CN113382720B - 用于美沙拉嗪或其衍生物施用的固体口服药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于美沙拉嗪、其盐或衍生物变时施用的固体口服药物组合物，其由复合整体式骨架核心组成，复合整体式骨架核心包含至少一种低/中黏度羟丙基甲基纤维素、至少一种中/高黏度羟丙基甲基纤维素、一种或多种甲基丙烯酸聚合物或共聚物和/或醋酸纤维素邻苯二甲酸酯和/或羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯或虫胶，以及所述核心的外衣层，所述核心由包含乙基纤维素的层、或抗胃层、或包含又用抗胃聚合物包衣的乙基纤维素的层组成。

Description

用于美沙拉嗪或其衍生物施用的固体口服药物组合物
本发明涉及用于美沙拉嗪及其盐或衍生物的部位和时间特异性施用的固体口服药物组合物。根据本发明的制剂在核心中包含美沙拉嗪，所述核心由整体式骨架组成，所述整体式骨架包含至少一种低/平均黏度的羟丙基甲基纤维素、至少一种中/高黏度的羟丙基甲基纤维素、一种或多种甲基丙烯酸聚合物或共聚物和/或邻苯二甲酸醋酸纤维素和/或羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯或虫胶、以及所述核心的外衣层，所述外衣层由含乙基纤维素层或抗胃层或含乙基纤维素层组成，含乙基纤维素层又用抗胃聚合物包衣。
现有技术
美沙拉嗪或5-氨基水杨酸(5-ASA)是一种用于急性和慢性炎症性肠病(IBD)的药物，特别是用于维持和/或诱导轻度/中度活动性溃疡性结肠炎患者的病情缓解。美沙拉嗪衍生物或类似物包括磺胺水杨酸、奥沙拉嗪、巴沙拉嗪和沙拉唑啉。
美沙拉嗪以口服(包衣片、缓释片)或直肠药物形式(栓剂、即用灌肠剂、泡沫灌肠剂、单剂量灌肠剂、缓释灌肠剂)上市。设计了缓释口服和直肠技术以延长药物的作用，并减少片剂或灌肠剂的每日施用量。
理想的药物形式应将美沙拉嗪释放至与炎症的肠黏膜接触，并限制其全身生物利用度。实际上，美沙拉嗪被肠黏膜、特别是小肠的第一部分吸收。
主要由于这个原因，将片剂包衣，以便将美沙拉嗪释放到小肠和结肠的最后部分。该结果可通过各种技术获得，例如通过使用仅在结肠附近能够释放美沙拉嗪的pH敏感聚合物骨架。
特别是，一些甲基丙烯酸共聚物(丙烯酸树脂，Eudragit)用作现代口服制剂的衣层，当外部环境的pH值在5.5至7.2-7.5时释放药物，该pH值是在肠腔中受溃疡性结肠炎影响的结肠部分测量的。
肠胃释放产品在薄膜衣层溶解后一小时内释放所有产品。在WO 2017/184566、WO2017/072050和WO 01/66094中描述了所述系统的实例。
多颗粒系统，例如在EP 0 629 398、EP 0 453 001、WO2017156214、WO200885484、US 2010/0136125、US20060210631和WO 2006/102446中描述，其特征是无骨架的pH依赖的释放或贮库系统。
在WO 0076481中描述了用于释放具有两种或三种成分的药物的骨架系统，其中将美沙拉嗪掺入分散在亲水性骨架中的亲脂性骨架或三种骨架(亲脂性、亲水性和两亲性)中，以延迟和延长溶解时间。还描述了用于释放含有两种成分的药物的骨架系统，其中将美沙拉嗪掺入亲水性和两亲性骨架中(US2004213844)。抗胃聚合物膜可使片剂在回肠末端的pH7处产生pH依赖性溶出。整体式骨架的缺点是可能在结肠内不规则释放，片剂有时会在药物释放之前就被排出。其他整体式骨架系统如EP 2 468 264、US2017/0143743、WO 2017/125856和EP 1321 368所述。
已知的制剂不能提供理想的解决方案来解决药物持续数小时的渐进、恒定的结肠释放以保证均匀分布、可重现的释放曲线和非常低的相对标准偏差系数的问题。
发明详述
现已发现，通过使用由具有不同特性的几种聚合物组成的复合骨架，可以消除已知美沙拉嗪制剂的缺点。
特别地，已经发现，通过将至少两种具有不同黏度的羟丙基甲基纤维素与甲基丙烯酸聚合物或共聚物和/或纤维素树脂或酯或虫胶相结合，可以制备克服先前已知制剂局限性的美沙拉嗪制剂。EP2 468 264中描述的制剂具有爆破效应的释放曲线特征，这种爆破效应在本发明的制剂中并未发现，本发明的制剂随时间呈现出较少的溶出曲线变化，具有非常低的、始终低于3的相对标准偏差(RSD)值。
根据本发明的固体口服控释药物组合物包含含有美沙拉嗪或其类似物的核心和所述核心的外衣层，其中：
a)核心由下列组成：
(i)整体式骨架，其含有美沙拉嗪、其盐或其类似物、至少一种羟丙基甲基纤维素，其在20℃H2O中的黏度在2％时为3-5000mPa.s、至少一种羟丙基甲基纤维素，其在20℃H2O中的黏度在2％时为13500-280000mPa.s、至少一种或多种甲基丙烯酸聚合物/共聚物和/或虫胶、邻苯二甲酸醋酸纤维素和/或羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯，或
(ii)如上文所定义的与包含美沙拉嗪或其盐或类似物的速释层相邻的整体式骨架；
b)由包含乙基纤维素层或抗胃层或包含又用抗胃聚合物包衣的乙基纤维素层组成的衣层。
核心可由整体式骨架(i)或由整体式骨架(i)组成的双层系统组成，整体式骨架(i)与包含美沙拉嗪或其类似物的速释层相邻。
美沙拉嗪是本发明所有不同实施方案中优选的活性成分。
衣层由包含乙基纤维素的层组成，或者在本发明的另一实施方案中，衣层b)由包含用抗胃性聚合物包衣的乙基纤维素的层组成。
在本发明的又一实施方案中，所述衣层由抗胃层组成。
骨架(i)的丙烯酸/甲基丙烯酸聚合物或共聚物优选地选自pH非依赖的甲基丙烯酸酯共聚物、pH非依赖的甲基丙烯酸烷基铵共聚物；在最高5.0的pH值下可溶的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、在≥5.5的pH值下可溶的甲基丙烯酸共聚物、在pH6.0-7.0下可溶的甲基丙烯酸共聚物；在≥7.0的pH下可溶的pH依赖的甲基丙烯酸共聚物。
根据本发明的一个实施方案，所述丙烯酸聚合物或共聚物与虫胶相结合，或虫胶可替换所述丙烯酸聚合物/共聚物。
抗胃衣层可以是常规类型，并且通常包括在pH≥5.5下可溶的甲基丙烯酸共聚物。所述共聚物的实例可在市场上买到(丙烯酸树脂)。优选使用聚甲基丙烯酸酯L100与聚甲基丙烯酸酯S100以1∶10-10∶1(优选1∶1)的比率组合；或可溶于pH≥5.5的L 100/55；或虫胶；或醋酸纤维素邻苯二甲酸酯/琥珀酸酯。
在根据本发明的组合物中，在20℃的H2O中黏度在2％时为3-5000mPa.s的羟丙基甲基纤维素占核心重量的1％-20％，在20℃的H2O中黏度在2％时为13500-280000mPa.s的羟丙基甲基纤维素占骨架重量的1％-20％，甲基丙烯酸聚合物/共聚物占核心重量的0.1％-20％。
在20℃的H2O中黏度在2％时为3-5000mPa.s的羟丙基甲基纤维素，在市场上以Methocel K3LV、E 5 Premium、K100 LV和K4M的名称提供。
在20℃的H2O中黏度在2％时为16500-280000mPa.s的羟丙基甲基纤维素，在市场上以Methocel K15M、K100 M和K200 M的名称提供。
乙基纤维素存在于核心衣层中，百分比范围为核心重量的1％-20％，优选5％。
根据本发明的组合物中的美沙拉嗪的量可为每剂量单位250-1600mg。
骨架核心可包含常规赋形剂，例如稀释剂(微晶纤维素、淀粉、糖、水合和无水磷酸二氢钠/磷酸氢二钠/磷酸钠)、黏合剂(PVP、淀粉、纤维素、糊精、麦芽糊精、低黏度纤维素)、助流剂(胶态二氧化硅)、流动剂(滑石粉)、润滑剂(硬脂酸镁、硬脂酸富马酸酯、硬脂酸、山核桃酸甘油酯)、崩解剂(交联羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、淀粉)和其他功能性赋形剂(蜡、聚碳酸酯、卡波姆、甘油酯)。
采用分配和直接压制、干法制粒、压实、湿法制粒、熔融挤出等工艺制备骨架。
因此可以获得粉末、颗粒、小丸、微丸、微片、片剂、胶囊、小药囊(sachets)和棒剂(sticks)。
所得到的骨架/微型骨架可用含有pH依赖聚合物的抗胃膜包衣，该聚合物可在pH＜1.2-5.5的条件下阻止释放至少2小时。以下成分可用于此目的：在pH≥5.5下可溶的pH依赖的甲基丙烯酸共聚物(L 100-55/L 30D-55)；在pH6.0-7.0下可溶的pH依赖的甲基丙烯酸共聚物(L 100/L 12.5)；pH≥7.0下可溶的pH依赖的甲基丙烯酸共聚物(S 100/S 12.5/FS30D)；虫胶；醋酸纤维素邻苯二甲酸酯；纤维素琥珀酸酯。
在第三阶段，可使用pH非依赖的聚合物(具有不同黏度的乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素)用于核心衣层，该核心衣层可替代和/或附加于抗胃衣层并在其下方，在与生物流体接触后，作为膜延迟加载到骨架/微型骨架核心的成分的通过。
骨架用足够量的聚合物包衣，以保证在活性成分从核心释放(滞后时间)之前，它在胃液和肠液中保持完整至少2-4小时。为了减少可变胃排空时间的影响，可在(pH非依赖的)骨架核心和(pH非依赖的)纤维素膜衣层外部涂布另一层(pH依赖的)抗胃衣层，以进一步延迟生物流体和改性释放核心之间的接触(延长释放)。
以这种方式，该系统可防止在胃-空肠转运期间的早期释放，启动长达24小时的调节释放程序，并确保活性成分在远端回肠以及大肠的上升、横向和下降肠道中均匀分布。
使用具有不同流变特性(黏度/溶胀特性)的亲水性聚合物与pH依赖的和/或pH非依赖的聚合物相结合，允许在8-24小时调节释放。
根据本发明的系统与已知的整体和多颗粒贮库骨架相比具有以下优点：
-在肠道中均匀释放，特别是在升结肠、横结肠和降结肠中，最大限度地发挥部位特异性作用，最小化血浆波动，减少毒性作用并提高安全性；
-均匀的释放曲线；
-渐进、恒定、零级和一级释放；
-低爆破效应；
-溶出曲线随时间的变异性较低(相对标准偏差较低)；
-通过调节药物通过微骨架(孔隙形成)的释放，有效控制生物流体在治疗系统中的通过。
在下面的实施例中更详细地描述本发明。
实施例1
将1.2kg美沙拉嗪与105g羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)、54g羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M)、2g聚甲基丙烯酸酯L100和2g聚甲基丙烯酸酯S100一起装入制粒机中。混合各成分，直到活性成分在基质中均匀分散为止。依次加入10g的硬脂酸镁、8g的滑石粉和8g的胶态二氧化硅。将混合物均质化至少15分钟。压制该混合物得到片重1472mg的片剂。将所得片剂用基于36g的聚甲基丙烯酸酯L100、36g的聚甲基丙烯酸酯S100、8g的滑石粉、3g的二氧化钛和1g的柠檬酸三乙酯的抗胃性溶液/悬浮液进行薄膜包衣，以获得具有平均片重1556mg的片剂。
当在pH1进行崩解和溶出度试验时，片剂保持完整至少2小时，释放度低于1％；在pH≥6.4下进行溶出度试验时其释放曲线如下：1小时后不超过1％，pH7.2下1小时后不超过30％，2小时后不超过35％；6小时后该值必须大于80％；10小时后100％。
实施例2
将1.2Kg美沙拉嗪装入制粒机，并用含有83g PVP的水溶液湿法制粒。干燥所得颗粒，将其与106g羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)、53g羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M)和4g聚甲基丙烯酸酯L100-55一起置于混合器中。混合成分，直到获得活性成分在骨架中的均匀分散；依次加入10g硬脂酸镁、8g滑石粉和8g胶态二氧化硅。将混合物均质化至少15分钟。将该混合物压成片重1472mg的片剂。所得片剂用27g乙基纤维素、4g滑石粉和0.5g柠檬酸三乙酯的溶液/悬浮液包衣。随后是含有45g聚甲基丙烯酸酯L100-55、4g滑石粉、3g二氧化钛和0.5g柠檬酸三乙酯的抗胃衣层，以获得平均片重1556mg的片剂。
当在pH1下进行崩解和溶出度试验时，片剂保持完整至少2小时，释放度低于1％；在pH≥6.4下进行溶出度试验时其释放曲线如下：1小时后不超过1％，pH7.2下1小时后不超过1％，2小时后不超过10％；6小时后不超过30％；8小时后低于50％；10小时后低于80％；18小时后100％。
实施例3
将1.2Kg美沙拉嗪与15g羟丙基甲基纤维素(HPMC K100Iv)、35g羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M)、2g聚甲基丙烯酸酯L100、2g聚甲基丙烯酸酯S100和1g虫胶一起装入制粒机中。混合成分，直到获得活性成分在骨架中的均匀分散；依次加入10g硬脂酸镁、8g滑石粉和8g胶态二氧化硅。将混合物均质化至少15分钟。压制该混合物以获得片重1281mg的片剂。用27g乙基纤维素、8g滑石粉、3g二氧化钛和1g柠檬酸三乙酯的溶液/悬浮液对所得片剂进行薄膜包衣，以获得平均片重1320mg的片剂。
当在pH1下进行崩解和溶出度试验时，片剂保持完整至少2小时，释放度低于1％；在pH≥6.4下进行溶出度试验时其释放曲线如下：1小时后不超过1％，pH7.2时1小时后不超过5％，2小时后不超过10％；6小时后不超过50％；8小时后低于70％；10小时后低于90％；18小时后100％。
实施例4
将1.2Kg美沙拉嗪装入制粒机，并用含有83g PVP的水溶液湿法制粒。干燥所得颗粒，然后将其与35g羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)、15g羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M)和4g聚甲基丙烯酸酯L100-55一起置于混合器中。将以上成分混合，直到获得活性成分在骨架中的均匀分散；依次加入10g硬脂酸镁、8g滑石粉和8g胶态二氧化硅。将混合物均质化至少15分钟。将该混合物压片以获得片重1363mg的片剂。然后用27g乙基纤维素、8g滑石粉、3g二氧化钛和1g柠檬酸三乙酯的溶液/悬浮液对所得片剂进行薄膜包衣，以获得平均片重1402mg的片剂。
当在pH1下进行崩解和溶出度试验时，片剂保持完整至少2小时，释放度低于1％；在pH≥6.4下进行溶出度试验时其释放曲线如下：1小时后不超过1％，pH7.2下1小时后不超过3％，2小时后不超过5％；6小时后不超过45％；8小时后低于70％；10小时后低于90％；18小时后100％。
实施例5
将1.2Kg美沙拉嗪与50g一水乳糖、50g甘露醇、15g羟丙基甲基纤维素(HPMC K100Iv)、35g羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M)、2g聚甲基丙烯酸酯RL100、2g聚甲基丙烯酸酯RS100和1g虫胶一起装入制粒机中。混合成分，直到获得活性成分在骨架中的均匀分散；依次加入10g硬脂酸镁、8g滑石粉和8g胶态二氧化硅。将混合物均质化至少15分钟。将该混合物压片以获得片重1380mg的片剂。然后用27g乙基纤维素、8g滑石粉、3g二氧化钛和1g柠檬酸三乙酯的溶液/悬浮液对所得片剂进行薄膜包衣，以获得平均片重1420mg的片剂。
当在pH1下进行崩解和溶出度试验时，片剂保持完整至少2小时，释放度低于1％；在pH≥6.4下进行溶出度试验时其释放曲线如下：1小时后不超过1％，pH7.2下1小时后不超过5％，2小时后不超过15％；6小时后不超过55％；8小时后低于70％；10小时后低于90％；18小时后100％。
实施例6
将960g美沙拉嗪与25g乳糖和25g微晶纤维素一起装入制粒机中，并用含有40gPVP的水溶液湿法制粒。干燥后，将15g羟丙基甲基纤维素(HPMC K 100Iv)、35g羟丙基甲基纤维素(HPMC K15M)、1g聚甲基丙烯酸酯RL 100和1g聚甲基丙烯酸酯RS 100依次加入到所得颗粒中。混合成分，直到获得活性成分在骨架中的均匀分散。依次加入4g滑石粉、4g胶态二氧化硅和5g硬脂酸镁。将混合物均质化至少15分钟。以上混合物将构成片剂第一控释层部分。
将240g美沙拉嗪装入第二个制粒机。加入25g微晶纤维素、25g一水乳糖、20g交联维酮、20g交联羧甲基纤维素、1g硬脂酸镁和1g滑石粉并均匀混合。然后将混合物均质化至少20分钟。以上混合物将形成片剂的第二层，即速释层部分。然后将两种独立的混合物压片以获得片重1407mg的双层片剂。然后用27g乙基纤维素、8g滑石粉、3g二氧化钛和2g柠檬酸三乙酯的溶液/悬浮液对所得片剂进行薄膜包衣，以获得平均片重1487mg的片剂。
当在pH1下进行崩解和溶出度试验时，片剂保持完整至少2小时，释放度低于1％；在pH≥6.4下进行溶出度试验时其释放曲线如下：1小时后不超过1％，pH7.2下1小时后不超过15％，2小时后不超过25％；6小时后不超过55％；8小时后低于75％；10小时后低于90％；18小时后100％。
实施例7
将1.2Kg美沙拉嗪与50g羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)、25g羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M)、2g聚甲基丙烯酸酯L100、2g聚甲基丙烯酸酯S100和1g虫胶一起装入制粒机中。混合成分，直到获得活性成分在骨架中的均匀分散；依次加入10g硬脂酸镁、8g滑石粉和8g胶态二氧化硅。将混合物均质化至少15分钟。将该混合物压片以获得片重1306mg的片剂。用基于80g虫胶、2g羟丙基甲基纤维素E 5 Premium、8g滑石粉、3g二氧化钛和1g柠檬酸三乙酯的抗胃溶液/悬浮液对所得片剂进行薄膜包衣，以获得平均片重1390mg的微片。
当在pH1下进行崩解和溶出度试验时，片剂保持完整至少2小时，释放度低于1％；在pH下≥6.4进行溶出度试验时其释放曲线如下：1小时后不超过1％，pH7.2下1小时后不超过30％，2小时后不超过35％；6小时后值必须大于80％；10小时后100％。
实施例8
将750g美沙拉嗪装入制粒机，并用50g PVP的水溶液湿法制粒。干燥后，将65g羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)、33g羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M)、2.5g聚甲基丙烯酸酯L100和2.5g聚甲基丙烯酸酯S 100加入所得颗粒中。混合成分，直到获得活性成分在骨架中的均匀分散。依次加入到5g滑石粉、5g胶态二氧化硅和7g硬脂酸镁。将混合物均质化至少15分钟。将混合物压片以获得片重92mg的微片。用33g聚甲基丙烯酸酯L100、33g聚甲基丙烯酸酯S100、35g滑石粉、12g二氧化钛和7g柠檬酸三乙酯的抗胃溶液对所得微片进行薄膜包衣，以获得平均片重104mg的微片。当在pH1下进行崩解和溶出度试验时，片剂保持完整至少2小时，并释放≤1％；在pH≥6.4下进行溶出度试验时，片剂在60分钟后释放不超过1％；在pH≥7.2下进行溶出度试验时它们具有以下释放特征：60分钟后不超过30％；120分钟后不超过35％，360分钟后不低于80％；18小时后该值必须为100％。
实施例9
将750g美沙拉嗪装入制粒机，并用含有50g PVP的水溶液湿法制粒。干燥后，将65g羟丙基甲基纤维素(HPMC K 4M)、33g羟丙基甲基纤维素(HPMC K 100M)和5g聚甲基丙烯酸酯L100-55加入到所得颗粒中。混合成分，直到获得活性成分在骨架中的均匀分散。依次加入5g滑石粉、5g胶态二氧化硅和7g硬脂酸镁。将混合物均质化至少15分钟。将混合物压片以获得片重92mg的微片。用60g乙基纤维素和3.5g柠檬酸三乙酯的溶液/悬浮液对由此获得的微片进行薄膜包衣；进一步用66g聚甲基丙烯酸酯L100-55、35g滑石粉、12g二氧化钛和3.5g柠檬酸三乙酯的抗胃溶液包衣，获得平均片重110mg的微片。
当在pH1下进行崩解和溶出度试验时，片剂保持完整至少2小时，并释放≤1％；在pH≥6.4下进行溶出度试验时，片剂在60分钟后释放不超过1％；在pH≥7.2下进行溶出度试验时它们具有以下释放特征：60分钟后不超过5％；120分钟后不超过10％，360分钟后不低于20％；18小时后该值必须为100％。
实施例10
将250g美沙拉嗪装入制粒机中，并用含有10g PVP的水溶液湿法制粒。干燥后，将5g羟丙基甲基纤维素(HPMC K 4M)、3g羟丙基甲基纤维素(HPMC K 100M)、2.5g聚甲基丙烯酸酯L 100和2.5g聚甲基丙烯酸酯S 100加入到所得颗粒中。混合成分，直到获得活性成分在骨架中的均匀分散。依次加入5g滑石粉、5g胶态二氧化硅和7g硬脂酸镁。将混合物均质化至少15分钟。将混合物压片以获得片重28.1mg的微片。用25g乙基纤维素、7g柠檬酸三乙酯、1g滑石粉和1g二氧化钛的溶液/悬浮液对所得微片进行薄膜包衣，以获得平均片重31.5mg的微片。
当在pH1下进行崩解和溶出度试验时，片剂保持完整至少2小时，并释放≤1％；在pH≥6.4下进行溶出度试验时，片剂在1小时后释放不超过1％；在pH≥7.2下进行溶出度试验时具有以下释放特征：1小时后不超过5％；2小时后不超过10％，6小时后不超过70％；8小时后的值必须为≥80％；18小时后必须达到100％。
实施例11
将250g美沙拉嗪装入制粒机中，并用含有10g PVP的水溶液湿法制粒。干燥后，将4g羟丙基甲基纤维素(HPMC K 4M)、2g羟丙基甲基纤维素(HPMC K 100M)和5g聚甲基丙烯酸酯L100-55加入到所得颗粒中。混合成分，直到获得活性成分在骨架中的均匀分散。然后依次添加5g滑石粉、5g胶态二氧化硅和7g硬脂酸镁。然后将混合物均质化至少15分钟。然后将混合物压片以获得片重22.9mg的微片。用25g乙基纤维素、7g柠檬酸三乙酯、1g滑石粉和1g二氧化钛的溶液/悬浮液对所得微片进行薄膜包衣，以获得平均片重为26.3mg的微片。
当在pH1下进行崩解和溶出度试验时，片剂保持完整至少2小时，并释放≤1％；在pH≥6.4下进行溶出度试验时，片剂在1小时后释放不超过1％；在pH≥7.2下进行溶出度试验时具有以下释放特征：1小时后不超过5％；2小时后不超过15％，6小时后不超过75％；8小时后的值必须≥80％；18小时后必须达到100％。
实施例12
将187.5g美沙拉嗪装入制粒机，并用含有12.99g PVP的水溶液湿法制粒。干燥后，向所得颗粒中加入16.7g羟丙基甲基纤维素(HPMC K 4M)、8.35g羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M)、0.53g聚甲基丙烯酸酯L 100和0.53g聚甲基丙烯酸酯S 100。混合成分，直到获得活性成分在骨架中的均匀分散。然后依次加入1.25g滑石粉、1.26g胶态二氧化硅和1.89g硬脂酸镁。然后将混合物均质化至少15分钟。然后将混合物压片以获得片重23.1mg的微片。用23.76g聚甲基丙烯酸酯L 100、23.76g聚甲基丙烯酸酯S100、2.3g柠檬酸三乙酯、35.56g滑石粉、14.25g二氧化钛和2.84g氧化铁的抗胃溶液/悬浮液对所得微片进行薄膜包衣，以获得平均片重35.5mg的微片。
当在pH1下进行崩解和溶出度试验时，片剂保持完整至少2小时，并释放≤1％；在pH≥6.4下进行溶出度试验时，片剂在1小时后释放不超过1％；在pH≥7.2下进行溶出度试验时它们表现出以下释放特征：1小时后不超过20％；2小时后不超过30％，6小时后不低于80％；8小时后必须为≥90％；18小时后必须达到100％。
实施例13
将187.5g美沙拉嗪装入制粒机并用含有12.99g PVP的水溶液湿法制粒。干燥后，向所得颗粒中添加16.7g羟丙基甲基纤维素(HPMC K 4M)、8.35g羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M)、0.53g聚甲基丙烯酸酯L 100和0.53g聚甲基丙烯酸酯S 100。混合成分，直到获得骨架中活性成分的均匀分散。然后依次添加1.25g滑石粉、1.26g胶态二氧化硅和1.89g硬脂酸镁。然后将混合物均质化至少15分钟。然后将混合物压缩以获得重量为23.1mg的微片。用16.28g乙基纤维素、4.07g柠檬酸三乙酯、2.21g二氧化钛和0.44g氧化铁的溶液/悬浮液对所得微片进行薄膜包衣，以获得平均重量为25.4mg的微片。
当在pH1下进行崩解和溶出度试验时，片剂保持完整至少2小时，并释放≤1％；在pH≥6.4下进行溶出度试验时，片剂在1小时后释放不超过1％；在pH≥7.2下进行溶出度试验时其释放曲线如下：1小时后不超过10％；2小时后不超过20％，6小时后不超过70％；8小时后值必须≥80％；18小时后必须达到100％。
实施例14
将750g美沙拉嗪装入制粒机，并用含有50g PVP的水溶液湿法制粒。干燥后，将65g羟丙基甲基纤维素(HPMC K 4M)、33g羟丙基甲基纤维素(HPMC K 100M)、2g聚甲基丙烯酸酯RL100、2g聚甲基丙烯酸酯RS 100和1g虫胶加入到所得颗粒中。混合成分，直到获得活性成分在骨架中的均匀分散。依次加入5g滑石粉、5g胶态二氧化硅和7g硬脂酸镁。将混合物均质化至少15分钟。将混合物压片以获得片重92mg的微片。然后用60g虫胶、10g羟丙基甲基纤维素E 5 Premium、35g滑石粉、12g二氧化钛和7g柠檬酸三乙酯的抗胃溶液/悬浮液对所得微片进行薄膜包衣，以获得平均片重104mg的微片。
当在pH1下进行崩解和溶出度试验时，片剂保持完整至少2小时，并释放≤1％；在pH≥6.4下进行溶出度试验时，片剂在60分钟后释放不超过1％；在pH≥7.2下进行溶出度试验时其释放曲线如下：60分钟后不超过25％；120分钟后不超过40％，360分钟后不低于80％；18小时后该值必须为100％。
实施例15
将750g美沙拉嗪装入制粒机，并用含有50g PVP的水溶液湿法制粒。干燥后，向所得颗粒中加入33g羟丙基甲基纤维素(HPMC K 100lv)、65g羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M)、2.5g聚甲基丙烯酸酯L 100和2.5g聚甲基丙烯酸酯S 100。混合成分，直到获得活性成分在骨架中的均匀分散。依次加入5g滑石粉、5g胶态二氧化硅和7g硬脂酸镁。将混合物均质化至少15分钟。将混合物压片以获得片重92mg的微片。用33g聚甲基丙烯酸酯L100、33g聚甲基丙烯酸酯S100、30g滑石粉、10g二氧化钛和4g柠檬酸三乙酯的抗胃溶液对所得微片进行薄膜包衣，以获得平均片重103mg的微片。
当在pH1下进行崩解和溶出度试验时，片剂保持完整至少2小时，并释放≤1％；在pH≥6.4下进行溶出度试验时，片剂在60分钟后释放不超过1％；在pH≥7.2下进行溶出度试验时其释放曲线如下：60分钟后不超过35％；120分钟后不超过45％，360分钟后不低于85％；18小时后该值必须为100％。
下表1总结了实施例1-15的定性和定量组成。
Figure BDA0003103189010000161
Figure BDA0003103189010000171
/>
Figure BDA0003103189010000181
表2-微片的活性成分
Figure BDA0003103189010000191
(续)
Figure BDA0003103189010000201
美沙拉嗪＊16片4mm微片＝1200mg 美沙拉嗪＊＊48片3mm微片＝1200mg 美沙拉 嗪＊＊＊60片3mm微片＝1200mg
美沙拉嗪＊＊＊＊64片3mm微片＝1200mg。

Claims (9)

1.控释固体口服药物组合物，其包含含有美沙拉嗪其盐的核心以及所述核心的外衣层，其特征在于：
a)核心由下列组成：
(i)整体式骨架，其含有美沙拉嗪、其盐、至少一种羟丙基甲基纤维素，其在20℃H2O中的黏度在2％时为3-5000mPa.s、至少一种在20℃H2O中的黏度在2％时为135000-280000mPa.s的羟丙基甲基纤维素、至少一种或多种甲基丙烯酸聚合物/共聚物和/或虫胶、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯，或
(ii)与包含美沙拉嗪的速释层相邻的上文所定义的整体式骨架；
b)由包含乙基纤维素层或抗胃层或包含又用抗胃聚合物包衣的乙基纤维素层组成的衣层，
其中在20℃H2O中在2％时具有3-5000mPa.s黏度的所述羟丙基甲基纤维素占核心重量的1-20％，在20℃H2O中在2％时具有135000-280000mPa.s黏度的所述羟丙基甲基纤维素占骨架重量的1-20％，且所述甲基丙烯酸聚合物/共聚物占所述核心重量的0.1-2％，且乙基纤维素以占所述核心重量的1-20％的百分比存在。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述核心由如权利要求1第(i)点所定义的整体式骨架组成。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述核心由如权利要求1所定义的整体式骨架组成，其与包含美沙拉嗪的速释层相邻。
4.如权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述衣层由包含乙基纤维素的层组成。
5.如权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述衣层由包含用抗胃聚合物包衣的乙基纤维素的层组成。
6.如权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述衣层由抗胃层组成。
7.如权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述甲基丙烯酸聚合物或共聚物选自pH非依赖的甲基丙烯酸酯共聚物、pH非依赖的甲基丙烯酸烷基铵共聚物；在最高5.0的pH值下可溶的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物，在pH≥5.5下可溶的甲基丙烯酸共聚物，在pH6.0-7.0下可溶的甲基丙烯酸共聚物；在pH≥7.0下可溶的pH依赖的甲基丙烯酸共聚物。
8.如权利要求1至3中的任一项所述的组合物，其中所述整体式骨架包含虫胶。
9.如权利要求1到3中的任一项所述的组合物，其中所述抗胃衣层包含在pH≥5.5下可溶的pH依赖的甲基丙烯酸共聚物；在pH6.0-7.0下可溶的pH依赖的甲基丙烯酸共聚物；在pH≥7.0下可溶的pH依赖的甲基丙烯酸共聚物；虫胶；醋酸纤维素邻苯二甲酸酯；纤维素琥珀酸酯。
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