UA127521C2 - Пелета з багатошаровою структурою для уповільненого вивільнення діючої речовини в дистальних відділах товстої кишки - Google Patents
Пелета з багатошаровою структурою для уповільненого вивільнення діючої речовини в дистальних відділах товстої кишки Download PDFInfo
- Publication number
- UA127521C2 UA127521C2 UAA202101343A UAA202101343A UA127521C2 UA 127521 C2 UA127521 C2 UA 127521C2 UA A202101343 A UAA202101343 A UA A202101343A UA A202101343 A UAA202101343 A UA A202101343A UA 127521 C2 UA127521 C2 UA 127521C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- pellets
- active substance
- layer
- budesonide
- release
- Prior art date
Links
- 239000008188 pellet Substances 0.000 title claims abstract description 202
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 133
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 title description 4
- 210000004921 distal colon Anatomy 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 59
- 230000009471 action Effects 0.000 claims abstract description 32
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims abstract description 32
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims abstract description 13
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 100
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 98
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 claims description 50
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 claims description 37
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 34
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 19
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 claims description 17
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 15
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 9
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 8
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 7
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 claims description 6
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 claims description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 4
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 claims description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 241000219112 Cucumis Species 0.000 claims 1
- 235000015510 Cucumis melo subsp melo Nutrition 0.000 claims 1
- FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N [4,6-bis(cyanoamino)-1,3,5-triazin-2-yl]cyanamide Chemical compound N#CNC1=NC(NC#N)=NC(NC#N)=N1 FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000000003 hoof Anatomy 0.000 claims 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims 1
- 206010036784 proctocolitis Diseases 0.000 claims 1
- 208000017048 proctosigmoiditis Diseases 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 9
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 2
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 abstract 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 110
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 14
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 12
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 9
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 7
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 7
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 7
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 7
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 5
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 208000027503 bloody stool Diseases 0.000 description 4
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 208000035861 hematochezia Diseases 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 3
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 3
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229940082252 budesonide 9 mg Drugs 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- USFMMZYROHDWPJ-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C USFMMZYROHDWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 description 1
- DZGUJOWBVDZNNF-UHFFFAOYSA-N azanium;2-methylprop-2-enoate Chemical compound [NH4+].CC(=C)C([O-])=O DZGUJOWBVDZNNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009916 joint effect Effects 0.000 description 1
- 239000002346 layers by function Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- -1 respectively Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001599 sigmoid colon Anatomy 0.000 description 1
- BIYQNLJPABKADF-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2-amino-3-(4-bromobenzoyl)phenyl]acetate;hydrate Chemical compound O.[Na+].NC1=C(CC([O-])=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 BIYQNLJPABKADF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 229940125379 topical corticosteroid Drugs 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/009—Sachets, pouches characterised by the material or function of the envelope
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4816—Wall or shell material
- A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Винахід стосується оптимізованої фармацевтичної композиції для лікування запальних захворювань товстої кишки, при цьому така фармацевтична композиція являє собою капсулу, яка містить пелети і яка придатна для перорального застосування і доставляє діючу речовину цілеспрямовано до місця її дії в товстій кишці.
Description
мон. Вихідна пелета вн й шт Шар з діючою речовиною
Ж хи
Ак дея ш - х у денний Здатний до мабукання шар
Мессі кхмхкко пенні о
А тиж о
Ше Дюрактний шар
Ма ДОДАВ му 7 Стійкий до дії шпункового соку шар
Фіг 2
Для лікування запальних процесів і змін дистальних відділів товстої кишки, наприклад, виразкового коліту, необхідна лікарська форма, яка після її перорального прийому забезпечує локальну доступність діючої речовини, яким є будесонід, в достатній високої концентрації в місці запалення. Така концепція, звана також націлюванням на товсту кишку, нереалізована з використанням традиційної фармацевтичної композиції для перорального прийому, оскільки існує високий ризик того, що неможливо забезпечити присутність діючої речовини в ефективних концентраціях в місці його дії, тобто в патологічно змінених відділах товстої кишки. Тому проблема націлювання на товсту кишку переважно повинна вирішуватися шляхом використання композиції з модифікованим вивільненням діючої речовини, яке максимально повно вивільняється з неї в товстій кишці і може надавати в ній свою дію. Даний винахід особливо придатне для приготування лікарської форми, яка є простою і надійною в застосуванні і задовольняє цим вимогам.
У рівні техніки описані різноманітні композиції для лікування запальних захворювань кишечнику. Існують різні прояви запальних захворювань кишечнику, при цьому хвороба Крона може виявлятися в різних відділах кишечнику. При одних формах прояву запальних захворювань вогнище запалення знаходиться в дванадцятипалій кишці. При інших формах прояву запальних захворювань вогнище запалення знаходиться в худій або клубовій кишці або ж у товстій кишці. У деяких пацієнтів уражені ділянки широко охоплюють багато частин кишечнику. Виразковий же коліт проявляється майже виключно в товстій кишці, яку при цьому також поділяють на різні відділи. У більшості випадків вражена пряма кишка, звідки це захворювання поширюється в сигмоподібну кишку і ободову кишку.
У фармацевтичній технології існує проблема щодо забезпечення присутності діючої речовини максимально точно в тому місці кишечнику, в якому існує потреба в діючій речовині.
Це завдання щодо забезпечення вивільнення діючої речовини переважно в товстій кишці відомими з рівня техніки композиціями вирішується незадовільно.
У УМО 91/07172 описані перорально прийняті композиції для лікування запальних захворювань кишечнику, при цьому однією з діючих речовин є будесонід. Описані в цій публікації пелети мають таку структуру, при якій на вихідні серцевини наносять шар діючої речовини, який покривають двома різними шарами, які наносять розпиленням на пелети-носії з шаром діючої речовини. У УМО 95/08323 описані пелети, які містять будесонід, із контрольованим характером вивільнення цієї діючої речовини. Такі пелети містять у напрямку зсередини назовні нейтральні пелети, шар діючої речовини, внутрішній лаковий шар з розчинних кишковим соком лаків і зовнішній лаковий шар з нерозчинних шлунковим соком, розчинних кишковим соком лаків. Досягнутий таким шляхом профіль вивільнення діючої речовини після проходження шлунка не може дати задовільних результатів при описаному вище показанні (виразковий коліт). Необхідне уповільнене, безперервне вивільнення діючої речовини в товстій кишці не досягається. Тверді капсули, які містять такі описані в рівні техніки пелети, характеризуються раннім, негайним і швидким вивільненням діючої речовини, яка через цю причину загалом досягає товстої кишки лише у вкрай малій кількості.
Фармацевтичні композиції з багатошаровими покриттями описані також у УМО 03/045356 або
МО 2017/216088, при цьому передбачені також мукоадгезивні матеріали. Ще одні композиції для контрольованого вивільнення діючої речовини описані в УМО 2009/138716 або в МО 00/76478, при цьому діючі речовини частково впроваджені в тривимірні матриці, завдяки чому досягається уповільнене вивільнення. Відомі також складні лікарські композиції, які безперервно вивільняють діючу речовину з матриці (дюрантні таблетки Согітепі-ММХ). У УМО 02/17887 описані лікарські засоби для лікування захворювань кишечнику, при цьому діюча речовина вивільняється головним чином у дистальних відділах кишечнику. Мова при цьому йде про пелети, грануляти або мінітаблетки, які переважно містять 5-аміносаліцилову кислоту і окремо покриті стійким до дії шлункового соку лаком і другим лаком.
У ЕР 2143424 описані лікарські форми для застосування спеціально в товстій кишці.
Композиція містить серцевину, покриту шаром з діючою речовиною. Поверх цього шару нанесений проміжний шар із катіонного полімеру, який здатний до набухання при значенні рН не більшому, ніж 6,6, і зовнішній шар, який являє собою аніонний полімер, який розчинний при значенні рН не меншому, ніж 7,0. Вивільнення діючої речовини відбувається після затримки тривалістю приблизно 300 хв відносно швидко, стрибкоподібно і повністю.
У МЕ 4332394 описані пелети, які містять будесонід, з контрольованим вивільненням, при цьому нейтральні пелети мають шар з будесоніду в ролі діючої речовини і допоміжних речовин і два різні лакові шари.
У УМО 03/080032 описані фармацевтичні композиції, які містять загалом серцевину з бо будесонідом в ролі діючої речовини, середній шар покриття з розчинного кишковим соком полімерного складу і стійке до дії шлункового соку зовнішнє покриття.
У ЕР 1607087 описані призначені для перорального прийому композиції для застосування в товстій кишці.
У Ого55 та ін. в доигпа! ої Стопп'є апа Соїйів5, 5, 2011, сс. 129-138, повідомляється про дослідження, під час якого було встановлено, що лікування месалазіном у гранулах в дозі З г (Заіотаік?У) призводить до кращих результатів, ніж лікування будесонідом, що приймається перорально, в дозі 9 мг, оскільки при застосуванні відомих з рівня техніки препаратів, які містять будесонід, не вдавалося надійно забезпечити вивільнення діючої речовини в товстій кишці.
Загальним для відомих з рівня техніки фармацевтичних композицій є те, що необхідне вивільнення будесоніду в ролі діючої речовини не забезпечується таким чином, щоб ця діюча речовина майже повністю була присутня в запалених відділах у всій товстій кишці і насамперед також у прямій кишці.
Об'єктом даного винаходу є пелети з багатошаровим покриттям для уповільненого та безперервного вивільнення діючої речовини у всій товстій кишці (фіг. 1), при цьому пелет має такі компоненти (фіг. 2): а) вихідну пелету, яка складається тільки з інертного матеріалу і не містить ніякої фармацевтично активної діючої речовини всередині себе, б) шар з діючою речовиною, який нанесений безпосередньо на вихідну пелету і крім діючої речовини містить лише загальновживані у фармацевтиці допоміжні речовини, в) здатний до набухання шар, який нанесений безпосередньо на шар з діючою речовиною і містить здатні до набухання матеріали, які набухають при контакті з кишковим соком, г) дюрантний шар, який не розчиняється також у кишковому соку при значенні рН більшому, ніж 6,5, але стає проникним для рідин і який нанесений безпосередньо на здатний до набухання шар, а також нанесене безпосередньо на нього д) зовнішнє покриття, яке розчиняється при значенні рН меншому, ніж 5,5, але добре розчиняється при значенні рн, яке більше, ніж 6,0.
В одному з переважних варіантів між окремими шарами, вказаними вище, не перебувають ніякі інші проміжні шари. Сказане означає, що шар (б) з діючою речовиною нанесений безпосередньо на вихідну пелету (а), а безпосередньо на шар з діючою речовиною нанесений
Зо здатний до набухання шар (в). На здатний до набухання шар безпосередньо наносять покриття (г), яке являє собою дюрантний шар, а безпосередньо на нього наносять зовнішнє покриття (д), яке є стійким до дії шлункового соку.
У даному винаході пропонується фармацевтична композиція, яка містить у ролі активного компонента будесонід або її фармацевтично прийнятну сіль і яка застосовується переважно для лікування запальних захворювань товстої кишки.
Використовувані вихідні пелети (а) мають середній діаметр від 0,2 до 2,0 мм, при цьому принаймні 90 95 частинок мають розміри в зазначених межах. Окрім цього вихідні пелети мають кулясту форму з однорідним характером поверхні.
Фармацевтичні пелети являють собою частинки приблизно кулястої форми із середнім діаметром від 0,2 до 2 мм, з рівномірною поверхнею і з вузьким розподілом за розмірами.
Поверхня у таких частинок гладка і малопориста.
Важливе значення має те, що кульки, які використовуються в ролі вихідних пелет, задовольняють певним якісним вимогам. У ролі матеріалу пелет розглядаються цукрові пелети, які складаються з сахарози і кукурудзяного крохмалю, при цьому вміст сахарози не повинен перевищувати 90 мас. о. Пелети мають переважно вузькі межі їх розподілу за розмірами, оскільки це є однією з передумов рівномірного розподілу готових пелет. Частинки мають діаметр від 0,2 до 2,0 мм, переважно від 0,7 до 1,4 мм, а особливо переважні при цьому межі від 0,85 до 1,0 мм. При виготовленні пелет варто враховувати, що їхній розподіл за крупністю змінюється в порівняно вузьких межах, і тому, наприклад, принаймні 90 95, переважно принаймні 95 о, частинок мають розміри в зазначених межах. Методи визначення розміру частинок і визначення їхнього розподілу за розмірами описані в європейській фармакопеї. У цьому відношенні робиться посилання на главу 2.9.38 цієї фармакопеї.
Інший важливий аспект стосується характеру поверхні пелет. Вихідні пелети повинні максимально можливою мірою відповідати формі ідеальної кулі, а їхня поверхня повинна бути при цьому максимально гладкою без заглиблень або зовнішніх виступів. Якість пелет можна контролювати, наприклад, за допомогою стереомікроскопа і приєднаної до нього цифрової (знімальної) камери. Отримувані при цьому зображення можуть оброблятися за допомогою придатного для цих цілей програмного забезпечення.
Згідно з винаходом в ролі діючої речовини використовується будесонід, який являє собою бо кортикостероїд місцевої дії. Будесонід практично не розчиняється у воді. Тому в переважному варіанті використовується мікронізований будесонід.
Для медичного застосування особливо придатне використання мікронізованого будесоніду (специфікація розподілу часток за розмірами: 100 95 часток мають розмір менший, ніж 10 мкм, і не менше 95 95 часток мають розмір менший, ніж 5 мкм, метод визначення: лазерна дифракція).
Фізико-хімічні властивості будесоніду відомі (література наприклад, довідник МегсК Іпаех, коментар до фармакопеї): - кристалічний порошок з кольором від білого до майже білого; - розчинність у водних системах практично не залежить від значення рН і складає 0,014 мг/мл; - питоме обертання |Ф1О2о епімеру А складає к98,9 (0,28 95, в дихлорметані); - значення рКа: 12,85-0,10; - температура плавлення: 221-232 76.
При виборі запропонованої у винаході форми застосування виходять 3 того, що безперервне вивільнення діючої речовини відбувається з неушкодженої лікарської форми і що тривалість її знаходження у шлунково-кишковому тракті і тривалість її проходження через нього не чинять несприятливого впливу (наприклад, внаслідок більш тривалого перебування в шлунку після прийому їжі). Дозу медично активного компонента можна розподіляти по практично однорідній, але разом з тим великій зовнішній поверхні і гнучко регулювати. Такі властивості досягаються у запропонованій у винаході багаточастковій формі застосування, а саме пелет.
Фасування пелет у певній кількості в тверді капсули або порційні упаковки, такі, наприклад, як стік-пакети, забезпечує при цьому можливість регулювання, приймання та застосування будесоніду в строго певній дозі. Описані в особливо переважному варіанті властивості лікарської композиції забезпечують можливість введення будесоніду в організм в разовій дозі, яка варіюється від З до 9 мг.
Запропоноване у винаході застосування лікарської композиції, яка містить будесонід, істотно знижує ризик небажаного всмоктування будесоніду в системний кровотік. Багаточасткова форма застосування має перед описаними в рівні техніки "цільними" композиціями тією перевагою, що вона забезпечує відтворюване і надійне, тобто менш схильне до коливань, вивільнення діючої речовини на великій ділянці запаленої товстої кишки, і тому особливо
Зо придатна для лікування порушених запаленням відділів кишечнику. Таким чином, застосовувану дозу будесоніду можна вводити в організм розподіленою по великій поверхні, яка при цьому знаходиться в ділянці товстої кишки.
Передчасне вивільнення медично активного компонента із запропонованої у винаході форми застосування в шлунку запобігається завдяки стійкості зовнішнього покриття (д) до дії шлункового соку. Завдяки такому стійкому до дії шлункового соку зовнішньому покриттю (д) зовнішня оболонка пелет не розчиняється у шлунку. У шлунку переважає значення рН від приблизно 1 до максимум приблизно 5. Поки пелети знаходяться в ділянці шлунка, зовнішній оболончатий шар не розчиняється. Лише при переході в тонку кишку значення рН підвищується, і зовнішнє покриття (д) розчиняється. У тонкій кишці ії залежно від часу кишковий сік проникає крізь другий зовні оболончатий шар (г) всередину пелет. Дюрантний шар (г) розчиняється при контакті з кишковим соком. Однак через проникність цього шару для кишкового соку він входить у контакт з нижчерозташованим здатним до набухання шаром (в). У результаті контакту з кишковим соком здатний до набухання шар (в) починає набухати і збільшуватися у своєму обсязі. При цьому тиск, який переважає всередині пелет і діє на дюрантний шар, зростає. Цей тиск призводить до появи отворів, відповідно лисин в дюрантному шарі, через які розчинений будесонід може дифундувати з внутрішнього шару (а) з діючою речовиною назовні. При подальшому проходженні пелет через нижній відділ травного тракту цей процес безперервно триває, завдяки чому в кінцевому підсумку забезпечується повне вивільнення будесоніду з пелет через відкритий таким чином дюрантний шар.
Вивільнення діючої речовини починається лише при значенні рН більшому, ніж 6, з короткою затримкою. Потім діюча речовина вивільняється безперервно і незалежно від значення рн протягом приблизно 9 год., в кінці якого періоду часу будесонід майже повністю вивільняється з пелет, що відповідає кількості більше 8595 від заявленої дози діючої речовини. Важливе значення при цьому має той факт, що вивільнення діючої речовини відбувається не стрибкоподібно або за короткий інтервал часу тривалістю від 1 до 2 год., а більш-менш рівномірно за період часу приблизно 8-10 год., переважно 9 год.
Вивільнення будесоніду в ролі діючої речовини з пелет відповідно до даного винаходу визначають у прикладах проведенням експериментів по вивільненню іп міго, використовуючи такі умови і обладнання: бо - випробувальна апаратура: апарат з лопатевою мішалкою (апарат 2 згідно з європейською фармакопеєю) - швидкість перемішування: 75 об/хв - середовища для проведення експериментів: (а) штучний шлунковий сік (англ. "зітиагеа давзігіс Яціа", ЗО): середовище: 0,1н. НОСІ, рН 1, 0,1 95 полісорбату 80 об'єм: 900 мл тривалість експерименту: 2 год. критерій: стійкість до дії шлункового соку (відсутність вивільнення) (б) штучний шлунковий сік (англ. "зітиангеай іпіезіїпа! Яшїа", ЗІР): середовище: фосфатний буфер з 0,1 95 полісорбату 80 і осмолярністю приблизно 270 міліосмолей/кг, а також зі значенням рН 6,5 об'єм: 900 мл тривалість експерименту: 16 ч критерій: повне вивільнення
Під час окремих експериментів пелети спочатку протягом двох годин витримували в штучному шлунковому соку. Оскільки в цьому випадку значення рН встановлювали на 1,2, по суті повна відсутність вивільнення діючої речовини - будесоніду - свідчить про непошкодження пелет. Через дві години пелети витягували зі штучного шлункового соку і переносили в штучний кишковий сік зі значенням рН 6,5. При цьому аналізували вивільнення будесоніду в середовище. Запропоновані у винаході пелети відрізняються тим, що протягом перших двох годин (в штучному шлунковому соку) будесонід практично не вивільнявся. Після закінчення двох годин (в штучному кишковому соку) почалося безперервне вивільнення будесоніду, яке забезпечувало можливість реалізації концепції "націлювання на товсту кишку".
При перевірці композицій, які відомі з рівня техніки, вивільнення будесоніду спостерігалося частково вже в шлунковому соку. З іншого боку, і в кишковому соку спостерігалося швидке вивільнення будесоніду безпосередньо в перші години. Подібний профіль вивільнення діючої речовини непридатний для досягнення переслідуваної мети, оскільки будесонід вивільняється насамперед у тонкій кишці і можливо в початкових відділах товстої кишки, але не головним чином в товстій кишці, як це вимагається.
Зо Для виготовлення фармацевтичних пелет можливе використання насамперед двох різних способів, описаних у літературі: нанесення покриття на вихідні серцевини (виготовлення багатошарових пелет), а також волога екструзія і екструзія розплаву. Багатошарові пелети (відповідно до винаходу) являють собою багаторазово покриті вихідні пелети, при цьому вихідні серцевини являють собою, наприклад, пелети, які містять діючу речовину, з цукру і крохмалю (так звані нонпарелі). Діючу речовину при цьому спочатку розпиленням наносять у вигляді самостійного шару на поверхню нонпарелів, а потім наносять наступні функціональні шари, які модифікують вивільнення діючої речовини. Нанесення окремих шарів, відповідно їхнє нанесення розпиленням відбувається при цьому в безперервному режимі в псевдозрідженому шарі, в результаті чого пелети набувають свою специфічну функціональність.
Згідно з винаходом для реалізації принципу націлювання будесоніду на товсту кишку застосовують багатошарові пелети. Формування розроблених багатошарових пелет відбувається при цьому за такою комплексною схемою:
Пелети з цукру і крохмалю в ролі інертних вихідних пелет розміром/діаметром 0,85-1,00 мм у
Шар 1: Нанесення будесоніду з одержанням пелет з діючою речовиною у
Шар 2: Нанесення здатного до набухання шару у
Шар 3: Нанесення дюрантного шару у
Шар 4: Нанесення стійкого до дії шлункового соку шару з одержанням стійких до дії шлункового соку пелет у
Фасування у твердожелатинові капсули або стік-пакети
При створенні винаходу несподівано вдалося встановити, що лише комплексне і систематичне формування винаходом пелет шляхом послідовного формування вихідних пелет, потім пелет з діючою речовиною, потім пелет з здатним до набухання шаром, потім дюрантних пелет (пеллет з дюрантним шаром) і на завершення стійких до дії шлункового соку пелет дозволяє забезпечити доставку будесоніду до товстій кишці, а також його подальше безперервне вивільнення в ній.
Поряд з таким суворим структурним формуванням багатошарових пелет ще однією вирішальною відмінною рисою запропонованого у винаході рішення є вибір прийнятних допоміжних речовин для окремих шарів. Лише завдяки певній узгодженості структури і складу можливе оптимальне використання переваг багаточасткової форми застосування з будесонідом в ролі діючої речовини з урахуванням реалізації необхідного принципу націлювання на товсту кишку.
Окремі шари переважних запропонованих у винаході пелет мають, починаючи з вихідних серцевин, такий якісний склад.
Пелети з діючою речовиною
Діючу речовину, тобто будесонід, наносять на вихідні пелети (пелети з цукру і крохмалю) у водно-органічній суспензії яка складається з води й ізопропілового спирту (масове співвідношення 80 95 по масі і 20 95 по масі), а також з інших компонентів, якими є моногідрат лактози (функція: наповнювач), полівінілпіролідон (ПВП) типу Коїїдопе К25 (функція: сполучна), поліоксиетилен(20)-сорбітанмоноолеат (полісорбат 80 (Роїузограї? 80), твін 80) (функція: змочувач) і тальк (функція: антиадгезив). Частка твердої фази в суспензії складає близько 27 95 по масі. Після нанесення будесоніду і сушіння пелет будесонід зчеплений з вихідними пелетами.
Пелети зі здатним до набухання шаром
На пелети з діючою речовиною потім розпиленням наносять спиртову суспензію гомополімерної зшитої поліакрилової кислоти типу А (карбомер, в'язкість (0,5 9в|: від 4000 до 11000 мПа"с, приблизна відносна молекулярна маса: 1250000) (функція: агент набухання), полівінілпіролідон (ПВП) типу КоїПаоп?У К25 (функція: сполучна) і тальк (функція: антиадгезив).
Таким чином відбувається нанесення здатного до набухання шару. Ізопропіловий спирт використовується при цьому в ролі розчинника. Частка твердої фази в суспензії складає близько 11 95 по масі.
Пелети з дюрантним шаром
На наступній стадії на пелети з поєднанням полімерів, яке модифікує вивільнення діючої
Зо речовини, наносять плівкове покриття. При цьому використовують комбінацію із співполімеру метакрилату амонію типу В (співполімер метилового, етилового і 2-триметиламіноетилового ефірів (мет)акрилової кислоти зі співвідношенням між етилакрилатом, метилметакрилатом і триметиламоніоетилметакрилатом 1:2:0,1, Ецагадй? ВЗ 12,5) і співполімеру метакрилату амонію типу А (співполімер метилового, етилового і 2-триметиламіноетилового ефірів (мет)акрилової кислоти зі співвідношенням між етилакрилатом, метилметакрилатом (і триметиламоніоетилметакрилатом 1:2:0,2, Ецагадіе КІ 12,5). Обидва полімери утворюють водонерозчинні, але проникні плівки, і їх додають до розпилюваного розчину, відповідно розпилюваної суспензії в 12,5 95 -вому по масі розчині в розчині ізопропілового спирту (60 90 по масі) і ацетоні (40 95 по масі) з лаурилсульфатом натрію в ролі змочувача. Розпилюваний розчин, відповідно розпилювана суспензія додатково містить також триетилцитрат (функція: пластифікатор) і тальк (функція: антиадгезив). Частка твердої фази у водно-органічному розпилюваному розчині, відповідно водно-органічній розпилюваній суспензії складає близько 1495 по масі. Компоненти дюрантного шару суспендовані в цьому розпилюваному розчині, відповідно в цій розпилюваній суспензії, який/яка складається з ізопропілового спирту (близько 88 95 по масі) і води (близько 12 95 по масі). Після нанесення плівкового покриття і сушіня пелет дюрантний шар розташовується безпосередньо на здатному до набухання шарі.
Стійкі до дії шлункового соку пелети
На останній стадії на пелети наносять стійке до дії шлункового соку покриття. Для цього використовують водно-органічний розчин Ецагадії І (співполімер поліметакрилової кислоти і поліметилметакрилату зі співвідношенням між поліметакриловою кислотою і полі метилметакрилатом 1:1). Такий полімер утворює розчинне кишковим соком покриття. Поряд з аніонним полімером розпилюваний розчин, відповідно розпилювана суспензія містить також триетилцитрат (функція: пластифікатор) і тальк (функція: антиадгезив), відповідно до чого частка твердої фази складає близько 1595. Розчинник складається на 85595 по масі з ізопропілового спирту і на 1595 по масі з води. Нанесення цього шару на пелети надійно запобігає вивільнення діючої речовини в шлунку.
Покриття пелет окремими шарами здійснюється в переважному варіанті в установках з псевдозрідженим шаром. Оскільки окремі шари наносять з матеріалу у вигляді рідин, відповідно суспензій, використовувану в ролі носія рідку фазу необхідно видаляти. Видалення рідкої фази бо відбувається шляхом прийнятного вентилювання, при цьому можна помірно підвищувати навколишню температуру, але лише до такої температури, при якій ще не відбуваються ніякі небажані побічні реакції.
Необхідна функціональність багатошарових пелет реалізується в результаті оптимального, послідовного розчинення і набухання нанесених шарів на шляху по травному тракту: відразу після досягнення пелетами тонкої кишки спочатку розчиняється полімер зовнішнього шару (д).
Кишковий травний сік проникає крізь проникний дюрантний шар (г) всередину пелет.
Переважаючі в тонкій кишці умови рН (рН від менше, ніж 5,5, до приблизно 7,2) призводять до набухання поліакрилової кислоти, тобто полімеру здатного до набухання шару. Пов'язане з цим збільшення обсягу супроводжується підвищенням внутрішнього тиску на дюрантний шар, в якому в результаті цього утворюються безперервні лисини. Таким шляхом утворюються отвори, через які розчинений у травному соку будесонід може дифундувати назовні. Таким способом розчинена в травному соку діюча речовина може протягом тривалого періоду часу дифундувати назовні, вивільняючись у такий спосіб у місці своєї дії і надаючи локальну дію. Цей процес перебігає залежно від часу і починається в повному обсязі після досягнення пелетами товстої кишки.
Сформовані таким чином багатошарові пелети можна у відповідному дозуванні розфасовувати в твердожелатинові капсули. Якісний і кількісний склад однієї такої переважної капсули з дозою будесоніду 9 мг в узагальненому вигляді представлений у таблиці 1.
Використовувані розчинники при цьому не є компонентом композиції, оскільки вони видаляються сушінням у вигляді летких компонентів під час процесу.
При розробці багатошарових пелет виготовляли різні їхні дослідні зразки за переважним варіантом, які мали загалом одне поєднання компонентів, як це більш докладно представлено в таблиці 1.
Таблиця 1
Склад переважних винаходом багатошарових пелет, які містять будесонід, в капсулі й Кількість з розрахунк
Поліоксиетилен(20)-сорбітанмоноолеат
Профіль вивільнення діючої речовини іп міго із запропонованих у винаході пелет продемонстрований у прикладі 1. У таких пелет необхідні критерії стійкості до дії шлункового соку і безперервного вивільнення в штучному кишковому соку відповідно задовольняють заданим параметрам. У прикладі 2 продемонстровано, що необхідне вивільнення будесоніду з пелет несподівано може бути реалізовано виключно шляхом комбінованого застосування здатного до набухання і дюрантного шарів. Лише завдяки описаному для запропонованого у винаході рішення послідовному нанесенню здатного до набухання і дюрантного шарів на пелети з діючою речовиною забезпечується можливість доставки будесоніду в місце його дії в товстій кишці.
Негативний приклад (екструдована пелета, приклад 4)
У цьому випадку робили спробу розробки фармацевтичної композиції з необхідним профілем вивільнення діючої речовини за технологічним варіантом шляхом екструзії з подальшою сферонізацією.
Під екструдованими пелетами (негативний приклад) маються на увазі порошкові агломерати, при цьому частки одержують вологою екструзією порошкової маси або її екструзією з розплаву з подальшою сферонізацією. Екструдовані пелети використовувалися лише в ролі контролю. Екструдовані пелети зазвичай дозволяють забезпечувати їх діючою речовиною в більш високому дозуванні, що, однак, несуттєво відповідно до даного винаходу, оскільки кортикоїди місцевої дії застосовують у низькому дозуванні. Для екструзії використовують черв'ячні екструдери, в яких шляхом прикладання тиску до вологої або розплавленої масі її продавлюють через отвори певного розміру. Одержані таким чином екструдати ріжуть на циліндричні пелети і потім округлюють їх до кульок. Покриття на такі пелети також можна наносити в установках з псевдозрідженим шаром. На відміну від багатошарових пелет одержання екструдованих пелет відбувається в періодичному режимі. Важливе значення для вибору типу пелет мають крім іншого фізико-хімічні властивості матеріалу перероблюваної діючої речовини, його необхідне дозування і необхідний механізм його вивільнення з метою одержання цільового профілю вивільнення. Згідно з винаходом екструдовані пелети не застосовуються.
Формування екструдованих пелет здійснювалося при цьому відповідно до такої схеми щодо якісного складу та виготовлення:
Гранулят з діючою речовиною у
Екструзія у
Сферонізація у
Стійкі до дії шлункового соку пелети у
Фасування в твердожелатинові капсули або стік-пакети
Зо Гранулят з діючою речовиною
Порошкову суміш з будесоніду, моногідрату лактози (функція: наповнювач), карагену (СеїІсагіп СРО11 МЕ) (функція: матрицеутворювач і допоміжний засіб при екструзії) і хлориду кальцію (функція: підсилення геле-, відповідно матрицеутворювання) піддавали вологому гранулюванню з використанням водної гранульованої рідини. Гранульована рідина містила також полівінілацетат (КоїПісоаї ЗК 300) (функція: дюрантний полімер і матрицеутворювач).
Після просіювання вологої маси здійснювалася екструзія.
Екструзія і сферонізація
Вологу масу продавлювали в черв'ячному екструдері при 65 "С через решітку (матрицю з певними отворами діаметром від 1,0 до 2,2 мм) і потім різали на циліндричні формовані заготовки. Ці формовані заготовки округляли при температурі максимум 50 "С, сушили ії на завершення шляхом просіювання відокремлювали дрібну фракцію (розмір осередків 1000 мкм).
Стійкі до дії шлункового соку пелети
На останній стадії на круглі заготовки наносять стійке до дії шлункового соку покриття. Для цього використовують водну суспензію з суміші Ецдгадне Е5 30 0 (співполімер метакрилової кислоти і метил (мет)акрилату) і Ешдагадіе | 30 О 55 (співполімер метакрилової кислоти і етилакрилату) в співвідношенні приблизно 80 9о по масі і 20 95 по масі відповідно. Обидва полімери утворюють розчинне кишковим соком покриття. Поряд з цими компонентами водна суспензія містить також триетилцитрат (функція: пластифікатор), моностеарат гліцерину (функція: засіб проти злипання) і поліоксиетилен (20)-сорбітанмоноолеат (полісорбат? 80; твін 80) в ролі змочувача, а також лаурилсульфат натрію, відповідно з чим частка твердої фази складає близько 21 95. Нанесення цього шару на екструдовані пелети надійно запобігає вивільнення діючої речовини в шлунку.
Сформовані таким шляхом екструдовані пелети можна у відповідному дозуванні розфасовувати у твердожелатинові капсули. Якісний і кількісний склад однієї такої капсули з дозою будесоніду 9 мг в узагальненому вигляді представлений у таблиці 2. Використовувані розчинники при цьому не є компонентом композиції, оскільки вони видаляються сушінням у вигляді летких компонентів під час процесу.
Мета розробки подібної композиції полягала в тому, щоб забезпечити набухання матриці пелет після досягнення тонкої кишки і після розчинення полімерів зовнішнього шару травним соком, що проник всередину. Таким чином повинна відбуватися поступова ерозія частинок при їхньому проходженні відділів кишечнику, призводячи в такий спосіб до безперервного вивільнення діючої речовини.
Профіль вивільнення діючої речовини іп мйго 3 таких екструдованих пелет продемонстрований у прикладі 4. Такі екструдовані пелети не задовольняють необхідним критеріям щодо цілеспрямованого місцевого застосування в товстій кишці. Таким чином, подібний підхід до розробки фармацевтичної композиції не призводить до реалізації необхідного принципу "націлювання на товсту кишку".
Таблиця 2
Склад капсули, який містить екструдовані пелети з будесонідом (негативний приклад) одну капсулу при екструзії днина ню сорбітанмоноолеат змочувач 1,10 мг
Роїузогаї? 80; твін 80)
Процес розчинення запропонованої у винаході композиції схематично проілюстрований на фіг. 3.
На відміну від негативного порівняльного прикладу при застосуванні запропонованих у винаході багатошарових пелет спостерігалася повністю інша картина з рівнем діючої речовини в крові. Після розчинення стійкої до дії шлункового соку плівки в цьому випадку запускається вже описаний вище комплексний механізм вивільнення діючої речовини. Рівні будесоніду в плазмі не наростають різко, а проявляють модифікований, уповільнений і пролонгований характер своєї зміни протягом декількох годин.
Результати фармакокінетичних досліджень підтверджують результати досліджень іп міго у прикладі 1 і яскраво демонструють той факт, що діюча речовина протягом усього часу проходження через товсту кишку вивільняється з багатошарових пелет і тому надходить у ті місця, де воно може проявляти свою дію на слизовій оболонці товстої кишки.
Під час відкритого, одноцентрового, рандомізованого фармакокінетичного дослідження запропоновані у винаході багатошарові пелети порівнювали з твердими капсулами
Буденофальк з дозуванням діючої речовини З мг, відомими з рівня техніки. Середні концентрації діючої речовини в плазмі вимірювали в часі після однократного перорального прийому діючої речовини в дозі 9 мг, при цьому біодоступність будесоніду з контрольної композиції відома. Результати порівняльного фармакокінетичного дослідження представлені в прикладі 3.
Як випливає з даних про рівні діючої речовини в плазмі в прикладі 3, описана в рівні техніки композиція непридатна для цілеспрямованої доставки будесоніду в товсту кишку. Рівень будесоніду в крові зростає вкрай швидко і значно. Такий характер зміни рівня будесоніду в крові небажаний для реалізації принципу націлювання на товсту кишку, оскільки діюча речовина не надходить у достатній концентрації до місця своєї дії а вже до цього великою частиною всмоктується у верхніх відділах тонкої кишки і в такий спосіб більше немає в розпорядженні для локальної, відповідно місцевої дії в товстій кишці. Таку поведінку іп мімо можна пояснити складом даної композиції. Описані в рівні техніки тверді капсули Буденофальк з дозуванням діючої речовини З мг містять лише забезпечені стійким до дії шлункового соку покриттям пелети з будесонідом. Після проходження шлунка це покриття розчиняється з деякою затримкою, після чого діюча речовина вивільняється негайно і повністю. У результаті діюча речовина не досягає товстої кишки. Результати клінічного дослідження, під час якого перевірялася ця описана в рівні техніки композиція, також свідчать про те, що тверді капсули Буденофальк з дозуванням діючої речовини З мг (описані в МО 95/08323) непридатні для лікування неспецифічного виразкового коліту. При цьому не вдалося продемонструвати принаймні порівнюваної з терапією месалазіном ефективності в лікуванні пацієнтів з виразковим колітом зі ступенем вираженості від легкого до помірного (сго55 та ін., 2011).
Ефективність і переносимість нових багатошарових пелет перевіряли також під час відкритого клінічного дослідження. Як описано в прикладі 5, отримані при цьому результати однозначно підтверджують клінічну ефективність пелет. Отримані результати демонструють, що запропоновані у винаході пелети доставляють діючу речовину до необхідного місця призначення і дозволяють успішно лікувати пацієнтів, які страждають на виразковий коліт і при лікуванні яких месалазіном не вдалося досягти задовільних результатів (несприйнятливість до месалазіну).
На відміну від багатошарових пелет виявлений при фармакокінетичному дослідженні в прикладі 4 характер зміни рівня діючої речовини в крові при застосуванні екструдованих пелет (негативний приклад) більшою мірою схожий з рівнем техніки, ніж з необхідним цільовим
Зо профілем у композиції, яка вивільняє діючу речовину в товстій кишці. Рівні будесоніду в крові наростають навіть ще швидше, ніж при застосуванні контрольної композиції, і відповідно так само швидко знову знижуються, відповідно до чого вивільнення діючої речовини виявляється завершеним перед досягненням товстої кишки, а будесонід, як очевидно, не досягає її в скільки- небудь суттєвих кількостях.
Важливі аспекти даного винаходу проілюстровані на доданих до опису кресленнях і нижче пояснюються з посиланням на них.
На фіг. 1 схематично показаний травний тракт.
На фіг. 2 схематично показана структура запропонованих у винаході пелет для уповільненого вивільнення діючої речовини.
На фіг. З проілюстрований принцип дії запропонованих у винаході пелет залежно від конкретної ділянки в травному тракті.
На фіг. 4 у графічному вигляді представлені профілі вивільнення діючої речовини іп міїго з різних пелет, при цьому між собою порівнюють пелети з діючою речовиною, пелети зі здатним до набухання шаром, пелети з дюрантним шаром і стійкі до дії шлункового соку пелети щодо вивільнення з них діючої речовини, причому запропонована у винаході композиція позначена як стійкі до дії шлункового соку пелети. Умови експерименту докладніше пояснюються в прикладі 1. Скорочення "ЗОЕ" означає "штучний шлунковий сік", а скорочення "БІЕ" означає "штучний кишковий сік".
На фіг. 5 у графічному вигляді представлений профіль вивільнення діючої речовини іп міїго із запропонованих у винаході пелет зі здатним до набухання шаром і без нього. Умови експерименту докладніше пояснюються в прикладі 2. Наведені на фіг. 5 результати експерименту підтверджують, що дюрантний шар без розташованого під ним здатного до набухання шару не забезпечує можливість вивільнення діючої речовини.
На фіг. 6 показана характеристика вивільнення діючої речовини іп мімо, одержана під час відкритих рандомізованих фармакокінетичних досліджень. Мова при цьому йде про одержані іп мімо дані, чим пояснюються можливі розбіжності з одержаними іп міго даними.
На фіг. 7 представлена діаграма, яка підтверджує, що за допомогою запропонованих у винаході композицій фактично можливе ефективне лікування всієї товстої кишки. У прикладі 6 досліджували ефективність і переносимість запропонованих у винаході пелет з будесонідом, бо при цьому на фіг. 7 зазначено частку пацієнтів з клінічною ремісією залежно від локалізації конкретного вогнища захворювання.
На фіг. 8 у графічному вигляді проілюстрована ефективність запропонованих у винаході композицій, виміряна на підставі кількості кров'яних стулів на тиждень. Наведені на фіг. 8 результати підтверджують, що під час лікування вдалося ефективно знизити кількість кров'яних стулів на тиждень.
З використанням описаних вище матеріалів і методів визначали різні фармакокінетичні профілі іп мімо. Наведені нижче приклади пояснюють винахід.
Приклад 1: Експерименти з вивільненням будесоніду іп міго з багатошарових пелет, які містять його (запропонована у винаході композиція)
З метою продемонструвати ефект, а також вплив окремих шарів на вивільнення діючої речовини проводили експерименти іп міїго з пелетами з діючою речовиною, пелетами зі здатним до набухання шаром, пелетами з дюрантним шаром і стійкими до дії шлункового соку пелетами з однієї партії. Дослідження здійснювалося при цьому з такою кількістю пелет, яка відповідає дозі будесоніду 9 мг. Зовнішня твердожелатинова капсула не здійснює ніякого впливу на вивільнення діючої речовини з пелет і тому не передбачалася в даних експериментах.
Експерименти з вивільненням діючої речовини іп міго з пелет охоплювали при цьому двостадійне дослідження. На першій стадії здійснювалося дослідження пелет у штучному шлунковому соку (рН 1,2) протягом двох годин з подальшим перенесенням випробовуваних зразків у штучний кишковий сік (рН 6,5), а також подальшим дослідженням вивільнення діючої речовини протягом 7 год. З метою забезпечити умови для занурення випробовуваних зразків в обидва середовища вони містили по 0,195 полісорбату 80 в ролі змочувача. Параметри дослідження вивільнення діючої речовини були при цьому такими: - апаратура для випробування на вивільнення: апарат 2 згідно з європейською фармакопеєю, описаний у главі 2.9.3 (метод з лопатевою мішалкою); - об'єм середовища вивільнення: 900 мл штучного шлункового соку (ОБ) і 900 мл штучного кишкового соку (5ІЕ); - швидкість обертання: 75 об/хв; - температура: 37,0-0,5 70; - середовища для проведення випробування:
Зо штучний шлунковий сік (5ОЕ): 0,МТн. НОСІ с 0,1 95 полісорбату 80, рН 1,2, штучний кишковий сік (ЗІБ): фосфатний буфер (КН2РО», Масі, Маон) з 0,1 95 полісорбату 80, рН 6,5; - партія випробовуваних зразків: 180013457; - кількість випробовуваних зразків: М-б; - взяття проб: пелети з діючою речовиною: 5, 10, 15, 30, 45, 60 і 120 хв у штучному шлунковому соку, пелети зі здатним до набухання шаром: 5, 10, 15, 30, 45, 60 і 120 хв у штучному шлунковому соку, а також 15, 30, 45, 60, 90 і 180 хв у штучному кишковому соку, пелети з дюрантним шаром: 15, 30, 45, 60, 90 ї 120 хв у штучному шлунковому соку, 30, 90, 150, 210, 270, 330, 390 і 420 хв у штучному кишковому соку, стійкі до дії шлункового соку пелети: 15, 30, 45, 60, 90 і 120 хв у штучному шлунковому соку, 30, 90, 150, 210, 270, 330, 390 і 420 хв у штучному кишковому соку; - визначення змісту будесоніду: ВЕРХ/УФ (А - 255 нм).
На фіг. 4 у графічному вигляді представлені профілі вивільнення діючої речовини іп міїго з окремих пелет. Пелети з діючою речовиною (без покриття) уже повністю вивільняють діючу речовину в шлунковому соку. Через 5 хв у ньому розчинено більше 85 95 будесоніду. Пелети зі здатним до набухання шаром виявляють незначне вивільнення діючої речовини протягом двогодинного випробування в шлунковому соку (менше 5 95) і після перенесення в середовище кишкового соку повністю вивільняють діючу речовину протягом 15 хв (не менше 85 95). Така поведінка цих пелет відображає фізико-хімічні властивості застосовуваної поліакрилової кислоти (карбомер), яка, зважаючи на свій показник рК5, який складає близько 6, залежно від значення рН середовища або нерозчинна, або здатна до набухання, або розчинна в ній. В умовах штучного шлункового соку (рН 1,2) високомолекулярний полімер акрилової кислоти представлений у протонованій формі і не розчиняється. Здатний до набухання шар залишається на пелетах. Після перенесення в буфер, що імітує кишковий сік, значення рн зростає до величини в діапазоні показника ркК5 і призводить до часткового депротонування карбонових кислот. Внаслідок цього молекули води можуть впроваджуватися у вузький полімерний каркас, що призводить до утворення гелевого каркаса і в такий спосіб до набухання.
Однак за відсутності дюрантного шару подібний ефект здатного до набухання шару не 60 проявляється, і тому будесонід вивільняється вкрай швидко.
Лише після нанесення дюрантного шару на пелети зі здатним до набухання шаром у пеллет може повною мірою виявлятися описаний вище ефект (див. фіг. 4: профіль вивільнення діючої речовини з пелет з дюрантним шаром). Профіль вивільнення діючої речовини з пелет з дюрантним шаром у кишковому соку явно змінюється і переходить у необхідну 5-подібну форму, що пов'язано з уповільненим вивільненням будесоніду. Після закінчення приблизно 120 хв перебування в шлунковому соку потім досягається повне вивільнення діючої речовини з подібних пелет з дюрантним шаром в кишковому соку після закінчення наступних приблизно 150 хв. Передчасного вивільнення діючої речовини в шлунковому соку, таким чином, не відбувається.
Однак лише остаточна композиція з додатковим стійким до дії шлункового соку покриттям проявляє в кінцевому підсумку необхідний для реалізації принципу націлювання на товсту кишку профіль вивільнення діючої речовини, відповідний до запропонованої у винаході композиції. Вивільнення будесоніду починається через приблизно 90 хв після проходження шлунка. Передчасного вивільнення в ньому діючої речовини, таким чином, не відбувається.
Після закінчення цього часу пелети пройшли тонку кишку і досягли товстої кишки. Після цього діюча речовина безперервно вивільняється із сигмоїдальною кінетикою протягом принаймні семи годин. В узагальненому вигляді вивільнення діючої речовини із запропонованої у винаході композиції в такій системі іп міго відбувається відповідно до таких критеріїв: - ОК ("зітшціагеай дабігіс Яціа", тобто штучний шлунковий сік), рН 1,2: через 2 год.: відсутність вивільнення, що відповідає стійкості до дії шлункового соку
ЗІЕ Сзітшиагеа іпгевііпа! Яціа", тобто штучний кишковий сік), рН 6,5: через 270 хв: вивільнення 10-30 90 через 330 хв: вивільнення 40-70 95 через 540 хв: вивільнення не менше 80 95
Результати визначення вмісту діючої речовини в пелетах з ним, пелетах зі здатним до набухання шаром, пелетах з дюрантним шаром і стійких до дії шлункового соку пелетах за допомогою ВЕРХ/УФ підтверджують, що пелети, які випробовувалися в окремих дослідженнях іп мйго по вивільненню з них діючої речовини, містили будесонід у необхідній кількості 9 мг (відповідає його змісту в одній капсулі).
Пелети з діючою речовиною: 100,0 95
Пелети зі здатним до набухання шаром: 101,9 95
Пелети з дюрантним шаром: 101,6 95
Стійкі до дії шлункового соку пелети: 100,3 95
Приклад 2: Експерименти з вивільненням будесоніду іп міго з пелет з дюрантним шаром, забезпечених або не обладнаних здатним до набухання шаром
З метою продемонструвати взаємодію здатного до набухання шару і дюрантного шару при вивільненні діючої речовини відповідно до даного винаходу виготовляли пелети, які містять будесонід, з дюрантним шаром, забезпечені або не забезпечені здатним до набухання шаром, відповідно до такого складу. будесоніду 9 мг 11111111 Партявого | Партія кого (полісорбат 80, твін 80)
Карбомер//////77771111111111111111111111111111111111111Ї1111111-1111111111240бмі
Полівінілпіролідон(Копдоп К25).////ССССССССС111111111111111011111 вом альбо лвоомс
Кількість з розрахунку на доз 11111111 Партіявого | Партія во29 (
За складом шару з діючою речовиною і здатного до набухання шару партія КО29 відповідає винаходу. Однак порівняно з винаходом нанесення дюрантного шару навмисно збільшували в 1,7 разів. На прикладі цієї випробуваної партії має бути продемонстровано, що стосовно вивільнення діючої речовини обидва ці шари у своїй взаємодії, відповідно у своїй спільній дії функціонують навіть в екстремальних умовах і що в такий спосіб існує надійний ефект здатного до набухання шару. Пелети партії КО20 не містять здатний до набухання шар, і ця партія служила контрольною. За винятком цієї відмінності пелети контрольної і випробуваної партії мали ідентичний склад. Пелети обох партій не покривали стійкою до дії шлункового соку плівкою.
Параметри дослідження вивільнення діючої речовини були при цьому такими: - апаратура для випробування на вивільнення: апарат 2 згідно з європейською фармакопеєю, описаний в главі 2.9.3 (метод з лопатевою мішалкою); - об'єм середовища вивільнення: 900 мл штучного кишкового соку (тобто перевірка на стійкість до дії шлункового соку не проводилась); - швидкість обертання: 75 об/хв; - температура: 37,0-0,5 70; - середовище для проведення випробування: штучний кишковий сік (5ІЕ): фосфатний буфер (КНегРОх, масі, Маон) з 0,1 95 полісорбату, рН 6,5; - партії випробовуваних зразків: випробовувана партія: КО29, контрольна партія: КО20; - кількість випробовуваних зразків: М-2; - взяття проб і визначення вмісту будесоніду: безперервно шляхом Уф-вимірювання безпосередньо в процесі (в режимі "онлайн") (А - 255 нм).
На фіг. 5 у графічному вигляді представлені профілі вивільнення діючої речовини іп міїго з пелет випробуваної та контрольної партій. Ефект здатного до набухання шару є вражаючим і повністю несподіваним. У той час як з пелет контрольної партії протягом годин не вивільнявся ніякий будесонід, профіль його вивільнення з пелет випробовуваної партії відповідає профілю за винаходом. У такий спосіб одночасна присутність здатного до набухання і дюрантного шарів забезпечує можливість необхідного уповільненого вивільнення будесоніду з пелет. Один тільки дюрантний шар непрацездатний у цьому відношенні. У такий спосіб лише запропонована у винаході комбінація зі здатного до набухання і дюрантного шарів здатна забезпечити доставку будесоніду до місця його дії, і тому обидва ці шари повинні спільно розглядатися як компоненти композиції, які контролюють вивільнення діючої речовини.
Приклад 3: Фармакокінетичні профілі капсули з багатошаровими пелетами, які містять будесонід (запропонована у винаході композиція), і капсули, які містить будесонід, з рівня техніки/контролю в експериментах іп мімо
Під час першої фази відкритого рандомізованого дослідження фармакокінетики запропонованої у винаході композиції 12 здорових випробуваних чоловічої статі брали натщесерце по разовій дозі запропонованої у винаході композиції (умовне позначення ВИХ-
РМІЇ; 9 мг будесоніду) і капсул, які містять будесонід, з рівня техніки (3х3 мг будесоніду за один прийом в ролі контрольних пелет). Важливі фармакокінетичні параметри представлені нижче в таблиці 3.
Таблиця З винаході пелет (ВОХРМІЇ) Зх3 мг будесоніду)
У таблиці 3 М означає кількість випробовуваних, "Середнє (СО)" означає середнє значення/стандартне відхилення, Міп означає мінімальне значення, Мах означає максимальне значення. У таблиці З для кожної з величин Стах і Їтах вказано відповідне середнє значення максимального рівня будесоніду в плазмі крові окремих пацієнтів незалежно від моменту вимірювання.
Фармакокінетичне дослідження іп мімо в графічному вигляді представлені на фіг. 6.
Порівняно зі значеннями, зазначеними в таблиці 3, на фіг. 6 окремі значення були виміряні в конкретний момент часу і було розраховано відповідне середнє значення. Тому значення, зазначені в таблиці 3, відрізняються від значень на фіг. 6.
Приклад 4: Фармакокінетичні профілі капсули з екструдованими пелетами, які містять будесонід, (негативний приклад) в експериментах іп мімо
Під час першої фази відкритого рандомізованого дослідження фармакокінетики екструдованих пелет, які містять будесонід, 16 здорових випробовуваних чоловічої статі брали натщесерце за один прийом по разовій дозі екструдованих пелет, які містять будесонід (з дозуванням будесоніду 9 мг в одній желатиновій капсулі). Важливі фармакокінетичні параметри представлені нижче в таблиці 4. У таблиці 4 для кожної з величин Стах і Їтах також зазначено відповідне середнє значення максимального рівня будесоніду в плазмі крові окремих пацієнтів незалежно від моменту вимірювання.
Таблиця 4
СТ
Наведені в таблицях З і 4 дані підтверджують, що лише при застосуванні запропонованих у винаході пелет вдалося досягти пізнього вивільнення діючої речовини (Ітах-7,75), тоді як при застосуванні пелет з рівня техніки спостерігалося значення їЇтлах, яке дорівнює 5,26, а при застосуванні екструдованих пелет - значення їЇтах, яке дорівнює 3,97.
Приклад 5
Результати, отримані в цьому прикладі, в графічному вигляді представлені на фіг. 6. На фіг. 6 показаний графік зміни рівня будесоніду в плазмі в функції часу за результатами відкритих одноцентрових рандомізованих фармакокінетичних досліджень. На графіку представлені відповідні середні значення рівня будесоніду в плазмі крові всіх пацієнтів у відповідний момент вимірювання. На відміну від цього для зазначених у таблиці 3, відповідно 4 значень не грає
Зо ролі, коли у того чи іншого пацієнта було виміряне відповідне значення Стах, відповідно їтах.
Поряд із запропонованою у винаході композицією випробовували інші дослідні зразки лікарської композиції, яка містить будесонід. Схематично показана на фіг. 2 композиція з умовним позначенням ВИХ-РМІИ дозволяє оптимально реалізувати принцип націлювання на товсту кишку. Досягнутий профіль вивільнення діючої речовини іп мімо повинен після фази затримки забезпечувати його вивільнення рівномірно протягом більш тривалого періоду часу при одночасно низькому рівні в сироватці і плазмі. Середні концентрації будесоніду в плазмі вимірювали після одноразового прийому пелет, що містять його, в часі. На фіг. 6 в графічному вигляді представлені результати для двох контрольних композицій (ВОХ-Е і контроль) і для запропонованої у винаході композиції (ВОХ-РМІЇ).
Лише запропонована у винаході композиція проявляє потрібний профіль вивільнення діючої речовини: явна затримка початку його вивільнення (близько З год.), платоподібний рівень будесоніду в плазмі протягом тривалого періоду часу (протягом приблизно 8 год.) і порівняно явно нижчий рівень будесоніду в плазмі.
У цьому дослідженні профілі концентрацій будесоніду в плазмі при застосуванні запропонованої у винаході лікарської композиції були в часі гомогенніші з малим розкидом між окремими учасниками клінічного дослідження.
Приклад 6
Під час відкритого клінічного дослідження тривалістю 8 тижнів перевіряли ефективність і переносимість дослідного зразка нової прийнятої перорально композиції з 9 мг будесоніду, яку брали один раз в день. Мета даного дослідження полягала в досягненні клінічної ремісії, яка визначається за показником активності захворювання не більше 4 (індекс активності коліту, ІАК) і за субпоказниками 1 і 2 ІАК, кожен з яких дорівнює 0. Субпоказник 1 ІАК зі значенням 0 описує частоту стула менше 18 на тиждень, а субпоказник 2 ІАК зі значенням 0 описує стан, при якому за тиждень відсутній або допускається максимум 1 кров'янистий стул. У даному дослідженні лікували пацієнтів з активним виразковим колітом, лікування яких препаратом, який містить месалазін, в ролі стандартної терапії виявилося безуспішним. Таке попереднє лікування повинно було бути припинено до початку клінічного дослідження перед першим прийомом досліджуваного лікарського препарату.
Курс лікування проходив загалом 61 пацієнт, з яких 52 пацієнти завершили дослідження згідно з протоколом. Частка пацієнтів, які досягли мети дослідження, тобто первинної ("твердої") кінцевої точки, наведена в таблиці 5. У так званій ЕА5-групі об'єднані всі пацієнти, яких лікували випробовуваним препаратом, принаймні одноразово. У так званій РР-групі об'єднані ті пацієнти, які закінчили дослідження згідно з протоколом. В обох аналізованих групах вдалося досягти приблизно 50 95 -вої частоти ремісії в цій несприйнятливій до месалазину популяції, яка брала участь у дослідженні.
Таблиця 5
Аналіз первинної кінцевої точки
ІРР 77777771 | 52 | 28 | 53,8 | -/:( 39479667 1
Примітка: "ДІ означає " довірчий інтервал ";
ЕАЗ (з англ. "ТШІ апаїузі5 зеї") означає "популяція повного аналізу";
РР (з англ. "рег ргоїосої з5еї") означає "вибірка пацієнтів, дані яких відповідають протоколу".
У даному дослідженні вдалося продемонструвати, що запропонована у винаході композиція фактично надає ефективну дію протягом всієї товстої кишки (фіг. 7). УзгГоджувана ефективність, виміряна на підставі частоти клінічної ремісії, не проявляє ніякої значної різниці в різних відділах товстої кишки. При цьому вдалося також ефективно скоротити кількість стулів на тиждень і кількість кров'яних стулів на тиждень (фіг. 8). У даному дослідженні виявилося можливим ефективне і безпечне застосування запропонованої у винаході композиції. Безпека застосування підтверджується вимірюванням рівня кортизолу в ранковий час. Виміряні середні значення залишаються в нормальних допустимих межах від 6,2 до 18 мкг/дл.
Claims (15)
1. Пелета з багатошаровим покриттям для уповільненого вивільнення діючої речовини насамперед у дистальних відділах товстої кишки, яка має такі компоненти: а) вихідну пелету, яка складається тільки з інертного матеріалу і не містить ніякої Зо фармацевтично активної діючої речовини всередині себе, б) шар з діючою речовиною, який нанесений безпосередньо на вихідну пелету а) і крім діючої речовини містить плівкоутворювальні допоміжні речовини, в) здатний до набухання шар, який нанесений безпосередньо на шар б) з діючою речовиною і містить здатні до набухання матеріали, які набухають при контакті з кишковим соком, г) дюрантний шар, який розчиняється при контакті з кишковим соком, але стає проникним для рідин, та який нанесений безпосередньо на шар в), д) зовнішнє покриття, яке розчиняється при значенні рН, меншому ніж 5,5, але добре розчиняється при значенні рн, яке більше ніж 6,0, і нанесене безпосередньо на шар г), при цьому діюча речовина являє собою будесонід або його фармацевтично прийнятну сіль.
2. Пелета за п. 1, яка відрізняється тим, що вихідна пелета (а) має середній діаметр від 0,2 до 2,0 мм, при цьому принаймні 90 95 частинок мають розміри в зазначених межах, а вихідні пелети мають кулясту форму з однорідним характером поверхні.
3. Пелета за п. 2, при цьому принаймні 95 95 частинок мають розміри, які знаходяться в межах від 0,2 до 2,0 мм.
4. Пелета за одним із пп. 1-3, яка відрізняється тим, що шар (б) з діючою речовиною поряд з будесонідом як діючою речовиною містить наповнювач, сполучну речовину і змочувач, а також антиадгезив.
5. Пелета за одним із пп. 1-4, яка відрізняється тим, що діюча речовина являє собою мікронізований будесонід, у якого окремі частинки мають на 100 95 розмір, менший ніж 10 мкм, і на принаймні 95 95 мають розмір, менший ніж 5 мкм.
6. Пелета за одним із пп. 1-5, яка відрізняється тим, що здатний до набухання шар (в) містить гомополімерну поліакрилову кислоту типу А як агент набухання, сполучну речовину і антиадгезив.
7. Пелета за одним із пп. 1-6, яка відрізняється тим, що дюрантний шар (г) являє собою комбінацію зі співполімеру метакрилату амонію (тип А) і співполімеру метакрилату амонію (тип
В).
8. Пелета за одним із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що зовнішнє покриття (д), яке не розчиняється при значенні рН, нижчому ніж 6,0, являє собою співполімер полі(мет)акрилової кислоти та полі(мет)акрилату зі співвідношенням між полі(мет)акриловою кислотою (і поліметилметакрилатом 1:1.
9. Пелета за одним із пп. 1-8, яка відрізняється тим, що при вивільненні діючої речовини іп міго в штучному шлунковому соку зі значенням рН 1,2 протягом періоду часу тривалістю до 2 год загалом не відбувається вивільнення будесоніду, а в штучному кишковому соку при значенні рН 6,5 після закінчення 270 хв вивільняється від 10 до 30 95, після закінчення 330 хв - від 40 до 70 9б, а після закінчення 540 хв - більше 80 95 будесоніду як діючої речовини.
10. Пелета за одним із пп. 1-9, яка відрізняється тим, що іп мімо відповідно до умов випробування при фармакокінетичному дослідженні вивільняється менше 30 95 діючої речовини протягом 4 год.
11. Пелета за одним із пп. 1-10, яка відрізняється тим, що іп мімо відповідно до умов випробування при фармакокінетичному дослідженні максимальна концентрація в плазмі досягається в середньому лише після закінчення щонайменше 7,0-7,5 год.
12. Швидкорозчинна в шлунку капсула, яка відрізняється тим, що вона містить багато пелет за будь-яким з пп. 1-11.
13. Капсула за п. 12, яка відрізняється тим, що вона являє собою легкорозчинну в шлунку желатинову капсулу.
14. Капсула за п. 13, яка відрізняється тим, що пелети, які містяться в ній, містять будесонід у кількості від З до 9 мг.
15. Пакет-саше, який відрізняється тим, що він містить пелети за будь-яким з пп. 1-11 у такій кількості, при якій вміст будесоніду в одному пакеті-саше складає від З до 9 мг. ЕЕВЕЕуктвня Е Тонка кишка ееістяже:
Фіг. 1 р | Вихідна пелета ' СХ Ша Шар з діючою речовиною ' Її Ей ї а у я ОТ ЕЕ дит а - с ; і НИ здатний до набухання шар і си ненні фр Ше | Дюрантний шар ' 7е | Слійкий до дії шлункового соку шар '
Фіг. 2
Піспя потрапляння в тонку кишку зовнішній стійкни до дії шлункового соку шар Розчин т ном розчиняється, У тонкій кишці залежно від озчинення твердої капсупн а часу кишковий сік проникає 8 полоти (стадія дозуванням будесовіду З ме, яка 2). призводячи до збільшення об'єму здатного Безперервне вивільнення будесоніду у містить стій до ДЯ шлункового до набухання шару (стадія 3). Це призводить всій товстій кишці соку пепети (стадія 1) до утворення лисин в дюрантнему шарі, через які будесонід може дифундувати назовні істадія 4). о е оияшШ . взвароао де 5 о З з Фе о Ех «І я ком ох Фе га хо» я . НИ Її ? 5. ві зве не . ій ; Ж р; ; з г я 5 є І нн зе кн Бе в а о а? - "т я сля ет і Тонка кишка Товста кишка дини тн 0 дення 0 пн
Фіг. З Профів везитьнення дівучої резоввних з пелет парт 10013457 102 птттттттттттнВ фронті ттнтннттннннннтлння ї ! і пітон фун ннннюткняофуетннттт В : 7 - дет Н і я / К дррстяттттттт вв ря й пня НЯ і І я ра / КУ су і и и І І Не Й Є и / є ов ! й / ВЕ | А / З | | / / д ЩО / / ши | ! / / Не за : | / и г ! / і Х і | / / В і / В і / щ НУ / КЗ | ; о Ї / м її 1 ї дет ЗОБОВ чну 50, 7 віх пен нн рення ЯК ОО ВЕН КО, ВН б птн пд нт зон г 5 тку 12 і Те де Б Я о ще Час їхві ож еаети дію. 880 Неяети пат 80000 Пежтво оса СТОЮ до ді ве зо речовни- М: де У ою резови ним до наву дюрантвим кового соку пенети м дини им о ханця шаром шером
Фіг. 4
Проф вивільнення діючої речовини з пелет з дюрантним шаром, па, забезпечених і неснюезеченнх здатним до набукавня шаром і офі рост т Вже І дн ї дк і рій і ж що Кв і Ки Ж ї що Й ві Я я о ' й і Ж ж Го у шої Я Ж і 5 «і ще х во и , п й а ' тля фе фрафоттф торт фот тт флот фо фетр твововотвтюттвт в таз хо зов з ще 5 за зов за Час їхві -- КП - Нелегя з шоранівним -- 0 КО2О Пере з люзрантним шером, не забезпечені здатним до шаром, забезнечеці здатвим до набухання шаром небухация шаром
Фіг. 5 У ду дра А А А А А А А АКА А АКА АКА АКА А А А АКА АКА А ААА А А КАК А ААУ А А КА А ААУ КАК А АК А А КА А А А АК КАК А АКА АНА Аня ПД прин ЕЕ --ВОХЕ Ж, ВО. пря тт -і іо і Б і є Ж ц і В -в-Контроль і Ф леву ! Бо с и поннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннннн - ез з ; --БООХАРЛІ же г х с. й с жк і Еш з і Ж У Н З Гу і ох і Ж Душ і їх - їм в АД нн ннннннннннннннннкнннннннннняя І ш осв її ш зу с. і і мні і в ее ВД. ' ї і Сл и вед. Н ; дос НИ че і 000 рент СЕК НИ : 0001245 8 10 12 4 16 18 20 22 24 285 28 30 35 Час годі Пп Поегенда: ВОХ-Е: пелети екструдованого типу, як! містять будесонід (порівняння) Контроль: капсули з будесенідом і рівня техніки ВИХ-РМІ: запропонована у винаході лікарська композиція
Фіг. 6
8 в Проктосигмоїдит 8 Лівоєторонній копіт жСубтотальний тотальний З ІМ 2 ЗЛ (М в) копітіМ х 8) Ні в2.Бов ї2 ВО З Фіг 7 2 як З З Кількісто стулів на тиждень ! Е зе тиждеме хе вв ШЕ ШИ й 5 о Вихідний стан 0 одятиждень 4-й тиждень 8-й тиждень 8-й тиждень пос :
Фіг. 8
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18190638.9A EP3613414A1 (de) | 2018-08-24 | 2018-08-24 | Pellets mit mehrschichtiger struktur zur verzögerten freisetzung des wirkstoffs im distalen kolon |
| PCT/EP2019/072429 WO2020039017A1 (de) | 2018-08-24 | 2019-08-22 | Pellets mit mehrschichtiger struktur zur verzögerten freisetzung des wirkstoffs im distalen kolon |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA127521C2 true UA127521C2 (uk) | 2023-09-20 |
Family
ID=63405023
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202101343A UA127521C2 (uk) | 2018-08-24 | 2019-08-22 | Пелета з багатошаровою структурою для уповільненого вивільнення діючої речовини в дистальних відділах товстої кишки |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11173121B2 (uk) |
| EP (2) | EP3613414A1 (uk) |
| JP (1) | JP7374992B2 (uk) |
| CN (1) | CN112512513A (uk) |
| AU (1) | AU2019326752A1 (uk) |
| CA (1) | CA3108257A1 (uk) |
| DK (1) | DK3840734T3 (uk) |
| EA (1) | EA202190565A1 (uk) |
| ES (1) | ES2927000T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20221162T1 (uk) |
| HU (1) | HUE060169T2 (uk) |
| IL (1) | IL279825B2 (uk) |
| LT (1) | LT3840734T (uk) |
| PL (1) | PL3840734T3 (uk) |
| PT (1) | PT3840734T (uk) |
| RS (1) | RS63628B1 (uk) |
| SI (1) | SI3840734T1 (uk) |
| UA (1) | UA127521C2 (uk) |
| WO (1) | WO2020039017A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA202100512B (uk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114849039B (zh) * | 2022-05-26 | 2024-07-19 | 华中科技大学同济医学院附属协和医院 | 一种肠道药物递送的仿生机器人系统及其制备方法和应用 |
| EP4382099A1 (en) | 2022-12-05 | 2024-06-12 | ADD Advanced Drug Delivery Technologies, Ltd. | Drug loaded modified release pellets |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8903914D0 (sv) | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Draco Ab | Oral composition for the treatment of inflammatory bowel diseases |
| US5643602A (en) * | 1989-11-22 | 1997-07-01 | Astra Aktiebolag | Oral composition for the treatment of inflammatory bowel disease |
| DE4332394A1 (de) * | 1993-09-23 | 1995-03-30 | Falk Pharma Gmbh | Budesonid-Pellets mit kontrolliertem Freigabeprofil und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE4340057A1 (de) * | 1993-11-24 | 1995-06-01 | Falk Pharma Gmbh | Budesonid-Arzneimittel zur Verbesserung der enteralen Flüssigkeitsresorption, insbesondere nach postoperativen Zuständen |
| DK1183014T3 (da) | 1999-06-14 | 2004-02-09 | Cosmo Spa | Smagsmaskerede orale farmaceutiske sammensætninger med kontrolleret frigivelse |
| WO2002017887A1 (de) | 2000-08-29 | 2002-03-07 | Mepha Ag | Arzneimittel zur behandlung von darmerkrankungen |
| EP1453487B2 (en) | 2001-11-23 | 2021-03-31 | Allergan Pharmaceuticals International Limited | Pharmaceutical dosage form with multiple coatings |
| DE10214002A1 (de) * | 2002-03-27 | 2003-10-09 | Roehm Gmbh | Pharmazeutische Formulierung für den Wirkstoff Budesonid |
| DE10250543A1 (de) * | 2002-10-29 | 2004-05-19 | Röhm GmbH & Co. KG | Mehrschichtige Arzneiform |
| US20060188563A1 (en) * | 2003-03-27 | 2006-08-24 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Medicinal oral preparations for colon delivery, medicinal oral preparations for treating colon cancer and medicinal oral preparations for treating colitis |
| ATE476185T1 (de) | 2003-09-15 | 2010-08-15 | Nycomed Gmbh | Verwendung von ciclesonid zur behandlung von entzündlichen darmerkrankungen |
| CN101108171A (zh) * | 2006-07-17 | 2008-01-23 | 复旦大学 | 一种布地奈德肠溶缓释微丸及其制备方法 |
| JPWO2008117814A1 (ja) * | 2007-03-26 | 2010-07-15 | 帝國製薬株式会社 | 大腸送達用経口製剤 |
| GB0808537D0 (en) | 2008-05-12 | 2008-06-18 | Archimedes Dev Ltd | Compositions |
| CN103705481B (zh) | 2013-11-15 | 2017-10-20 | 中国药科大学 | 一种萘普生结肠定位释药微丸及其制备方法 |
| US9707182B2 (en) * | 2015-09-11 | 2017-07-18 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Oral pharmaceutical dosage forms of budesonide |
| EP3257501A1 (en) | 2016-06-14 | 2017-12-20 | Tillotts Pharma AG | Multiple unit dosage form comprising a core with individual core units covered by a mucoadhesive material, and an enteric core coating |
-
2018
- 2018-08-24 EP EP18190638.9A patent/EP3613414A1/de not_active Withdrawn
-
2019
- 2019-08-22 HU HUE19765417A patent/HUE060169T2/hu unknown
- 2019-08-22 CA CA3108257A patent/CA3108257A1/en active Pending
- 2019-08-22 UA UAA202101343A patent/UA127521C2/uk unknown
- 2019-08-22 PT PT197654171T patent/PT3840734T/pt unknown
- 2019-08-22 LT LTEPPCT/EP2019/072429T patent/LT3840734T/lt unknown
- 2019-08-22 HR HRP20221162TT patent/HRP20221162T1/hr unknown
- 2019-08-22 SI SI201930318T patent/SI3840734T1/sl unknown
- 2019-08-22 IL IL279825A patent/IL279825B2/en unknown
- 2019-08-22 DK DK19765417.1T patent/DK3840734T3/da active
- 2019-08-22 AU AU2019326752A patent/AU2019326752A1/en active Pending
- 2019-08-22 PL PL19765417.1T patent/PL3840734T3/pl unknown
- 2019-08-22 ES ES19765417T patent/ES2927000T3/es active Active
- 2019-08-22 EA EA202190565A patent/EA202190565A1/ru unknown
- 2019-08-22 WO PCT/EP2019/072429 patent/WO2020039017A1/de active Search and Examination
- 2019-08-22 JP JP2021510044A patent/JP7374992B2/ja active Active
- 2019-08-22 US US17/263,710 patent/US11173121B2/en active Active
- 2019-08-22 RS RS20220919A patent/RS63628B1/sr unknown
- 2019-08-22 EP EP19765417.1A patent/EP3840734B1/de active Active
- 2019-08-22 CN CN201980049484.XA patent/CN112512513A/zh active Pending
-
2021
- 2021-01-25 ZA ZA2021/00512A patent/ZA202100512B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL279825B1 (en) | 2023-12-01 |
| ES2927000T3 (es) | 2022-10-31 |
| EP3840734B1 (de) | 2022-07-20 |
| IL279825A (en) | 2021-03-01 |
| US20210228487A1 (en) | 2021-07-29 |
| EA202190565A1 (ru) | 2021-06-01 |
| LT3840734T (lt) | 2022-10-25 |
| RS63628B1 (sr) | 2022-10-31 |
| SI3840734T1 (sl) | 2022-10-28 |
| US11173121B2 (en) | 2021-11-16 |
| HUE060169T2 (hu) | 2023-02-28 |
| EP3613414A1 (de) | 2020-02-26 |
| CA3108257A1 (en) | 2020-02-27 |
| JP7374992B2 (ja) | 2023-11-07 |
| PT3840734T (pt) | 2022-09-19 |
| JP2022503581A (ja) | 2022-01-12 |
| IL279825B2 (en) | 2024-04-01 |
| EP3840734A1 (de) | 2021-06-30 |
| CN112512513A (zh) | 2021-03-16 |
| DK3840734T3 (da) | 2022-09-26 |
| AU2019326752A1 (en) | 2021-01-28 |
| ZA202100512B (en) | 2022-02-23 |
| WO2020039017A1 (de) | 2020-02-27 |
| HRP20221162T1 (hr) | 2022-11-25 |
| PL3840734T3 (pl) | 2022-12-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100220322B1 (ko) | 장질환 치료를 위한 서방성 경구 투약 제형 | |
| JP3902229B2 (ja) | 結腸デリバリー用の、多腸溶ポリマー被覆物を有する医薬投与形態 | |
| JP3902228B2 (ja) | 結腸デリバリー用の医薬投与形態 | |
| EP1094790B1 (en) | Sustained release pharmaceutical preparation comprising phenytoin sodium | |
| US6632454B2 (en) | Multilayer pharmaceutical product for release in the colon | |
| US5711967A (en) | Oral diclofenac preparation | |
| JP4276299B2 (ja) | 結腸デリバリーのための多腸溶性ポリマーコーティングを有する医薬投薬形態 | |
| US4713248A (en) | Diffusion coated multiple-units dosage form | |
| US20060127476A1 (en) | Tranexamic acid formulations with reduced adverse effects | |
| JPH07509702A (ja) | ペレット薬剤組成物 | |
| IE850307L (en) | Diffusion-coated multiple-units dosage form | |
| JP2001511441A (ja) | 腸管を処置・治療するペレット製剤 | |
| CN113382720B (zh) | 用于美沙拉嗪或其衍生物施用的固体口服药物组合物 | |
| UA127521C2 (uk) | Пелета з багатошаровою структурою для уповільненого вивільнення діючої речовини в дистальних відділах товстої кишки | |
| JPH0710745A (ja) | 放出開始時間制御型腸デリバリー経口製剤 | |
| CA2533178C (en) | Antibiotic product, use and formulation thereof | |
| WO2009065130A2 (en) | Modified release formulations of diltiazem | |
| CZ118899A3 (cs) | Kompozice s pozvolným uvolňováním léčiva, způsob přípravy této kompozice, způsob zlepšení profilu uvolňování léčiva a použití této kompozice | |
| KR20000053326A (ko) | 결장내 운반에 사용되는 다층 장용성 중합체 코팅물을 갖는 약제학적 제형 | |
| EA043403B1 (ru) | Пеллета с многослойной структурой для замедленного высвобождения действующего вещества в дистальный отдел толстой кишки | |
| KR20000053327A (ko) | 결장내 운반에 사용되는 약학적 제형 |