IT202000005782A1 - Formulazioni farmaceutiche a rilascio controllato per il trattamento di infezioni intestinali - Google Patents

Formulazioni farmaceutiche a rilascio controllato per il trattamento di infezioni intestinali Download PDF

Info

Publication number
IT202000005782A1
IT202000005782A1 IT102020000005782A IT202000005782A IT202000005782A1 IT 202000005782 A1 IT202000005782 A1 IT 202000005782A1 IT 102020000005782 A IT102020000005782 A IT 102020000005782A IT 202000005782 A IT202000005782 A IT 202000005782A IT 202000005782 A1 IT202000005782 A1 IT 202000005782A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
hours
copolymers
composition according
hydroxypropylmethylcellulose
core
Prior art date
Application number
IT102020000005782A
Other languages
English (en)
Inventor
Massimo Pedrani
Chiara Conti
Agostino Salvatore Giammillari
Giuseppe Maccari
Original Assignee
Dpl Pharma S P A
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dpl Pharma S P A filed Critical Dpl Pharma S P A
Priority to IT102020000005782A priority Critical patent/IT202000005782A1/it
Priority to EP21717966.2A priority patent/EP4132474A1/en
Priority to US17/906,523 priority patent/US20230181545A1/en
Priority to PCT/IB2021/052206 priority patent/WO2021186354A1/en
Publication of IT202000005782A1 publication Critical patent/IT202000005782A1/it

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1664—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
"FORMULAZIONI FARMACEUTICHE A RILASCIO CONTROLLATO PER IL TRATTAMENTO DI INFEZIONI INTESTINALI"
L?invenzione ha per oggetto formulazioni farmaceutiche orali solide a rilascio controllato di antibatterici/antibiotici per il trattamento delle infezioni intestinali.
BACKGROUND DELL?INVENZIONE
Diverse patologie del sistema gastro-intestinale richiedono il trattamento con antibiotici/antibatterici capaci di concentrarsi nel lume intestinale dove esercitano la loro attivit? antibatterica. Esempi di tali farmaci comprendono antibiotici aminoglucosidi, rifaximina, rifamicina SV e suoi sali, rifabutina, vancomicina, teicoplanina, bacitracina, metronidazolo, ciprofloxacina. In particolare la rifaximina, derivato semisintetico della rifamicina, ? largamente impiegata nella pratica clinica grazie alla sua efficacia e alla elevata tollerabilit?. Suddetti antibiotici/antibatterici sono indicati per il trattamento di diverse condizioni caratterizzate da infezioni batteriche eventualmente associate a fenomeni infiammatori con conseguente alterazione della flora batterica intestinale (microbiota). Esempi di tali condizioni comprendono morbo di Chron, sindrome del colon irritabile, coliti ulcerative, diarrea del viaggiatore, diverticoliti, encefalopatia epatica, disbiosi, sindrome da crescita batterica eccessiva nel piccolo intestino (Small Intestinal Bacterial Overgrowth o SIBO).
La progettazione di forme di somministrazione orale di detti antibatterici/antibiotici deve tenere in considerazioni diverse problematiche legate alle variazioni di pH nel tratto gastro-intestinale e ai tempi di transito e di svuotamento gastrico, molto variabili a seconda delle condizioni del paziente (alta variabilit? individuale) e dal tipo e quantit? del cibo consumato prima della somministrazione. I tempi di transito dipendono anche in funzione della forma farmaceutica e possono variare da pochi minuti fino a 24-48 ore.
La rifamicina SV e rifaximina SV sale sodico sono attualmente commercializzate e/o in sviluppo per il trattamento della diarrea del viaggiatore (TD) e della HE e IBS-D di tipo infettivo: la rifaximina ? formulata in forma farmaceutica a rilascio immediato mentre la rifamicina SV sale sodico ? formulata in una forma ritardo gastro-protetta per evitarne l?esposizione nell'ambiente gastrico, dove il pH acido potrebbe comprometterne la stabilit?. Le formulazioni ad oggi disponibili sono caratterizzate da elevato dosaggio unitario ed elevata frequenza di somministrazione (2-4 volte al giorno).
Formulazioni a rilascio controllato di rifamicina SV utili per il trattamento di infezioni dell'intestino crasso, in particolare del colon, sono descritte in US 8.263.120 e in WO20139883.
Chintan Parmar et al. in J. Drug Delivery Sci. and Technol., Vol 44, 01.04.2018, 388-398 hanno descritto compresse bistrato con rivestimento enterico per la somministrazione colon-specifica di mesalazina.
DESCRIZIONE DELL?INVENZIONE
Si ? ora trovato che ? possibile modulare efficacemente l?attivit? di antibiotici orali, riducendone la frequenza di somministrazione e controllandone il rilascio in particolari siti del tratto gastrointestinale, utilizzando matrici complesse costituite da una combinazione di pi? polimeri aventi diverse caratteristiche.
In particolare, si ? visto che l?associazione di almeno due idrossipropilmetilcellulose aventi diverse viscosit? con polimeri o copolimeri metacrilici e/o resine o esteri di cellulosa o shellac consente la preparazione di formulazioni che superano i limiti delle formulazioni precedentemente note in particolare per quanto riguarda la variabilit? dei profili di dissoluzione nel tempo con ridotti valori di deviazione standard relativa (RSD).
L?impiego di matrici monolitiche complesse consente inoltre di ottenere forme farmaceutiche di antibatterici intestinali somministrabili una volta al giorno e con un rilascio opportunamente modulato nel tratto gastrointestinale per il trattamento delle diverse malattie intestinali.
Le composizioni farmaceutiche orali solide a rilascio controllato dell?invenzione comprendono un core costituito da una matrice monolitica complessa che comprende almeno una idrossipropilmetilcellulosa a bassa media viscosit?, almeno una idrossipropilmetilcellulosa a media alta viscosit?, uno o pi? polimeri o copolimeri metacrilici e/o acetoftalato di cellulosa e/o idrossipropilmetilcellulosa acetato succinato o shellac e un rivestimento esterno di detto core comprendente uno strato comprendente etilcellulosa oppure uno strato gastro-resistente oppure uno strato comprendente etilcellulosa a sua volta rivestito con polimeri gastro-resistenti.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE
Le composizioni farmaceutiche orali solide a rilascio controllato dell?invenzione comprendono un core comprendente un antibatterico per infezioni intestinali e un rivestimento esterno di detto core, in cui:
a) il core comprende:
(i) una matrice monolitica contenente l?antibatterico, almeno una idrossipropilmetilcellulosa avente una viscosit? compresa tra 3 e 5000 mPa.s 2% in H2O a 20?C, almeno una idrossipropilmetilcellulosa avente viscosit? compresa tra 13500 e 280000 mPa.s 2% in H2O a 20?C, almeno uno o pi? polimeri/copolimeri metacrilici e/o shellac, acetoftalato di cellulosa, idrossipropilmetilcellulosa acetato succinato oppure
(ii) una matrice monolitica come sopra definita adiacente ad uno strato a rilascio immediato comprendente lo stesso antibatterico contenuto nella matrice monolitica;
b) il rivestimento comprende uno strato comprendente etilcellulosa oppure uno strato gastro-resistente oppure uno strato comprendente etilcellulosa a sua volta rivestito con polimeri gastro-resistenti.
Il core pu? essere costituito da una matrice monolitica complessa (i) oppure da un sistema bi-strato costituito da una matrice monolitica complessa (i) adiacente ad uno strato a rilascio immediato comprendente lo stesso antibatterico contenuto nella matrice monolitica oppure un diverso antibatterico.
Il rivestimento ? costituito da uno strato comprendente etilcellulosa oppure, in un?altra forma di realizzazione dell?invenzione, il rivestimento b) ? costituito da uno strato comprendente etilcellulosa rivestito con polimeri gastro-resistenti.
Ancora in un?altra realizzazione dell?invenzione, il rivestimento ? costituito da uno strato gastro-resistente.
I polimeri o copolimeri acrilici/metacrilici della matrice (i) sono preferibilmente scelti fra una miscela dei copolimeri degli esteri metacrilici pH indipendenti, copolimeri ammonio alchil metacrilati pH indipendenti; copolimeri amino alchil metacrilati solubili fino a pH 5.0, copolimeri di acidi metacrilici solubili a pH ? 5.5, copolimeri di acidi metacrilici solubili a pH 6.0-7.0; copolimeri di acidi metacrilici pH dipendenti solubili a pH ? 7.0.
Secondo una forma di realizzazione dell?invenzione si possono associare due o pi? polimeri, copolimeri oppure i polimeri o copolimeri acrilici sono associati a shellac oppure quest?ultima pu? sostituire detti polimeri/copolimeri acrilici.
Il rivestimento gastroresistente pu? essere di tipo convenzionale e comprende tipicamente copolimeri di acidi metacrilici solubili a pH? 5.5. Esempi di tali copolimeri sono disponibili in commercio (Eudragit). Sono preferite le associazioni di polimetacrilato L100 con polimetacrilato S100 in rapporto 1:10 - 10:1 (preferibilmente 1:1), polimetacrilati L 100/55 solubili a pH ? 5.5, shellac oppure acetoftalati/acetato succinati di cellulose.
Nelle composizioni dell?invenzione, la idrossipropilmetilcellulosa avente una viscosit? compresa tra 3 e 5000 mPa.s 2% in H2O a 20?C costituisce da 1 al 20% del peso del core, la idrossipropilmetilcellulosa avente viscosit? compresa tra 13500 e 280000 mPa.s 2% in H2O a 20?C costituisce da 1 a 20% del peso del core mentre il polimero/copolimero metacrilico costituisce da 0,1 al 20% del peso del core (preferibilmente da 0,1% al 2%).
Idrossipropilmetilcellulose aventi viscosit? compresa tra 3.0 e 5000 mPa.s 2% in H2O a 20?C sono disponibili in commercio con le denominazioni di Methocel K3LV, K100 LV, E5 premium e K4M.
Idrossipropilmetilcellulose aventi viscosit? compresa tra 13500 e 280000 mPa.s 2% in H2O a 20?C sono disponibili in commercio con le denominazioni di Methocel K15 M, K100 M e K200 M. Sono preferite le Methocel K15 M e K100 M.
L?etilcellulosa ? presente nello strato di rivestimento del core in percentuali da 1% a 20% sul peso del core; preferibilmente 5%.
Il core matriciale pu? comprendere eccipienti convenzionali quali diluenti (cellulose microcristalline, amidi, zuccheri, sali di fosfato - sodio fosfato mono-bibasico idrati e anidri), leganti (PVP, amidi, cellulose, destrine, maltodestrine, cellulose a bassa viscosit?), glidanti (silici colloidali), scivolanti (talco), lubrificanti (Mg stearato, fumaril stearato, acido stearico, gliceril beenato) disgreganti (croscarmellose, sodio amido glicolato, polivinilpirrolidone crosslinkato, amidi) e altri eccipienti funzionali (cere, policarbofil, carbomer, gliceridi).
La matrice viene preparata attraverso processi di ripartizione e compressione diretta, granulazione a secco, compattazione, granulazione ad umido, fusione ed estrusione.
Si possono cos? ottenere polveri, granuli, microgranuli, pellets, mini-compresse, compresse, capsule, sachet, stick.
La matrice/mini-matrice ottenuta pu? essere quindi rivestita con una filmatura gastroresistente con polimeri pH dipendenti che evitino il rilascio per almeno 2 ore in condizioni di pH < 1,2-5,5. Allo scopo, si possono impiegare copolimeri di acidi metacrilici pH dipendenti solubili a pH ? 5.5 (L 100-55/L 30 D-55); copolimeri di acidi metacrilici pH dipendenti solubili a pH 6.0-7.0 (L 100/L 12,5); copolimeri di acidi metacrilici pH dipendenti solubili a pH ? 7.0 (S 100/S 12,5/FS 30D); gomma lacca (shellac); acetoftalato di cellulosa; idrossipropilmetilcellulosa acetato succinato.
In una terza fase si pu? procedere a un rivestimento del core alternativo e/o in aggiunta e sottostante a quello gastroresistente con polimeri pH indipendenti (etilcellulosa oppure idrossipropilmetilcellulosa a diversa viscosit?) che fungono da membrane ritardanti il passaggio del principio caricato nel core matriciale/minimatriciale in seguito al contatto con i liquidi biologici.
La matrice ? rivestita con una quantit? di polimero sufficiente a garantire la tenuta in succo gastrico e in succo enterico per almeno 2-4 ore prima del rilascio dell?attivo dal core (lag time; tempo di latenza). Per ridurre l?impatto della variabilit? dei tempi di svuotamento gastrico, si pu? applicare un ulteriore rivestimento gastroresistente (pH dipendente) esterno al core matriciale (pH indipendente) e alla filmatura cellulosica (pH indipendente) cos? da ritardare ulteriormente il contatto tra i fluidi biologici ed il core a rilascio modificato (extended release).
In questo modo il sistema evita il rilascio precoce durante il tempo di transito stomaco-digiuno, avviando quindi il programma di rilascio modulato fino a 24 ore e garantendo l?omogenea distribuzione del principio attivo nel duodeno, ileo, ileo distale e nei tratti ascendente, trasversale e discendente dell?intestino crasso.
L?utilizzo di polimeri idrofili con diverse caratteristiche reologiche (viscosit?/propriet? rigonfianti) in associazione con polimeri pH dipendenti e/o pH indipendenti permette di modulare il rilascio tra le 8 e 24 ore. Se desiderato, un core a rilascio modificato e programmato pu? essere associato ad uno strato a rilascio immediato (matrice /mini-matrice bistrato e/o tri-strato); un sistema cos? concepito permette ottenere risultati di ?equivalenza terapeutica? oppure di diversa efficacia terapeutica.
Esempi di principi attivi che possono essere vantaggiosamente formulati secondo l?invenzione comprendono rifaximina, rifampicina, rifamicina sv, beta lattamici orali, macrolidi, chinolonici quali ciprofloxacina, metronidazolo. Le formulazioni dell?invenzione risultano particolarmente adatte per ottimizzare l?effetto farmacologico di farmaci con un profilo sfavorevole in termini di ?compliance?, a causa di un elevato numero di somministrazioni giornaliere, e di effetti collaterali.
Le formulazioni dell?invenzione possono avere diversi profili di rilascio:
- rilascio a partire dall?ileo distale (ritardo da pH ? 6.8-7.2); quindi rilascio graduale e costante per alcune ore;
- rilascio a partire dal duodeno (ritardo da pH ? 5); quindi un ulteriore lag time di rilascio di 2-3 ore, per finire con un rilascio graduale e costante per alcune ore;
- rilascio a partire dal duodeno (ritardo da pH ? 5); quindi rilascio graduale e costante per alcune ore;
- rilascio graduale e costante a partire dello stomaco (rilascio esteso e controllato);
- rilascio ritardato pH indipendente di 2-3 ore seguito da rilascio graduale e costante per alcune ore;
- rilascio immediato di una porzione del farmaco e rilascio controllato ed esteso per alcune ore di una seconda porzione di farmaco.
Il rilascio del principio attivo dalle composizioni dell?invenzione pu? essere modulato in funzione della malattia/sintomatologia da trattare.
Ad esempio, per il trattamento di disbiosi, morbo di Chron, steatoepatite non alcolica ed encefalopatia epatica l?antibatterico ? opportunamente rilasciato a partire dall?ileo prossimale fino al colon per mezzo di matrici solubili a ?pH 5,5.
Per la sindrome da crescita batterica eccessiva nel piccolo intestino, oltre al rilascio a partire dall?ileo prossimale ? opportuno avere una porzione del farmaco a rilascio immediato.
Per il trattamento della diarrea del viaggiatore, della sindrome dell?intestino irritabile e della colite ulcerosa, sono convenientemente utilizzate formulazioni in grado di rilasciare il farmaco a partire dall?ileo terminale per mezzo di matrici solubili a ?pH 5,5 e quindi nel colon, dopo un periodo di ritardo o lag time, da matrici solubili a ?pH 7,2.
Per il trattamento di malattia diverticolare o diverticolosi sono convenientemente utilizzate formulazioni in grado di rilasciare il farmaco nel colon da matrici solubili a ?pH 7,2 e a ?pH 5,5 dopo Lag Time di 3 h.
L?invenzione ? descritta in dettaglio nei seguenti esempi.
ESEMPIO 1
7,5 Kg di rifaximina, 650 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC 100 lv), 330 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K100M), 500 g di cellulosa microcristallina, 50 g di talco, 70 g di palmitostearato di glicerile, 50 g di biossido di silicio, 25 g di polimetacrilato L100, 25 g di polimetacrilato S 100, vengono normalizzati attraverso una rete di 12 mesh. Dopo la normalizzazione si prelevano 7,5 Kg di rifaximina, 325 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC 100lv), 165 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K100M), 250 g di cellulosa microcristallina, 25 g di talco, 35 g di palmitostearato di glicerile, 25 g di biossido di silicio, 12,5 g di polimetacrilato L100, 12,5 g di polimetacrilato S 100 che vengono posti in miscelatore e miscelati per 15 minuti; quindi vengono caricati in un compattatore; opportunamente compattati e normalizzati attraverso rete di 12 mesh. A questa miscela viene aggiunta una fase esterna che comprende 325 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC 100lv), 165 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K100M), 250 g di cellulosa microcristallina, 25 g di talco, 35 g di palmitostearato di glicerile, 25 g di biossido di silicio, 12,5 g di polimetacrilato L100, 12,5 g di polimetacrilato S 100; si miscelano le due fasi. Quindi si procede alla compressione su macchina comprimitrice per ottenere compresse da 92 mg cadauna.
Le compresse ottenute sono poi filmate con soluzione/sospensione gastroresistente a base di 480 g di polimetacrilato L100, 480 g di polimetacrilato S100, 150 g di talco, 20 g di titanio biossido, 70 g di trietilcitrato fino ad ottenere una compressa dal peso medio di 104 mg.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con rilascio inferiore all? 1%; sottoposte al test di dissoluzione a pH ? 6.4 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 1 ora non pi? dell?1%, a pH 7.2 dopo 1 ora non pi? del 30%, dopo 2 ore non pi? del 35%; dopo 6 ore il valore deve essere > 80%; dopo 10 ore al 100%.
ESEMPIO 2
Si procede analogamente all?esempio 1 sostituendo la HPMC 100 lv con HPMC K4M, quindi aggiungendo all?interno della matrice il polimetacrilato L100 / 55 che sostituisce il polimetacrilato L100 e il polimetacrilato S100. Il rivestimento viene eseguito con etilcellulosa e polimetacrilato L100/55 vs. polimetacrilato L100 e il polimetacrilato S100.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con rilascio inferiore all? 1%; sottoposte al test di dissoluzione a pH ? 5.5 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 1 ora non pi? dell?1%, a pH 7.2 dopo 1 ora non pi? del 5%, dopo 2 ore non pi? del 10%; dopo 4 ore non pi? del 30%; dopo 6 ore non pi? del 50%; dopo 8 ore valore deve essere > 80%; dopo 12 ore al 100%.
ESEMPIO 3
Si procede analogamente all?esempio 1 sostituendo la HPMC K100M con HPMC K15M, quindi aggiungendo all?interno della matrice i polimetacrilati RL100 e RS100 al posto dei polimetacrilati L100 e S100. Il rivestimento viene eseguito con HPMC 5 Premium e polimetacrilato L100/55 vs. polimetacrilato L100 e il polimetacrilato S100.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con rilascio inferiore all? 1%; sottoposte al test di dissoluzione a pH ? 5.5 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 1 ora non pi? dell?1%; a pH 7.2 dopo 1 ora non pi? del 30%, dopo 2 ore non pi? del 50%; dopo 4 ore non pi? del 70%; dopo 6 ore non pi? del 80%; dopo 8 ore valore deve essere > 80%; dopo 12 ore al ESEMPIO 4
Si procede analogamente all?esempio 3 sostituendo nella filmatura l?intera quantit? di Polimetacrilato L100/55 con HPMC E 5 Premium.
Le compresse sottoposte a test di dissoluzione a pH 1 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 2 ore con rilascio inferiore all? 20%; sottoposte al test di dissoluzione a pH ? 6.4 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 1 ora non pi? dell?40%, a pH 7.2 dopo 1 ora non pi? del 60%, dopo 2 ore non pi? del 70%; dopo 6 ore il valore deve essere > 80%; dopo 12 ore al 100%.
ESEMPIO 5
Si procede analogamente all?esempio 2 diminuendo la quantit? complessiva di materie prime per ottenere mini-compresse dal diametro di 3 mm vs 5 mm e sostituendo all?interno della matrice il polimetacrilato L100/55 con i polimetacrilati RL100 e RS100. Il rivestimento viene eseguito con la sola etilcellulosa ed eliminando il polimetacrilato L100/55.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con rilascio inferiore all? 5%; sottoposte al test di dissoluzione a pH ? 6.4 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 1 ora non pi? dell?10%, a pH 7.2 dopo 1 ora non pi? del 30%, dopo 2 ore non pi? del 50%; dopo 4 ore non pi? del 70%; dopo 6 ore non pi? del 80%; dopo 8 ore valore deve essere > 80%; dopo 12 ore al 100%.
ESEMPIO 6
Si procede analogamente all?esempio 5 producendo mini-compresse dal diametro di 3 mm, sostituendo all?interno della matrice i polimetacrilati RL100 e RS100 con il polimetacrilato L100/55. Il rivestimento viene eseguito con il polimetacrilato L100/55 ed eliminando l?etilcellulosa.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con rilascio inferiore all? 1%; sottoposte al test di dissoluzione a pH ? 5.5 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 1 ora non pi? dell?20%; a pH 7.2 dopo 1 ora non pi? del 30%, dopo 2 ore non pi? del 50%; dopo 4 ore non pi? del 70%; dopo 6 ore non pi? del 80%; dopo 8 ore valore deve essere > 80%; dopo 12 ore al 100%.
ESEMPIO 7
Si procede analogamente all?esempio 6 producendo mini-compresse dal diametro di 3 mm, sostituendo all?interno della matrice il polimetacrilato L100/55 con i polimetacrilati L100 e S100 con il. Il rivestimento viene eseguito con i polimetacrilati L100 e S100 eliminando il polimetacrilato L100/55.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con rilascio inferiore all? 1%; sottoposte al test di dissoluzione a pH ? 6.4 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 1 ora non pi? dell?1%, a pH 7.2 dopo 1 ora non pi? del 20%, dopo 2 ore non pi? del 30%; dopo 6 ore il valore deve essere > 80%; dopo 12 ore al 100%.
ESEMPIO 8
Si procede analogamente all?esempio 7 producendo mini-compresse dal diametro di 3 mm, sostituendo all?interno della matrice i polimetacrilati L100 e S100 con i polimetacrilati RL100 e RS100. Il rivestimento viene eseguito con HPMC E5 premium che sostituisce i polimetacrilati L100 e S100.
Le compresse sottoposte a test di dissoluzione a pH 1 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 2 ore con rilascio inferiore all? 20%; sottoposte al test di dissoluzione a pH ? 6.4 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 1 ora non pi? dell?40%, a pH 7.2 dopo 1 ora non pi? del 60%, dopo 2 ore non pi? del 70%; dopo 8 ore il valore deve essere > 80%; dopo 12 ore al 100%.
ESEMPIO 9
Si procede analogamente all?esempio 8, aumentando la quantit? delle materie prime, producendo mini-compresse dal diametro di 5 mm, aggiungendo lo shellac all?interno della matrice. Il rivestimento viene eseguito con l?aggiunta di shellac alla HPMC E5 premium.
Le compresse sottoposte a test di dissoluzione a pH 1 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 2 ore con rilascio inferiore all? 1%; sottoposte al test di dissoluzione a pH ? 6.4 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 1 ora non pi? dell?20%, a pH 7.2 dopo 1 ora non pi? del 60%, dopo 2 ore non pi? del 70%; dopo 8 ore il valore deve essere > 80%; dopo 12 ore al 100%.
ESEMPIO 10
7,5 Kg di rifaximina, 350 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K4M), 175 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K15M), 1,075 Kg di cellulosa microcristallina, 90 g di talco, 60 g di palmitostearato di glicerile, 60 g di biossido di silicio, 10 g di polimetacrilato RL100, 10 g di polimetacrilato RS 100, 335 g di crospovidone, 335 g di croscarmellose vengono normalizzati attraverso una rete di 12 mesh.
Dopo la normalizzazione si prelevano 3,75 Kg di rifaximina, 175 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K15M), 750 g di cellulosa microcristallina, 7,5 g di talco, 15 g di palmitostearato di glicerile, 5 g di biossido di silicio, 10 g di polimetacrilato RL100, 10 g di polimetacrilato RS 100 vengono posti in miscelatore e miscelati per 15 minuti; quindi vengono caricati in un compattatore; opportunamente compattati e normalizzati attraverso rete di 12 mesh.
A questa miscela si aggiungono 7,5 g di talco, 15 g di palmitostearato di glicerile, 5 g di biossido di silicio. Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 15 minuti. Questa miscela far? parte del primo strato della mini-compressa a rilascio controllato che prevede uno monostrato di 51 mg.
Si prelevano a parte 3,75 Kg di rifaximina, 325 g di cellulosa microcristallina, 335 g di crospovidone, 335 g di croscarmellose, 37,5 g di talco, 15 g di palmitostearato di glicerile, 25 g di biossido di silicio vengono posti in miscelatore e miscelati per 15 minuti; quindi vengono caricati in un compattatore; opportunamente compattati e normalizzati attraverso rete di 12 mesh.
A questa miscela si aggiungono 3 7,5 g di talco, 15 g di palmitostearato di glicerile, 25 g di biossido di silicio. Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 15 minuti. Questa miscela far? parte del secondo strato della mini-compressa a rilascio immediato che prevede uno monostrato di 49 mg.
Si procede quindi alla compressione delle due miscele separate per ottenere una mini-compressa da 5 mm a doppio strato del peso di 100 mg. Le mini-compresse ottenute sono poi filmate con soluzione/sospensione contenente 540 g di HPMC E5 premium, 200 g di talco, 60 g di titanio biossido, 200 g di trietilcitrato fino ad ottenere una minicompressa dal peso medio di 110 mg.
Le mini-compresse sottoposte a test di dissoluzione a pH 1 dopo 1 ora presentano un rilascio inferiore al 50%; a pH ? 6.4 hanno evidenziato un rilascio dopo 1 ora ? 60%; a pH 7.2 dopo 1 ora un rilascio ? 70%; dopo 6 ore un rilascio ? 80%, dopo 8 ore non pi? dell?85%; dopo 12 ore il valore deve essere 100%.
ESEMPIO 11
7,5 Kg di rifamicina sv sale sodico, 650 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K4M), 330 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K15M), 500 g di cellulosa microcristallina, 60 g di talco, 70 g di palmitostearato di glicerile, 50 g di biossido di silicio, 30 g di polimetacrilato L100, 30 g di polimetacrilato S 100, 380 g di acido ascorbico vengono normalizzati attraverso una rete di 12 mesh. Dopo la normalizzazione si prelevano 7,5 Kg di rifamicina sv sale sodico, 325 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K4M), 165 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K15), 250 g di cellulosa microcristallina, 30 g di talco, 35 g di palmitostearato di glicerile, 25 g di biossido di silicio, 15 g di polimetacrilato L100, 15 g di polimetacrilato S 100, 380 g di acido ascorbico che vengono posti in miscelatore e miscelati per 15 minuti; quindi vengono caricati in un compattatore; opportunamente compattati e normalizzati attraverso rete di 12 mesh. A questa miscela viene aggiunta una fase esterna che comprende 325 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K4M), 165 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K15), 250 g di cellulosa microcristallina, 30 g di talco, 35 g di palmitostearato di glicerile, 25 g di biossido di silicio, 15 g di polimetacrilato L100, 15 g di polimetacrilato S 100; si miscelano le due fasi. Quindi si procede alla compressione su macchina comprimitrice per ottenere compresse da 96 mg cadauna.
Le compresse ottenute sono poi filmate con soluzione/sospensione gastroresistente a base di 480 g di Polimetacrilato L100, 480 g di polimetacrilato S100, 150 g di talco, 120 g di titanio biossido, 70 g di trietilcitrato fino ad ottenere una compressa dal peso medio di 109 mg.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con rilascio inferiore all? 1%; sottoposte al test di dissoluzione a pH ? 6.4 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 1 ora non pi? dell?1%, a pH 7.2 dopo 1 ora non pi? del 30%, dopo 2 ore non pi? del 35%; dopo 6 ore il valore deve essere > 80%; dopo 10 ore al 100%.
ESEMPIO 12
7,5 Kg di rifamicina sv sale sodico, 650 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC 100 lv), 330 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K15M), 500 g di cellulosa microcristallina, 50 g di talco, 70 g di palmitostearato di glicerile, 50 g di biossido di silicio, 50 g di polimetacrilato L100-55, 380 g di acido ascorbico vengono normalizzati attraverso una rete di 12 mesh. Dopo la normalizzazione si prelevano 7,5 Kg di rifamicina sv sale sodico, 325 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC 100 lv), 165 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K15M), 250 g di cellulosa microcristallina, 25 g di talco, 35 g di palmitostearato di glicerile, 25 g di biossido di silicio, 25 g di polimetacrilato L100-55, 380 g di acido ascorbico che vengono posti in miscelatore e miscelati per 15 minuti; quindi vengono caricati in un compattatore; opportunamente compattati e normalizzati attraverso rete di 12 mesh. A questa miscela viene aggiunta una fase esterna che comprende 325 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC 100 lv), 165 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K15M), 250 g di cellulosa microcristallina, 25 g di talco, 35 g di palmitostearato di glicerile, 25 g di biossido di silicio, 250 g di polimetacrilato L100-55; si miscelano le due fasi. Quindi si procede alla compressione su macchina comprimitrice per ottenere minicompresse da 96 mg cadauna.
Le compresse ottenute vengono prima rivestite con una sospensione/soluzione contenente 560 g etilcellulosa, 75 g di talco, 60 di titanio biossido, 38 di trietilcitrato.
Le compresse vengono ulteriormente ricoperte con una soluzione/sospensione gastroresistente a base di 900 g di Polimetacrilato L100-55, 75 g di talco, 60 g di titanio biossido, 35 g di trietilcitrato fino ad ottenere una compressa dal peso medio di 115 mg.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con rilascio inferiore all? 1%; sottoposte al test di dissoluzione a pH ? 5.5 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 1 ora non pi? dell?1%, a pH 7.2 dopo 1 ora non pi? del 5%, dopo 2 ore non pi? del 10%; dopo 4 ore non pi? del 30%; dopo 6 ore non pi? del 50%; dopo 8 ore valore deve essere > 80%; dopo 12 ore al 100%.
ESEMPIO 13
Si procede analogamente all?esempio 12, utilizzando HPMC K4M al posto di HPMC 100lv e HPMC K100M al posto di HPMC K15M, aggiungendo i polimetacrilati RL100 e RS100 all?interno della matrice al posto del polimetacrilato L100/55. Il rivestimento viene eseguito con l?aggiunta di HPMC E5 premium al polimetacrilato L100/55.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con rilascio inferiore all? 1%; sottoposte al test di dissoluzione a pH ? 5.5 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 1 ora non pi? dell?10%; a pH 7.2 dopo 1 ora non pi? del 30%, dopo 2 ore non pi? del 50%; dopo 4 ore non pi? del 70%; dopo 6 ore non pi? del 80%; dopo 8 ore valore deve essere > 80%; dopo 12 ore al 100%.
ESEMPIO 14
Si procede analogamente all?esempio 13, utilizzando HPMC 100 lv al posto di HPMC K4M. Il rivestimento viene eseguito con HPMC E5 premium che sostituisce il polimetacrilato L100/55.
Le compresse sottoposte a test di dissoluzione a pH 1 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 2 ore con rilascio inferiore all? 25%; sottoposte al test di dissoluzione a pH ? 6.4 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 1 ora non pi? dell?40%, a pH 7.2 dopo 1 ora non pi? del 65%, dopo 2 ore non pi? del 70%; dopo 6 ore il valore deve essere > 80%; dopo 12 ore al 100%.
ESEMPIO 15
Si procede analogamente all?esempio 14 diminuendo la quantit? complessiva di materie prime per ottenere minicompresse dal diametro di 3 mm vs 5 mm. Il rivestimento viene eseguito con la sola etilcellulosa ed eliminando la HPMC E5 premium.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con rilascio inferiore all? 5%; sottoposte al test di dissoluzione a pH ? 6,4 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 1 ora non pi? dell?10%, a pH 7.2 dopo 1 ora non pi? del 30%, dopo 2 ore non pi? del 50%; dopo 4 ore non pi? del 70%; dopo 6 ore non pi? del 80%; dopo 8 ore valore deve essere > 80%; dopo 12 ore al 100%.
ESEMPIO 16
Si procede analogamente all?esempio 15 sostituendo HPMC 100lv con HPMC K4M e mantenendo HPMC K100M. Si introduce nella matrice il polimetacrilato L100/55 al posto dei polimetacrilati L100 e S100. Il rivestimento viene eseguito con HPMC L100/55 che sostituisce l?etilcellulosa.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con rilascio inferiore all? 1%; sottoposte al test di dissoluzione a pH ? 5.5 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 1 ora non pi? dell?15%; a pH 7.2 dopo 1 ora non pi? del 35%, dopo 2 ore non pi? del 55%; dopo 4 ore non pi? del 70%; dopo 6 ore non pi? del 80%; dopo 8 ore valore deve essere > 80%; dopo 12 ore al 100%.
ESEMPIO 17
Si procede analogamente all?esempio 16 sostituendo HPMC K100M con HPMC K15M. Si introducono nella matrice i polimetacrilati L100 e S100 al posto di L100/55. Il rivestimento viene eseguito con i polimetacrilati L100 e S100 che sostituiscono HPMC L100/55.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con rilascio inferiore all? 1%; sottoposte al test di dissoluzione a pH ? 6.4 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 1 ora non pi? dell?1%, a pH 7.2 dopo 1 ora non pi? del 205, dopo 2 ore non pi? del 40%; dopo 6 ore il valore deve essere > 80%; dopo 12 ore al 100%.
ESEMPIO 18
Si procede analogamente all?esempio 17. Si introducono nella matrice i polimetacrilati RL100 e RS100 al posto dei polimetacrilati L100 e S100. Il rivestimento viene eseguito con HPMC E 5 Premium che sostituisce i polimetacrilati L100 e S100.
Le compresse sottoposte a test di dissoluzione a pH 1 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 2 ore con rilascio inferiore all? 20%; sottoposte al test di dissoluzione a pH ? 6.4 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 1 ora non pi? dell?40%, a pH 7.2 dopo 1 ora non pi? del 60%, dopo 2 ore non pi? del 70%; dopo 8 ore il valore deve essere > 80%; dopo 12 ore al 100%.
ESEMPIO 19
Si procede analogamente all?esempio 13. Il rivestimento viene eseguito con shellac insieme a HPMC E5 premium.
Le compresse sottoposte a test di dissoluzione a pH 1 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 2 ore con rilascio inferiore all? 1%; sottoposte al test di dissoluzione a pH ? 6.4 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 1 ora non pi? dell?20%, a pH 7.2 dopo 1 ora non pi? del 60%, dopo 2 ore non pi? del 70%; dopo 8 ore il valore deve essere > 80%; dopo 12 ore al 100%.
ESEMPIO 20
7,5 Kg di rifamicina sv sale sodico, 250 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K4M), 125 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K100M), 1,11 Kg di cellulosa microcristallina, 90 g di talco, 75 g di mg stearato, 60 g di biossido di silicio, 10 g di polimetacrilato RL100, 10 g di polimetacrilato RS 100, 285 g di crospovidone, 285 g di croscarmellose vengono normalizzati attraverso una rete di 12 mesh.
Dopo la normalizzazione si prelevano 3,75 Kg di rifamicina sv sale sodico, 250 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K4M), 125 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K100M), 775 g di cellulosa microcristallina, 7,5 g di talco, 10 g di mg stearato, 5 g di biossido di silicio, 10 g di polimetacrilato RL100, 10 g di polimetacrilato RS 100, 200 g di acido ascorbico vengono posti in miscelatore e miscelati per 15 minuti; quindi vengono caricati in un compattatore; opportunamente compattati e normalizzati attraverso rete di 12 mesh.
A questa miscela si aggiungono 7,5 g di talco, 10 g di mg stearato, 5 g di biossido di silicio. Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 15 minuti. Questa miscela far? parte del primo strato della mini-compressa a rilascio controllato che prevede uno monostrato di 55 mg.
Si prelevano a parte 3,75 Kg di rifaximina, 335 g di cellulosa microcristallina, 285 g di crospovidone, 285 g di croscarmellose, 37,5 g di talco, 10 g di mg stearato, 25 g di biossido di silicio vengono posti in miscelatore e miscelati per 15 minuti; quindi vengono caricati in un compattatore; opportunamente compattati e normalizzati attraverso rete di 12 mesh.
A questa miscela si aggiungono 37,5 g di talco, 10 di mg stearato, 25 g di biossido di silicio. Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 15 minuti. Questa miscela far? parte del secondo strato della mini-compressa a rilascio immediato che prevede uno monostrato di 50 mg.
Si procede quindi alla compressione delle due miscele separate per ottenere una mini-compressa da 5 mm a doppio strato del peso di 109 mg. Le mini-compresse ottenute sono poi filmate con soluzione/sospensione contenente 400 g di HPMC E5 premium, 200 g di talco, 60 g di titanio biossido, 20 g di trietilcitrato fino ad ottenere una mini-compressa dal peso medio di 109 mg.
Le mini-compresse sottoposte a test di dissoluzione a pH 1 dopo 1 ora presentano un rilascio inferiore al 50%; a pH ? 6.4 hanno evidenziato un rilascio dopo 1 ora ? 60%; a pH 7.2 dopo 1 ora un rilascio ? 70%; dopo 6 ore un rilascio ? 80%, dopo 8 ore non pi? dell?85%; dopo 12 ore il valore deve essere 100%.

Claims (12)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Una composizione farmaceutica orale solida a rilascio controllato comprendente un antibatterico/antibiotico per il trattamento delle infezioni intestinali in un core e un rivestimento esterno di detto core, caratterizzata dal fatto che: a) il core comprende: (i) una matrice monolitica contenente l?antibatterico/antibiotico, almeno una idrossipropilmetilcellulosa avente una viscosit? compresa tra 3 e 5000 mPa.s 2% in H2O a 20?C, almeno una idrossipropilmetilcellulosa avente viscosit? compresa tra 13500 e 280000 mPa.s 2% in H2O a 20?C, almeno uno o due polimeri/copolimeri metacrilici e/o shellac, acetoftalato di cellulosa, idrossipropilmetilcellulosa acetato succinato, oppure (ii) una matrice monolitica come sopra definita adiacente ad uno strato a rilascio immediato comprendente lo stesso antibatterico/antibiotico contenuto nella matrice monolitica; b) il rivestimento comprende uno strato comprendente etilcellulosa oppure uno strato gastro-resistente oppure uno strato comprendente etilcellulosa a sua volta rivestito con polimeri gastro-resistenti.
  2. 2. Una composizione secondo la rivendicazione 1 in cui il core comprende una matrice monolitica come definita nella rivendicazione 1, punto (i).
  3. 3. Una composizione secondo la rivendicazione 1 in cui il core comprende una matrice monolitica come definita nella rivendicazione 1, adiacente ad uno strato a rilascio immediato comprendente lo stesso antibatterico contenuto nella matrice monolitica.
  4. 4. Una composizione secondo una delle rivendicazioni da 1 a 3 in cui il rivestimento ? costituito da uno strato comprendente etilcellulosa.
  5. 5. Una composizione secondo una delle rivendicazioni da 1 a 3 in cui il rivestimento ? costituito da uno strato comprendente etilcellulosa rivestito con polimeri gastro-resistenti.
  6. 6. Una composizione secondo una delle rivendicazioni da 1 a 3 in cui il rivestimento ? costituito da uno strato gastro-resistente.
  7. 7. Una composizione secondo una o pi? delle rivendicazioni da 1 a 6 in cui il polimero o copolimero acrilico /metacrilico ? scelto fra copolimeri degli esteri metacrilici pH indipendenti, copolimeri ammonio alchil metacrilati pH indipendenti; copolimeri amino alchil metacrilati solubili fino a pH 5.0, copolimeri di acidi metacrilici solubili a pH ? 5.5, copolimeri di acidi metacrilici solubili a pH 6.0-7.0; copolimeri di acidi metacrilici pH dipendenti solubili a pH ? 7.0.
  8. 8. Una composizione secondo una o pi? delle rivendicazioni da 1 a 6 in cui la matrice monolitica comprende shellac.
  9. 9. Una composizione secondo una o pi? delle rivendicazioni da 1 a 8 in cui il rivestimento gastroresistente comprende copolimeri di acidi metacrilici pH dipendenti solubili a pH ? 5.5; copolimeri di acidi metacrilici pH dipendenti solubili a pH 6.0-7.0; copolimeri di acidi metacrilici pH dipendenti solubili a pH ? 7.0; gomma lacca; acetoftalato di cellulosa; succinato di cellulosa.
  10. 10. Una composizione secondo una o pi? delle rivendicazioni da 1 a 9 in cui la idrossipropilmetilcellulosa avente una viscosit? compresa tra 3 e 5000 mPa.s 2% in H2O a 20?C costituisce da 1 al 20% del peso del core, la idrossipropilmetilcellulosa avente viscosit? compresa tra 13500 e 280000 mPa.s 2% in H2O a 20?C costituisce da 1 a 20% del peso della matrice e il polimero/copolimero metacrilico costituisce da 0,1 al 20% del peso del core.
  11. 11. Una composizione secondo una o pi? delle rivendicazioni da 1-5 a 6-10 in cui l?etilcellulosa ? presente in percentuali da 1 a 20% sul peso del core.
  12. 12. Una composizione secondo una o pi? delle rivendicazioni da 1 a 11 in cui l?antibatterico/antibiotico per il trattamento delle infezioni intestinali ? scelto fra rifaximina, rifampicina, rifamicina SV e suoi sali, beta lattamici orali, macrolidi, chinolonici, metronidazolo.
IT102020000005782A 2020-03-18 2020-03-18 Formulazioni farmaceutiche a rilascio controllato per il trattamento di infezioni intestinali IT202000005782A1 (it)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT102020000005782A IT202000005782A1 (it) 2020-03-18 2020-03-18 Formulazioni farmaceutiche a rilascio controllato per il trattamento di infezioni intestinali
EP21717966.2A EP4132474A1 (en) 2020-03-18 2021-03-17 Controlled-release pharmaceutical formulations for treatment of intestinal infections
US17/906,523 US20230181545A1 (en) 2020-03-18 2021-03-17 Controlled-release pharmaceutical formulations for treatment of intestinal infections
PCT/IB2021/052206 WO2021186354A1 (en) 2020-03-18 2021-03-17 Controlled-release pharmaceutical formulations for treatment of intestinal infections

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT102020000005782A IT202000005782A1 (it) 2020-03-18 2020-03-18 Formulazioni farmaceutiche a rilascio controllato per il trattamento di infezioni intestinali

Publications (1)

Publication Number Publication Date
IT202000005782A1 true IT202000005782A1 (it) 2021-09-18

Family

ID=70805077

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
IT102020000005782A IT202000005782A1 (it) 2020-03-18 2020-03-18 Formulazioni farmaceutiche a rilascio controllato per il trattamento di infezioni intestinali

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20230181545A1 (it)
EP (1) EP4132474A1 (it)
IT (1) IT202000005782A1 (it)
WO (1) WO2021186354A1 (it)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8263120B2 (en) 2004-06-25 2012-09-11 Cosmo Technologies Ltd. Oral antimicrobial pharmaceutical compositions
WO2013009883A1 (en) 2011-07-11 2013-01-17 Jay Kumar Vaporization device
WO2015087258A1 (en) * 2013-12-11 2015-06-18 Mogon Pharmaceuticals Sagl Modified-release therapeutic systems for oral administration of menthol in the treatment of intestinal disorders

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8263120B2 (en) 2004-06-25 2012-09-11 Cosmo Technologies Ltd. Oral antimicrobial pharmaceutical compositions
WO2013009883A1 (en) 2011-07-11 2013-01-17 Jay Kumar Vaporization device
WO2015087258A1 (en) * 2013-12-11 2015-06-18 Mogon Pharmaceuticals Sagl Modified-release therapeutic systems for oral administration of menthol in the treatment of intestinal disorders

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Oral Controlled Release Formulation Design and Drug Delivery, Theory to Practice", 1 January 2010, WILEY, article HONG WEN ET AL: "Chapters 1,2,5 and 13", pages: 1-19,21-31,71 - 87,205,223, XP055348037 *
CHINTAN PARMAR ET AL., J. DRUG DELIVERY SCI. AND TECHNOL., vol. 44, 1 April 2018 (2018-04-01), pages 388 - 398
NIR DEBOTTON ET AL: "Applications of Polymers as Pharmaceutical Excipients in Solid Oral Dosage Forms : POLYMERS AS PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS", MEDICINAL RESEARCH REVIEWS, vol. 37, no. 1, 9 August 2016 (2016-08-09), US, pages 52 - 97, XP055411046, ISSN: 0198-6325, DOI: 10.1002/med.21403 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP4132474A1 (en) 2023-02-15
US20230181545A1 (en) 2023-06-15
WO2021186354A1 (en) 2021-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2452265T3 (es) Composiciones para la administración oral de corticosteroides
KR101451233B1 (ko) 소장 내에서 활성성분의 방출이 제어되는 경구투여용 약제학적 조제물 및 그의 제조방법
WO2009047801A1 (en) Therapeutic combinations and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US20080279938A1 (en) Zaltoprofen-containing sustained release tablet and process for the preparation thereof
CN113382720B (zh) 用于美沙拉嗪或其衍生物施用的固体口服药物组合物
Ronchi et al. Development and evaluation of an omeprazole-based delayed-release liquid oral dosage form
CN103211780B (zh) 美沙拉嗪口服结肠定位粘附微丸
JP2004507487A (ja) 腸疾患治療薬
CA3021066A1 (en) Oral pharmaceutical compositions of nicotinamide
US20070154550A1 (en) Pharmaceutical composition comprising anticonvulsant with taste mask coating
IT202000005782A1 (it) Formulazioni farmaceutiche a rilascio controllato per il trattamento di infezioni intestinali
BR112014032578B1 (pt) Forma de medicamento para liberação de ingredientes ativos, seu método de produção e uso
US9962342B1 (en) Pharmaceutical composition containing guaifenesin and application thereof
JP7374992B2 (ja) 有効成分を遠位結腸で遅延放出する多層構造ペレット剤
EP4213812A1 (en) Multiparticulate dosage forms comprising deutetrabenazine
US20190029965A1 (en) Methods and systems for improved bioavailability of active pharmaceutical ingredients including esomeprazole
CN107648231B (zh) 右兰索拉唑药物制剂
CN113382721B (zh) 包含用于胃肠道中药物变时施用的复合整体式骨架的固体口服药物组合物
IT202000011053A1 (it) Composizioni orali solide comprendenti matrici monolitiche composite per la somministrazione cronotropica nel tratto gastroenterico di alimenti, integratori alimentari, nutraceutici, dispositivi medici
WO2013057569A2 (en) Extended release pharmaceutical composition containing amoxicillin and clavulanic acid
WO2022222971A1 (zh) 一种口服肠溶皮质类固醇的药物组合物
RU2401106C1 (ru) Твердая лекарственная форма, обладающая слабительной активностью, и способ ее получения (варианты)
IT201800011119A1 (it) Composizioni farmaceutiche orali solide per la somministrazione cronotropica di sitagliptin
IT202000011050A1 (it) Composizioni orali solide comprendenti matrici monolitiche composite per la somministrazione cronotropica nel tratto gastroenterico di ingredienti attivi
IT201800011123A1 (it) Composizioni farmaceutiche orali solide per la somministrazione cronotropica di sartani