및 소장의 환경을 반영하는 pH 1에서 2시간 노출 및 pH 6.4에서 1시간 노출에 따른 쿼터로서 이해된다.

Claims (17)

  1. 리파마이신 SV를 하나 이상의 약리학적으로 허용되는 부형제(들)과 함께 포함하고,
    a) 상기 활성 성분이 삽입되며, 레시틴, 폴리옥시에틸렌화된 소르비탄 모노올레에이트, 나트륨 디옥틸 설포석시네이트, 에틸렌 블럭 공중합체, 프로필렌 블럭 공중합체 및 이 중 둘 이상의 조합으로 이루어진 그룹에서 선택되는 것인 양친매성 매트릭스;
    b) 융점이 90 ℃ 미만이고, 상기 성분 a)가 분산되는 물질에 의해 형성되며, 밀랍, 팔미트산, 팔미토스테아레이트 에스테르 및 이들 중 둘 이상의 조합으로 이루어진 그룹에서 선택되는 친유성 매트릭스; 및
    c) 히드록시프로필셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 히드록시에틸셀룰로즈, 카르복시비닐 중합체, 폴리비닐 알콜, 비닐 중합체, 알긴산 및 이의 염, 폴리사카라이드 중합체 및 이들 중 둘 이상의 조합으로 이루어진 그룹에서 선택되는 친수성 매트릭스;를 포함하는 다중-매트릭스 구조에 의해 활성 성분의 방출이 조절 또는 지연 또는 조절 및 지연되며, 상기 활성 성분이 대장에서 방출되는 것을 특징으로 하는 조절 방출 또는 지연 방출 또는 이 둘 모두를 위한 경구 제약학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 활성 성분이 결장에서 방출되는 제약학적 조성물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 리파마이신 SV가 10 내지 90 중량%의 양으로 포함되는 제약학적 조성물.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 리파마이신 SV가 20 내지 60 중량%의 양으로 포함되는 제약학적 조성물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    위-보호 코팅물을 포함하는 제약학적 조성물.
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 위-보호 코팅물이 아크릴산 에스테르, 메타크릴산 에스테르, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 및 이들 중 둘 이상의 조합으로 이루어진 그룹에서 선택되는 제약학적 조성물.
  10. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    대장의 병리를 치료하기 위한 제약학적 조성물.
  11. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    결장의 병리를 치료하기 위한 제약학적 조성물.
  12. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    감염성 결장염, 세균성 이질, 가막 결장염, 여행자 설사병, 게실증, 게실염 및 이중 둘 이상의 조합의 치료를 위한 제약학적 조성물.
  13. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    결장에서 외과적 시술을 위한 예비 치료, 또는 암모니아혈증 또는 고암모니아혈증의 요법에서 지지 치료, 또는 이 둘 모두를 위한 제약학적 조성물.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
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