KR20000053327A - 결장내 운반에 사용되는 약학적 제형 - Google Patents

결장내 운반에 사용되는 약학적 제형 Download PDF

Info

Publication number
KR20000053327A
KR20000053327A KR1019990704335A KR19997004335A KR20000053327A KR 20000053327 A KR20000053327 A KR 20000053327A KR 1019990704335 A KR1019990704335 A KR 1019990704335A KR 19997004335 A KR19997004335 A KR 19997004335A KR 20000053327 A KR20000053327 A KR 20000053327A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
colon
therapeutically active
active agent
small intestine
coating
Prior art date
Application number
KR1019990704335A
Other languages
English (en)
Inventor
켈름게리로버트
맨링개리리
Original Assignee
데이비드 엠 모이어
더 프록터 앤드 갬블 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 데이비드 엠 모이어, 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 filed Critical 데이비드 엠 모이어
Publication of KR20000053327A publication Critical patent/KR20000053327A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 소장으로부터 결장에 이르는 입구를 가지며 그것을 통한 관강을 가지는 소장 및 결장을 포함하는 위장관을 가지는 인간 또는 하등 동물에 대한 경구 투여용 단위 제형의 약학 조성물에 관한 것으로, 이는 하기를 포함한다:
a. 최대 직경이 약 3 mm 내지 약 10 mm 인 구형 기재, 타원형 기재, 경질 캡슐, 또는 압축 정제로 구성되는 군에서 선택된 제형에 혼입되거나 또는 상기 제형의 표면에 코팅된 안전 유효량의 치료제;
b. 장용성 중합체 코팅 물질;
여기서, 상기 제형은 모서리 또는 날카로운 각이 없는 매끈한 표면을 가지며; 타원형 기재 및 경질 캡슐은 긴 직경 대 짧은 직경의 비가 약 1.5 미만이고; 치료학적 활성 제제는 결장의 입구 근처 지점 또는 결장 안에서 방출되고; 장용성 중합체 코팅 물질은 약 5 내지 약 6.3 의 pH 에서 수성 매질에 용해하기 시작하며; 장용성 중합체 코팅 물질의 코팅 두께는 약 250 ㎛ 이상이다.

Description

결장내 운반에 사용되는 약학적 제형{PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM COLONIC DELIVERY}
결장 내에서 경구로 투여된 제형으로부터 치료학적 활성 제제의 방출은 (1) 변비, 과민성 장염(IBS), 크론병, 궤양성 대장염, 암 및 치료제의 전신 흡수가 필요치 않거나 바람직하지 않은 감염 등의 결장 질환의 국소 치료; (2) 위 및 소장에서 관강 분해(lumenal degradation)되는 펩티드류 및 단백질류와 같은 치료제의 전신 흡수; 및 (3) 절정의 전신 농도(즉, 일어나기 직전의 이른 아침에 취침 시간에 섭취된 경구 제형으로부터 나온 절정의 플라즈마 농도) 및 약리학적 활성이 경구 투여 시간으로부터 상당히 지연된 때에 요구되는 치료제의 전신 흡수를 비롯한 여러 상황에서 바람직하다. 경구로 투여된 제형으로부터 치료학적 활성 제제를 결장내에서 방출하기 위해서는 국소 활성 또는 전신 흡수를 위한 상기 제제의 방출이 위 또는 소장 내에서는 금지되나 결장 내에서 허용되어야 하는 것을 요구한다. 이번에는 이는 제형의 고안이 위장관의 다른 부위와 비교하여, 결장 내에 제형이 도달하였음을 표시하는 위장관의 특징들에 대한 장점을 받아들일 것을 필요로 한다(M. Ashford 및 J. T. Fell, J. Drug Targeting, 1994, 2:241-258). 다양한 특징들로는 위장관의 여러 해부학적 부위에서의 관강 내용물의 pH, 이온 세기, 외관 속도 및 세균 함량 뿐 아니라 그 안에서의 제약학적 단위 제형의 잔류 시간을 포함한다(M. Ashford 및 J. T. Fell, J. Drug Targeting, 1994, 2:241-258; S. S. Davis, J. Contr. Rel., 1985, 2:27-38).
위에서의 제약학적 단위 제형의 잔류 시간은 특히 가변적일 수 있다(M. Ashfold 및 J. T. Fell, J. Drug Targeting, 1994, 2:241-258). 그러나, 제약학적 단위 제형의 소장 통과 시간은 평균적으로 대략 3시간으로서 비교적 일정한 것으로 입증되어졌다(M. Ashfold 및 J. T. Fell, J. Drug Targeting, 1994, 2:241-258). 결장에서의 잔류 시간은 통상 위장관의 다른 부위에서 보다 길으나 여러 부분 내에서의 시간은 크게 가변적일 수 있다(M. Ashfold 및 J. T. Fell, J. Drug Targeting, 1994, 2:241-258).
위장관의 관강 내용물의 pH 프로필도 또한 특성화되었으며 비교적 일관된 것으로서 알려져 있다(D. F. Evans, G. Pye, R. Bramley, A. G. Clark, 및 T. J. Dyson, Gut, 1988, 29:1035-1041). 위의 pH는 식사의 상태에 따라 일시적으로 변할 수 있으나, 일반적으로는 약 pH 2 미만이다. 소장의 pH는 십이지장구에서는 약 5 부터 약 5.5까지, 소장의 말단부(회장)에서는 약 7.2 까지 점차적으로 증가한다. 회장의 연결부에서 pH는 약 6.3까지 상당할 정도로 강하되며 좌측 결장 또는 하행 결장에서는 약 7까지 아주 점차적으로 증가한다.
위장관의 다른 부위와 비교하여 결장의 두드러진 특징은 외인성 세균이 존재한다는 것이다. 이들은 숙주 동물이 할 수 없는 효소 촉매 반응을 할 수 있다.
일반적으로 결장내의 방출을 위하여 고안된 제형은 위장관의 다른 부위와 비교하여 결장 내에 제형이 도달되었음을 지시하기 위하여 하기 특성 중 하나를 이용할 수 있다는 것이 인식되어졌다: (1) 회장의 연결부까지 일반적으로 점차로 증가하는 관강 내용물의 pH 프로필; (2) 제약학적 단위 제형의 비교적 일정한 소장 통과 시간(고 가변성 위 잔류 시간을 상쇄); 및 (3) 결장 내에서의 외인성 세균의 존재(M. Ashfold 및 J. T. Fell, J Drug Targeting, 1994, 2:241-258).
결장에 도착하였음을 지시하기 위한 고안 특징으로서 위장관의 관강 내용물의 점차로 증가하는 pH 프로필을 이용하는 제형은 전형적으로 장용성 중합체의 막 코팅을 전형적으로 사용한다. 이들 장용성 중합체는 물 및 낮은 pH에서 불용성이나 약 5의 pH에서 용해되기 시작하는 다음이온계 중합체이다. 시판되는 장용성 중합체는 약 5 내지 7의 pH 범위 내에서 용해되기 시작한다.
결장까지 운반하기 위한 제형을 고안하기 위한 상기 종류의 근거를 사용하는 예는 용해도가 상이한 3개의 보호층의 피막으로 코팅된 코어 함유 활성물을 함유하는, 대장 및 특히 결장에서의 운반용 제제를 교시하고 있는, 1992년 12월 15일에 허여된 베링거 인겔하임 이탈리아 (Boehringer Ingelheim Italia) 의 미국 특허 제5,171,580호를 포함한다. 상기 내층은 코팅 두께가 약 40 내지 120 미크론인 EudragitS이며, 중간 코팅층은 팽윤성 중합체로서 코팅 두께는 약 40-120 미크론이고, 외층은 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시에틸 셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 테트라히드로프탈레이트 또는 EudragitL이다.
1990년 3월 20일에 허여된 쉐러사(Scherer Corp.)의 미국 특허 제4,910,021호에서는 조성물이 인슐린과 같은 활성 성분 및 흡수 촉진제를 함유하는 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐을 포함하는 표적화된 운반 시스템을 교시한다. 상기 캡슐이 부식 또는 용해될 수 있도록 이 캡슐은 7 이상의 pH에서 충분히 가용성인 막 형성 조성물로 코팅된다. 막 형성 조성물은 바람직하게는 7 이상의 pH에서 용해성을 제공하도록 특정 비율의 EudragitL, EudragitRS, 및 EudragitS 의 혼합물이다. 상기 코팅 수준은 당업계에 알려져 있으며 개시하지 않는다.
1984년 2월 21일에 허여된 로셀-우클라프 (Roussel-UCLAF) 의 미국 특허 제4,432,966호는 미세결정질 셀룰로오스, 및 에틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 막 형성 유기 중합체의 저급 알킬 에테르의 혼합물을 함유하는 제1 코팅층, 및 셀룰로오스 아세틸프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 벤조페닐 살리실레이트, 셀룰로오스 아세토숙시네이트, 스티렌 및 말레산의 공중합체, 포르밀화된 젤라틴, 살올, 케라틴, 스테아르산, 미리스트산, 글루텐, 아크릴산 및 메타크릴산 수지, 및 말레산과 프탈산 유도체의 공중합체로부터 선택된 제2 코팅층으로 코팅된, 활성화제를 갖는 압축 정제를 교시하고 있다.
제형의 결장 도달의 지시자로서 pH를 이용하면 약간의 어려움이 있다. 비록 관강 내용물의 pH가 위로부터 소장을 거쳐서 점차로 증가할지라도, 결장의 인접부의 관강 내용물의 pH는 소장 말단부(회장) 보다 낮다. 이는 결장에서는 외인성 세균의 작용에 의해 생성된 단쇄 지방산이 존재하기 때문이다. 따라서, 주어진 pH 값은 결장을 소장의 여러 부위와 구별하지 못한다. 결장 인접부의 pH에서 치료제를 방출하기 위해 설계된 제형은 또한 pH가 결장 인접부의 pH와 비슷한 회장에 인접한 소장의 부위에서 치료제를 방출할 수 있다. 따라서, 결장내 방출을 달성하기 위하여 장용성 코팅을 사용하는 것에 대한 유효성이 의문시되어 왔다(M. Ashfold 및 J. T. Fell, J. Drug Targeting, 1994, 2:241-258; M. Ashfold, J. T. Fell, D. Attwood, 및 P. J. Woodhead, Int. J. Pharm., 1993, 91:241-245; M. Ashford, J. T. Fell, D. Attwood, H. L. Sharma, 및 P. J. Woodhead, Int. J. Pharm., 1993, 95: 193-199).
관강 내용물의 pH만으로는 결장을 소장의 여러 다른 부위와 구별하지 못할지라도, pH는 위를 소장 및 결장과 구별한다. 위를 소장과 구별하고 제형이 위에서 빌때까지 치료제가 방출되지 않도록 하기 위하여 선행 기술에서는 장용성 중합체 코팅을 광범위하게 사용하였다. 이러한 사용은 광범위한 기간(history) 동안 이들 중합체의 안정성을 확인시켜 주고 있으며, 많은 문헌들은 제형에 대한 코팅으로서 이들 중합체를 적용시키기 위한 적당한 방법들 및 많은 적당한 장용성 중합체의 상업적 유용성에 대해 기술하고 있다.
위 및 소장 잔류 시간에 해당하는 기간 동안 치료제의 방출을 지연시키는 제형은 결장내 운반을 제공할 것이라는 것이 인식되어져 왔다(S. S. Davis, J. Contr. Rel., 1985, 2:27-28). 이것은 기본적으로 소장에서의 꽤 일정한 잔류 시간을 근거로 하고 있으며, 장용성 중합체 코팅을 추가로 사용하면 제형이 소장에 도달할 때까지 시간 기준 지연 메카니즘의 활성화를 방지하여 가변성인 위 잔류 시간이 상쇄되는 것으로 추측된다. 제안된 시간 지연 메카니즘은 pH 비의존성 코팅의 느린 용해(A. Gazzaniga, P. lamartino, G. Maffione, 및 M. E. Sangalli, Proceed. 6th Int. Conf. on Pharm. Techn. (Paris) 305-313, 1992), 삼투압에 의해(F. Theeuwes, P. L. Wong, T. L. Burkoth, 및 D. A. Fox, in Colonic Drug Absorption and Metabolism, P. R. Bieck, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, Hong Kong, 137-158 (1993)) 또는 물리적 팽윤에 의해(R. Ishino, H. Yoshino, Y. Kirakawa, 및 K. Noda, Chem. Pharm. Bull., 1992, 40:3036-3041) 제형의 붕해를 활성화하기 위하여 코팅을 통과하여 물의 조절된 pH 비의존성 투과, 및 pH 비의존성 수화작용에 의한 플러그의 팽윤 및 배출(I. R. Wilding, S. S. Davis, M. Bakhshaee, H. N. E. Stevens, R. A. Sparrow, 및 J. Brennan, Pharm. Res., 1992, 9:654-657)을 기초로 한 메카니즘을 포함한다. 이러한 접근방법은 크기, 방출 시간의 재현, 복잡성 및 비용의 이유로 완벽하게 만족스럽지는 않았다.
장용성 중합체의 상업적인 사용이 오랜 역사를 가지고 있고 변하기 쉬운 위 잔류 시간을 본질적으로 보상해준다 할지라도, 장용성 중합체 코팅의 용해를 기준으로 하는 치료제 방출에 지연 시간을 제공하기 위해 이를 사용한다는 것은 지지받지 못해왔다. 이는 아마도 변화하는 pH 와 소장 및 결장의 관강의 내용물의 속도의 함수와 같이 장용성 중합체 용해가 변하기 쉬움에 기인한다. 그러나, 장용성 중합체 코팅의 용해 시간을 기준으로 한 결장 방출을 이루기 위해 장용성 중합체를 사용한 제형은 이들 중합체의 안정성이 증명되었고 상업적으로 실행가능한 적용 방법이라는 점에서 이점을 가진다.
본 발명의 목적은 치료제의 방출을 지연하는 수단으로 장용성 중합체를 사용함으로써 결장에서 단위 제형으로부터 치료제를 방출하도록 하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 소장으로부터 결장에 이르는 입구를 가지며 그것을 통한 관강을 가지는 결장 및 소장을 포함하는 위장관을 가지는 인간 또는 하등 동물에 대한 경구 투여용 단위 제형의 약학적 조성물에 관한 것으로, 이는 하기를 포함한다:
a. 최대 직경이 약 3 mm 내지 약 10 mm 인 구형 기재, 타원형 기재, 경질 캡슐, 또는 압축 정제로 구성되는 군에서 선택된 제형에 혼입되거나 또는 상기 제형의 표면에 코팅된 안전 유효량의 치료제;
b. 장용성 중합체 코팅 물질;
여기서, 상기 제형은 모서리 또는 날카로운 각이 없는 매끈한 표면을 가지며; 타원형 기재 및 경질 캡슐은 긴 직경 대 짧은 직경의 비가 약 1.5 미만이고; 치료제는 결장의 입구 근처 지점 또는 결장 안에서 방출되고; 장용성 중합체 코팅 물질은 약 5 내지 약 6.3 의 pH 에서 수성 매질에 용해하기 시작하며; 장용성 중합체 코팅 물질의 코팅 두께는 약 250 ㎛ 이상이다.
본 발명은 결장의 유입부 근처 지점 또는 결장 내에서 치료제를 방출하기 위한 신규한 구형 단위 제형에 관한 것이다.
약학적 단위 제형으로부터 상기 제형이 결장에 도달할때까지 치료제가 방출되는 것을 지연시키기 위해 장용성 중합체를 사용하는 것이 전적으로 성공적이지는 못했다. 성공하지 못한 이유는 하기를 포함한다:
a. 상기한 바와 같이 결장 수송에 대한 인지 인자로서 pH 를 사용하지 못하도록 하는, 말단 소장(회장)에 비해 근위 결장의 관강 내용물의 pH 감소;
b. pH 의 변화 및 소장과 결장의 관강 내용물의 속도에 기인하는, 소장내에 제형이 잔류하는 시간 동안 완전히 용해될 단위 제형에 대한 장용성 중합체 코팅을 고안하는 것의 어려움; 및
c. 장용성 중합체 코팅의 때이른 파열 및 치료제의 방출을 일으키는 통상적인 단위 제형에 모서리 및 날카로운 각을 나타내는 장용성 중합체 코팅내의 엷은 반점.
장용성 중합체로 코팅된 본 발명의 제형은 결장 도달에 대한 인지 인자로서 주어진 pH 값을 사용하는 것보다, 소장에서의 체류 시간과 거의 상응하는 시간동안 치료제의 방출을 지연시키도록 고안되었다. 이는 회장에 비해 근위 결장에서의 pH 가 감소함으로써 유도되는 문제점을 없애준다.
본 발명자들은 소장에서의 체류 시간과 거의 상응하는 시간동안 치료제의 방출을 지연시키기 위해 필요한 장용성 중합체의 양은 하기에 의해 결정될 수 있음을 알아냈다: 1. 제형의 크기 및 pH 및 수성 매질의 속도의 함수와 같은, 선택된 장용성 중합체의 용해 양태에 대한 지식, 및 2. 소장 및 결장의 연속적인 해부학상 구획의 관강 내용물의 pH 및 겉보기 속도의 평가. 장용성 코팅의 최종적인 용해가 결장에서 일어나기를 원하기 때문에, 단위 제형의 코팅을 포함하는 장용성 중합체는 코팅이 결장의 근위 부분에서, 또는 약 6.3 의 최대 pH 에서 용해되도록 하는 제형으로 선택 및 투여되어야 한다. 하기에 기술하는 바와 같이, 치료제의 방출에 있어 필수적인 지연을 이루기 위해 필요한 장용성 중합체의 양은 선행 기술에서 밝혀진 것보다 훨씬 과량이다.
본 발명의 제형에서는 장용성 중합체 코팅의 주어진 양에 대해 예상되는 용해 시간이 치료제의 방출이 지연된 시간에 해당함을 확인하기 위해 치료제 방출 이전에 장용성 코팅을 필수적으로 완전히 용해시키는 것이 바람직하다. 이는 제형을 비교적 일관되거나 또는 균일하게 장용성 중합체 필름으로 코팅하는 것을 필요로 한다. 장용성 중합체 코팅내 엷은 반점은 통상적인 제형의 모서리 및 날카로운 각에 걸쳐 나타날 수 있으며 장용성 중합체 코팅의 때이른 파열 및 치료제의 방출을 일으킬 수 있다. 그러므로, 본 발명의 제형은 각 단위 제형마다 균일한 두께의 장용성 중합체 코팅의 적용을 용이하게 하기 위해 거의 균일한 크기이고, 모서리 또는 날카로운 각이 본래 없는 매끈한 표면을 가지는, 구형 또는 타원형 형태이다.
본 발명은 소장으로부터 결장에 이르는 입구를 가지며 그것을 통한 관강을 가지는 결장 및 소장을 포함하는 위장관을 가지는 인간 또는 하등 동물에 대한 경구 투여용 단위 제형의 약학 조성물에 관한 것으로, 이는 하기를 포함한다:
a. 최대 직경이 약 3 mm 내지 약 10 mm 인 구형 기재, 타원형 기재, 경질 캡슐, 또는 압축 정제로 구성되는 군에서 선택된 제형에 혼입되거나 또는 상기 제형의 표면에 코팅된 안전 유효량의 치료제;
b. 장용성 중합체 코팅 물질;
여기서, 상기 제형은 모서리 또는 날카로운 각이 없는 매끈한 표면을 가지며; 타원형 기재 및 경질 캡슐은 긴 직경 대 짧은 직경의 비가 약 1.5 미만이고; 치료제는 결장의 입구 근처 지점 또는 결장 안에서 방출되고; 장용성 중합체 코팅 물질은 약 5 내지 약 6.3 의 pH 에서 수성 매질에 용해하기 시작하며; 장용성 중합체 코팅 물질의 코팅 두께는 약 250 ㎛ 이상이다.
직경이 약 3 mm (타원형 기재 또는 경질 캡슐에서는 긴 직경)인 구형 기재, 타원형 기재, 경질 캡슐 또는 압축 정제에 있어, 최소 코팅 두께는 약 60 mg/㎠ 인 것이 바람직하다. 직경이 약 10 mm (타원형 기재 또는 경질 캡슐에서는 긴 직경)인 구형 또는 타원형 기재, 경질 캡슐 또는 압축 정제에 있어, 최소 코팅 두께는 약 30 mg/㎠ 인 것이 바람직하다.
본 발명의 제형은 연장된 기간에 걸쳐 활성인 약물을 서서히 방출하며 통상적인 운송으로 성취되는 약물 작용의 기간을 연장하는 조절방출성(서방성) 조성물과는 구별된다. 본 발명의 제형은 제형이 결장에 도달할 때까지 치료학적 활성 제제의 방출을 방지한다. 이후 치료제의 방출 속도는 특수한 치료제의 약물동력학적인 요구에 따라 빠른 것에서 느린 것까지 다양하게 된다.
치료학적 활성 제제
본 발명의 방법 및 조성물은 안전 유효량의 치료학적 활성제제를 포함한다. 여기에서 사용된 ″안전 유효량″ 이란 말은 치료될 상태의 현저한 포지티브 완화를 제공하기에 충분히 높으나, 안전한 의학적 판단 범위내에서 위험한 부작용을 피하기에 충분히 낮은 치료학적 활성제제의 양을 의미한다 (합리적인 잇점/위험 비율). 치료학적 활성제제의 안전 유효량은 치료될 각각의 상태, 치료될 환자의 연령 및 생리학적 조건, 상태의 심각성, 치료기간, 수반되는 치료법의 성격, 선택된 제제 등의 요인에 따라 다양해진다.
본 발명의 제형내에 도입하기 적당한 치료제는 결장내에서 방출되는 것이거나 서방성이 치료학적으로 유리한 것들이다. 여기에는 변비, 설사 , 과민성 장염 (IBS), 크론병, 궤양성 대장염, 암, 치료제의 전신 흡수가 요구되지 않거나 바람직하지 않은 감염증과 같은 결장 질환의 국소치료에 유용한 치료제가 있다. 여기에는 피코술페이트 및 세노시드와 같은 하제, 로페르아미드와 같은 지사제, 5-아미노 살리실산과 같은 비스테로이드계 항염증 약물, 덱스트라메타존과 같은 글루코코르티코이드, 항균제, 특히 메토트렉세이트와 같은 혐기성 미생물에 유효한 항균제, 싸이클로스포린 A 와 같은 면역억제제, 및 암치료용 화학치료제가 있다.
특정 치료제, 특히 펩티드 및 단백질은 위와 소장내에서 루멘성 분해가 일어난다. 결장에서의 루멘성 효소활성이 낮기 때문에 결장은 이러한 화합물들의 바람직한 흡수부위일 수 있다 (M. Mackay and E. Tomlinson, in Colonic Drug Absorption and Metabolism, P. R. Bieck, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, Hong Kong, 137-158 (1993)). 결장내에서 방출될 때 향상된 전신 생체이용율 잇점을 나타낼 수 있는 펩티드 및 단백질로는 칼시토닌, 인슐린, 및 인간 성장 호르몬이 있다. 특정 경우에, 상기 펩티드 및 단백질은 거대분자의 흡수를 높이는 시스템을 이용하여 제형화될 수 있다 (M. Mackay and E. Tomlinson, in Colonic Drug Absorption and Metabolism, P.R. Bieck, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, Hong Kong, 137-158 (1993)).
결장에서의 방출은 또한 경구투여 시점으로부터 현저하게 지연된 시점에서 최대 전신농도 및 약리학적 활성이 요구되는 치료제의 전신 흡수에 바람직하다 (즉, 취침시에 섭취된 경구 제형으로부터 일어나기 직전 새벽녘의 최대 혈장 농도). 이는 특히 천식, 관절염, 염증, 관상동맥 경색증, 및 주간 리듬에 영향받기 쉬운 협심증과 같은 상태에 유리하다 (B. Lemmer, in Pulsatile Drug Delivery, R.Gumy, H.E. Junginger, and N.A. Pepas, eds, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 11-24 (1993)). 임상연구에서 그들의 효과가 매일 변하는 것으로 보고된 바 있는 약물로는 베타-차단제 (아세부톨롤, 프로프라놀롤), 칼슘 채널 차단제 (베라프라밀), 및 ACE 억제제 (에날라프릴) 와 같은 심장혈관 활성 약물, 시스플라틴 및 룩소루비신과 같은 항암제, 테오필린과 같은 항천식 약물, 디아제팜과 같은 향정신성 약물, 테르페나딘과 같은 Hl-항히스타민류, 플루르비프로펜, 나프록센, 및 파이록시캄과 같은 비스테로이드계 항염증제, 및 시메티딘 및 라니티딘과 같은 H2-차단제가 있다.
치료학적 활성제제는 당업자에게 공지되어 있는 기술을 이용하여, 약물의 이화학적 특성 및 그의 약리역학에 부합하는 방식으로, 여기에서 기재되어 있는 여러 개의 기재중 하나의 표면상에 또는 그의 내부에 혼입될 수 있다. 결장내에서 치료학적 활성제제의 방출 속도는 치료학적 활성제제의 혼입방식과 임의의 부형제의 성질 및 농도에 따라 달라진다. 방출 속도는 상기 제제의 치료활성이 극대화되는 방식이어야만 한다.
여기에서 사용되는 ″부형제″ 는 기재의 표면이나 내부에서 치료학적 활성제제와 부가혼합되거나 또는 함께 혼입되는 임의의 성분을 의미한다. 부형제는 기재의 표면이나 내부로 상기 치료학적 활성제제의 혼입을 촉진시키고, 기재로부터 치료학적 활성 제제의 방출을 조절하고, 치료학적 활성제제를 안정하게 하거나, 또는 치료학적 활성제제의 흡수를 증진시키는 작용을 할 수 있다. 부형제는 제형내에 사용되는 농도에서 그들의 의도된 용도에 안전하고, 치료학적 활성제제와 상용성이 있어야만 한다. 약제학적 부형제는 여기에 참고문헌으로 포함되어 있는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Science,″ 17th Ed. (1985), pp. 1603-1644] 에 개시되어 있다. 치료학적 활성제제와 부형제의 제형은 당업자에게 이미 공지되어 있는 기준에 따라 선택되어 원하는 방출 속도, 안정성, 흡수성, 및 제형 제조의 편리성을 달성하게 된다.
제 형
치료학적 활성제제의 안전 유효량을 최대 입경이 약 3 mm 내지 약 10 mm 인 구형 기재, 타원형 기재, 경질 캡슐, 또는 압축정제로 구성된 군으로부터 선택된 제형에 도입하거나 또는 그의 표면에 코팅하며, 이때 상기 제형은 모서리나 날카로운 각이 없는 매끄러운 표면을 갖고 있으며, 타원형 기재 및 경질캡슐의 짧은 지름에 대한 긴 지름의 비율은 약 1.5 미만이다.
바람직하게는, 본 발명의 제형은 연질 젤라틴 캡슐; 용융시키거나 또는 성형화될 수 있는 약학적으로 허용가능한 임의의 부형제로 만들어진 성형구체 또는 타원체; 불활성이고 약학적으로 허용가능한 임의의 부형제로 만들어진 종자결정상에 기재를 코팅하거나 적층시켜 제조된 구체; 모서리가 없는 평탄밀봉의 경질 캡슐; 및 압축정제로 구성된 군으로부터 선택되며, 이때 상기 제형은 모서리나 날카로운 각이 없는 매끄러운 표면을 갖고 있으며, 타원형 기재 및 경질캡슐의 짧은 지름에 대한 긴 지름의 비율은 약 1.5 미만이다.
여기에서 사용되는 ″타원형 기재″ 는 타원체로, 모든 편평한 표면이 식 x2/a2+ y2/b2+ z2/c2(식중, b = c, a/b 〈 1.5 이고, ″a″ 는 3 내지 10 mm 이다) 로 나타내어지는 타원 또는 원인 고른 모양을 갖는다.
여기에서 사용된 ″모서리나 날카로운 각이 없는 매끄러운 표면″ 은 제형상에 평균 코팅두께에 대하여 장용성 코팅에 얇은 반점을 만들기에 충분한 모서리가 없는 것을 의미한다. 특히 바람직한 제형은 직경 약 3 mm 내지 약 8 mm; 보다 바람직하게는 약 4 mm 내지 약 7 mm 의 구체이다. 모든 제형이 중합체 코팅물질로 코팅하기전에 균일한 크기를 갖는 것이 바람직하다. 실질적으로 모든 구체의 직경의 편차는 평균입경의 약 5%, 보다 바람직하게는 약 2% 이내인 것이 바람직하다. 매끄러운 표면 및 균일한 크기는 중합체 코팅물질의 균일한 코팅두께 및 균일한 용해를 가능하게 한다.
제형은 슈가 구체와 같이 코팅 및/또는 적층 공법에 의해 제조된 불활성 구형 기재인 NF 로 구성되는 것이 바람직하다. 상기 기재는 코팅전에 바람직한 균일한 직경을 갖도록 체질 및/또는 중량측정에 의해 크기별로 구분, 즉 중량 측정기를 이용하여 분별되어진다. 실질적으로 모든 구체의 직경의 편차는 평균입경의 약 5%, 보다 바람직하게는 약 2% 이내인 것이 바람직하다. 이후, 이들은 치료학적 활성제제로 코팅된다. 치료학적 활성제제는 수용성 불활성 중합체, 바람직하게는 저점도 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 사용하여 슈가 구형 기재에 결합되는 것이 바람직하다. 치료학적 활성제제에 대한 결합 중합체의 비율은 약 1:10 내지 10:1 ; 바람직하게는 약 1:5 내지 5:1 ; 보다 바람직하게는 약 1:4 내지 1:1 이다.
슈가 구체상에 치료학적 활성제제를 코팅하는 것은 경우에 따라 불활성 수용성 중합체를 사용하여 약 10 ㎛ 내지 약 50 ㎛ ; 바람직하게는 약 20 ㎛ 내지 약 40 ㎛ 의 두께로 중복코팅될 수 있다. 상기 중복코팅은 여기에서 배리어 (barrier) 코팅이라 칭해진다. 배리어 코팅은 저점도 히드록시프로필 메틸셀룰로오스로 구성되는 것이 바람직하다. 기재가 슈가 구체이고 장용성 중합체 코팅물질이 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트인 경우, 제형이 치료학적 활성 제제와 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 사이에 배리어 코팅을 포함하는 것이 바람직하다. 활성제제의 코팅과 배리어 코팅은 천공 팬 코팅과 유체 베드 코팅을 포함하여 당업자에 이미 공지되어 있는 임의의 수의 공정에 의해 시판중인 불활성 구형 기재에 실시될 수 있으나, 여기에 한정되는 것은 아니다.
제형은 또한 바람직하게 불활성 성형 구체 또는 타원형 기재를 포함할 수 있다. 여기에서 사용된 ″성형″ 이라는 말은 용융되거나 또는 반고형이며 불활성인 약학적으로 허용가능한 물질을 성형공동에 주입하고 고형화시키는 공정을 일컫는다. 따라서, 성형공동의 크기는 기재의 크기를 결정하게 된다. 적당한 물질로는 비왁스, 파라핀, 카르노바 왁스와 같이 섭취가능하며 약학적으로 허용가능한 왁스, 트리스테아린과 같이 융점이 약 50℃ 이상인 트리글리세리드, 및 융점이 약 50℃ 이상인 고분자 폴리에틸렌 글리콜이 있으나, 여기에 제한되는 것은 아니다. 치료학적 활성제제는 성형공정중에 기재내로 도입되거나 또는 성형된 기재상에 코팅될 수 있으며, 경우에 따라 상기에 기재된 바와 같은 수용성, 불활성 중합체로 중복코팅될 수 있다.
또한, 바람직한 단위 제형은 구형 또는 타원형 연질 탄성 젤라틴 캡슐이다. 연질 탄성 젤라틴 캡슐은 연질 젤라틴 캡슐과 상용성인 적당한 운반체내에 용해 또는 현탁되어 있는 치료학적 활성제제로 채워진다.
보다 바람직한 단위 제형은 모서리가 없고, 짧은 지름에 대한 긴 지름의 비율은 약 1.5 미만으로 평탄밀봉된 경질 캡슐이다 (즉 스타치 또는 젤라틴 경질 캡슐). 예로는 표면 모서리가 없고 캡슐 장축의 길이가 약 10 mm 미만이고, 캡슐 단축의 약 1.5 배 이하인 상표명 Capill(Capsulgel 사제, Greenwood, SC) 로 시판중인 스타치 캡슐이 있다. 스타치 캡슐은 상기 기재된 바와 같은 치료학적 활성제제의 고체형으로 채워지거나, 또는 선택적으로 캡슐벽과 상용성인 적당한 운반체내에 용해 또는 현탁되어 있는 치료학적 활성제제로 채워질 수 있다.
추가적으로 바람직한 단위 제형은 표면 모서리와 날카로운 각이 없는 최대직경 약 3 내지 약 10 mm 의 압축 구형 또는 타원형 정제이다. 상기 정제는 고체 형태로 치료학적 활성제제로 구성되어 있으며 통상적인 장비 및 공정을 이용하여 압축되어진다.
장용성 중합체 코팅 물질
본 발명의 조성물에서, 중합체 코팅 물질은, 제형이 입, 식도, 위 및 소장을 포함하는 상부 위장관을 통과하여, 소장과 결장 사이의 연접부 근처나 결장내에 위치할 때까지, 치료학적 활성 제제의 방출을 억제한다. 이것은 상부 위장관으로부터 치료학적 활성 제제의 전신 흡수 및/또는 상부 위장관의 내용물중에 방출된 치료학적 활성 제제의 희석을 방지한다. 그러므로, 평탄한 표면을 갖는 구형 또는 타원형의 기재과 조합된 중합체 코팅 물질은 농축된 형태의 치료학적 활성 제제를 결장에 전달하는 방법을 제공한다.
본 명세서에 사용된 용어인 ″장용성 중합체 코팅 물질″ 은 경구 투여 전에 단위 제형내의 치료학적 활성 제제를 완전히 둘러싸서 안에 넣는 물질이다. 본 발명의 중합체 코팅 물질은 본 발명의 어떠한 활성 화합물도 함유하지 않는다. 즉, 본 발명의 중합체 코팅 물질은 본 발명의 어떠한 치료학적 활성 제제도 함유하지 않는다. 또한 본 발명은 활성 화합물의 장용 코팅된 미소결정 구 혹은 입자, 또는 활성 화합물의 장용 코팅된 과립을 함유하지 않는다. 바람직하게는, 치료학적 활성 제제의 용해를 지연시키기 위해, 치료학적 활성 제제가 제형으로부터 방출되기 전에, 장용성 중합체 코팅 물질의 실질적인 양 또는 전부가 용해된다.
중합체 코팅 물질은, 치료학적 활성 제제가 제형이 소장과 결장 사이의 입구나 그 후의 결장에 도달할 때 쯤의 시간에 방출되도록 선택된다. 바람직한 코팅 물질은, 위와 소장의 낮은 pH 환경에서는 온전히 남아있지만, 환자의 소장의 후부(後部)나 결장의 전부(前部)에서 또는 결장내에서 일반적으로 발견되는 pH 에서는 분해되거나 용해되는, pH 에 민감한 물질을 포함한다. 이들 중합체는 소장의 pH 변화의 충격뿐만 아니라 회맹판 통과시 pH 의 급강하의 충격을 최소화하기 위해, 낮은 겉보기 pKa 범위를 갖는다. 장용성 중합체 코팅 물질은 약 5 내지 약 6.3 의 pH 에서 수용액에 용해되기 시작한다.
본 발명의 장용성 중합체는 물 및 약 5 내지 약 6.3 미만의 pH 를 갖는 수용액에 불용성인 다음이온계 중합체이다. pH 의 함수로서의 장용성 중합체의 용해도는 상대적으로 산성인 위(胃)의 환경에서는 불용성이지만, 소장과 결장의 대부분에서는 용해될 수 있을 정도이어야 한다. 장용성 중합체가, 결장에 상주하는 박테리아의 대사 활성에 의해 생성된 짧은 사슬 지방산의 존재로 인해 통상 소장의 원위 부분에서보다 더 낮은 내강의(lumenal) pH 를 갖는, 결장의 근위 부분에서 용해될 수 있어야 하는 것이 특히 중요하다.
장용성 중합체 코팅 물질은 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트; 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리에이트; 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트; 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트; 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트; 폴리(메타크릴산; 메틸 메타크릴레이트) 1:1; 폴리(메타크릴산, 에틸 아크릴레이트) 1:1; 및 이들의 상용성 혼합물, 바람직하게는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트; 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:1; 및 이들의 상용성 혼합물, 보다 바람직하게는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트로 이루어지는 군에서 선택된다. 코팅 두께는 단위 제형당 약 250 미크론 이상, 바람직하게는 약 350 미크론 이상이다. 250 미크론의 코팅 두께는 약 30 mg./cm2(약 10 mm 직경을 갖는 제형에 대해) 내지 약 60 mg./cm2(약 3 mm 직경을 갖는 제형에 대해) 에 상응한다.
적합한 중합체 코팅 물질의 구체적인 예로는 하기가 포함된다 :
EudragitL; 유리(遊離) 카르복실기 대 에스테르기의 비율이 대략 1:1 이고 평균 분자량은 대략 135,000 인, 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트로부터 유래된 음이온계 공중합체;
EudragitL 30 D; 수성 아크릴계 수지 분산물, 유리 카르복실기 대 에스테르기의 비율이 대략 1:1 이고 평균 분자량은 대략 250,000 인, 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트로부터 유래된 음이온계 공중합체 (30% w/w 건조 래커 기재를 함유하는 수성 분산물로서 제공된다);
EudragitL 100-55; 유리 카르복실기 대 에스테르기의 비율이 대략 1:1 이고 평균 분자량은 대략 100,000 을 초과하는, 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트로부터 유래된 음이온계 공중합체;
셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP) (이스트먼 케미칼사(Eastman Chemical)에서 구입가능함); 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리에이트 (CAT) (이스트먼 케미칼사에서 구입가능함); 신에 케미칼사(Shin Etsu Chemical)에서 구입가능한 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 (USP/NF 형 220824) HPMCP 50및 (USP/NF 형 200731) HPMCP 55; 칼라콘사(Colorcon)에서 구입가능한 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, PVAP; 신에 케미칼사에서 구입가능한 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, HPMCAS.
바람직한 중합체 코팅 물질은 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP) 이고, 상기에서 바람직한 코팅 두께는, 약 4 내지 약 7 mm 직경에 대해, 각각 약 350 내지 1000 ㎛ 및 약 250 내지 800 ㎛ 이다.
또다른 바람직한 중합체는 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:1 (EudragitL) 이고, 상기에서 바람직한 코팅 두께는, 약 4 내지 약 7 mm 직경에 대해, 각각 약 400 내지 약 1200 ㎛ 및 약 300 내지 약 1000 ㎛ 이다.
제형 위의 장용성 중합체의 양은, 제형이 결장 입구 근처의 위장관 내, 또는 결장 내에 위치할 때까지 코팅물의 완전한 용해가 일어나지 않아서, 치료학적 활성 제제를 결장에 방출할 수 있을 정도로 충분해야 한다. 이것은 코팅물내에 얇은 흠을 만드는 표면 모서리나 날카로운 각이 없는 제형의 요건을 필요로 한다. 이러한 얇은 흠위의 코팅물은 제형이 결장에 도달하기 전에 용해되어, 치료학적 활성 제제가 너무 이르게 방출되는 결과를 낳는다.
약학적 제형의 위장관 통과는 문헌 [M. Ashford 및 J. T. Fell, J. Drug Targeting, 1994, 2, 241-258] 에 그 특성이 기술되어 있다. 약학적 제형의 위배출(gastric emptying)은 매우 가변적일 수 있으나, 소장 통과는 상대적으로 일정한 약 3 시간의 평균 체류시간을 갖는다. 본 발명의 장용성 중합체의 pH-용해도 작용은, 제형이 위(胃)로부터 배출될 때까지 장용성 중합체 코팅물의 상당한 용해가 일어나지 않아서, 이로 인해 결장내에서 치료학적 활성 제제를 방출시키는데 요구되는 코팅물의 양을 결정하는 하나의 인자로서의 위 배출의 가변성을 제거할 정도로 한다. 소장의 pH 는 십이지장 구근(bulb)에서 약 5 내지 5.5 까지, 그리고 소장의 먼 부분 (회장) 에서 약 7.2 까지 점차적으로 증가한다. pH 는 회맹 연접부에서 약 6.3 까지 급강하하고, 좌결장 또는 하행결장에서 약 7 까지 매우 서서히 증가한다. 약 3 시간의 소장 체류시간에 상응하는 예측가능한 용해를 제공하고 소장과 결장 사이의 입구나 그 후의 결장에서 약을 재현성있게 방출하기 위해, 코팅물은 소장의 pH 범위내에서 용해되기 시작하고 근위 결장의 pH 에서 계속 용해되어야 한다. 그러므로, 장용성 중합체 코팅물의 양은 대략 3 시간의 소장의 체류시간동안 실질적으로 용해될 정도이어야 한다.
본 발명의 장용성 중합체의 용해는 제형의 크기, 및 주변의 수성 매질의 pH, 이온 세기 및 속도에 영향을 받는다. 주변의 수성 매질의 pH, 이온 세기 및 속도의 세 인자는 소장 및 결장의 길이 전체에 걸쳐 다르다. 또한 용해 속도에 대한 상기 인자의 영향은 각 장용성 중합체에 따라 다르다. 그러므로, 본 발명의 중요한 양상은 제형이 결장에 도달할 때까지 약의 방출을 지연시키는데 필요한 장용성 중합체 코팅물의 양 또는 두께에 있다. 장용성 중합체의 필요량이 제형의 크기 및 장용성 중합체의 유형에 따라 가변적임에도 불구하고, 하기에서 기술에서 기술되는 최소량은 당업계에서 공지된 양을 상당히 초과한다.
제형이 결장에 도달할 때까지 약물의 방출을 지연시키는데 필요한 장용성 중합체 양을 결정하기 위한 더 중요한 파라미터는 장용성 중합체의 pH 용해도 프로파일 및 제형의 크기를 포함하기 위해 발견되었다. 중합체가 용해되기 시작하는 pH 의 역할로서 장용성 중합체의 대략적인 최소량 및 제형 크기는 표 1 에 나타나 있다.
직경(mm) pH 중합체의 양(mg) 최소 두께(㎛) 중합체/표면적(mg/cm2) 장용성 중합체의 예
3 5.0 23 520 81 HPMCP50PVAPCAT
5 5,0 46 437 58
10 5.0 127 338 40
3 5.5 22 511 79 HPMCP55EudragitL100-55
5 5.5 45 430 57
10 5.5 125 332 40
3 6.0 19 450 67 EudragitL
5 6.0 38 376 49
10 6.0 108 290 34
3 6.2 16 390 56 CAP
5 6.2 33 326 41
10 6.2 92 250 29
장용성 중합체 코팅 물질은 당업자에 공지된 임의의 공정, 천공 팬 코팅 및 유동층 코팅(여기에 한정되지는 않음) 을 사용해서 제약학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 에탄올, 아세톤, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 또는 이들의 혼합물 중 용액으로서; 암모늄 히드록시드로 완충된 수용액으로서; 또는 물 중 미세 분산액으로서 구형 또는 타원형 기재에 적용될 수 있다.
코팅 물질의 탄성을 향상시키기 위해, 바람직하게는 본 발명의 코팅 물질은가소제를 함유한다. 적당한 가소제는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디부틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 시트레이트, 트리부티린,부틸 프탈릴 부틸 글리콜레이트 (SanticizerB-16, Monsanto, St. Louis, Missouri), 트리아세틴, 캐스터 오일 및 시트르산 에스테르를 포함하고, 바람직한 가소제는 디부틸 프탈레이트 또는 트리에틸 시트레이트이다. 이들 가소제는 코팅 과정을 쉽게하고 향상된 물리적 안정성을 갖는 평평한 코팅 필름을 얻기 위한 양으로 존재한다. 통상 코팅 물질은 약 0 % 내지 약 50 중량 % 의 가소제, 바람직하게는 약 0 % 내지 약 25 중량 %, 더욱 바람직하게는 약 10 % 내지 약 20 중량 % 의 장용성 중합체를 함유한다.
셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트에 대해, 가소제는 바람직하게는 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 트리부틸 시트레이트, 트리부티린, 부틸 프탈릴 부틸 글리콜레이트 또는 트리아세틴이다.
또한, 코팅 과정을 쉽게하기 위해, 코팅 물질은 또한 불활성 고체 입자를 함유할 수 있다. 바람직한 불활성고체 입자는 탈크 및 티타늄 디옥시드를 포함한다.
임의의 가소제, 임의의 불활성 고체 입자, 및 이의 농도의 선택, 코팅 배합형태 (용매, 암모니아 수용액 또는 수분산액), 및 과정은 당업자에 공지된 범주에에 따라 사용된 특정한 장용성 중합체 및 사용된 제형에 근거한다.
제조 방법
장용성 중합체는 통상 유기 용매 중 용액으로서 구형 또는 타원형 기재 상에 적용된다. 통상 부형제로서 사용된 용매는 메틸렌 클로라이드, 에탄올, 메탄올, 이소프로필 알코올, 아세톤, 에틸 아세테이트 및 이의 결합물이다. 용매의 선택은 주로 중합체의 용해도, 증발의 용이성, 및 용액의 점도에 근거한다.
일부 중합체는 수성 계로서 이용할 수 있다. 일반적으로, 3개의 수성 장용성 중합체 코팅물을 미국에서 상업적인 용도로 이용하고 있다. 이들은 EudragitL30D (메타크릴산-에틸 아크릴레이트 에스테르 공중합체, Rohm-Haas GmBH, West Germany); Aquateric(셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 함유 생성물, FMC Corporation, Philadelphia, Pa.); 및 Coateric(폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 기재 생성물, Colorcon, Inc. 판매, West Point, Pa.) 이다. 유기 용액과 달리, 이들 수성 기재 계는 고점도없이 고농도에서 제조될 수 있다. 또한, 이들 수성 계는 유기 계와 관련된 문제, 예컨대 인화성, 제형 중 잔류 용매의 독성 등을 갖지 않는다.
코팅은 당업자에 공지된 방법 (예를 들어 유동층 장치, 천공 팬, 규칙적 제약학적 팬, 압축 코팅 등을 사용함), 연속 또는 쇼트(short)스프레이 법 또는 드렌칭(drenching)으로 달성될 수 있다.
셀룰로오스 프탈레이트를 갖는 코팅 제형의 방법은 (Spitael, J. et al., ″Enteric Coating using Cellulose Acetate Phthalate″ Manuf. Chem., Vol. 57, Issue 8, Aug. 1986 (p. 35, 37)] 에 기재되어 있는데, 여기에 참고로 포함되어 있다.
하기의 비제한적인 실시예는 본 발명의 조성물용 전형적인 제형을 제공한다.
실시예 1
하기 공식의 제형은 이하에서 기재되어 있는 바와 같이 제조된다:
기재 배리어 코팅 장용성 코팅
성분 Wt.(mg) 성분 Wt.(mg) 성분 Wt.(mg)
슈가 구체, USP 212 HPMC, USP1 5 CAP, NF2 70
덱스트라메타손 3 디부틸 프탈레이트 18
HPMC, USP1 1
1: 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, USP, MethocelE15LV, 다우 케미칼.2: 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, NF, CAP, 이스트만 케미칼.
기재
덱스트라메타손은 결합 중합체로서 0.9 중량 % 의 HPMC 로 2.7 중량 % 의 레벨에서 물 중에서 분산되고 약 40 ℃ 의 출구 공기/베드 온도를 유지하는 천공 팬 코터에서 슈가 구체 (직경 6.53 ∼ 6.63 mm) 상에 스프레이된다.
배리어 코팅
HPMC 는 약 40 ℃ 의 출구 공기/베드 온도를 유지하는 천공 팬 코터에서 상기에 기재된 기재 상에 코팅된 4 중량 % 의 용액을 제조하기 위해 물에 용해된다.
장용성 코팅
CAP 및 디부틸 프탈레이트는 에탄올 및 아세톤의 1:1 용액에 용해되어 전체 고체 함량이 12.5 중량 % (10 % CAP, 2.5 % 디부틸 프탈레이트) 이 된다. 수득한 용액은 약 30 ℃ 의 출구 공기/베드 온도를 유지하는 천공 팬 코터에서 상기의 배리어 코팅물 기재 상에 코팅된다.
실시예 2
하기 공식의 제형은 하기에 기재된 바와 같이 제조된다;
기재 장용성코팅
성분 중량(mg) 성분 중량(mg)
중쇄 트리글리세리드1 63 CAP, NF2 70
폴리옥실 35 카스터 오일,NF 2 디부틸 프탈레이트 18
폴록사머 182 20
프로파놀롤 베이스 15
# 구형 연질 탄성 젤라틴 캡슐 N/A
1 : Captex300, 아비텍사.2 : 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트,NF, CAP, 이스트만 케미칼.
기재
자가 유화 지방을 제조하기 위하여, 중쇄 트리글리세리드, 폴리옥실 35 카스터 오일, 및 폴록사머 182를 혼합한다. 이어서 프로파놀롤 베이스를 자가-유화 지방 용액에 용해시킨 후 통상적인 장치를 이용하여 #3 연질 탄성 젤라틴 캡슐에 100 mg 씩 충진시킨다.
장용성 코팅
CAP 및 디부틸 프탈레이트를 에탄올 및 아세톤 1:1 용액에 용해시켜 총 고형 성분이 12.5 중량 % (10 % CAP, 2.5 % 디부틸 프탈레이트)가 되게 한다. 결과로써 수득한 용액을 천공 팬 코터 내에서 약 30 ℃ 의 배출공기/베드 온도를 유지하면서 상기 충진된 연질 탄성 젤라틴 기재 위에 코팅시킨다.
실시예 3
하기 공식의 제형은 하기에 기재된 바와 같이 제조된다;
기재 장용성 코팅
성분 Wt (mg) 성분 Wt (mg)
슈가 구체,USP 50 Eudragit L2 75
메살라민 200 디부틸 프탈레이트 15
HPMC, USP1 50 적 산화 제2철 12
탈크,USP 20
1 : 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, USP. MethocelE15LV, 다우 케미칼.2 : 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:1, EudragitL, 롬 테크.
기재
CF 그래뉼레이터(벡터 사) 내에서, HPMC 10 중량 % 수용액의 결합용액을 사용하여 메살라민을 슈가 구체(직경 2.9-3.1 mm) 위에 코팅시킨다.
장용성 코팅
Eudragit L 및 디부틸 프탈레이트를 이소프로파놀,아세톤, 및 물 (37:9:1) 의 용액에 각각 8.0 % 및 1.6 % (총 중량 퍼센트) 수준으로 용해시킨다. 그 후 적 산화 제2철 및 탈크를 각각 1.2 및 2.1 중량 % 수준으로 상기 용액에 현탁시킨다. 결과로써 수득한 혼합물을 천공 팬 코터 내에서 약 30 ℃ 의 배출공기/베드 온도를 유지하면서 상기 배리어 코팅된 기재 위에 코팅시킨다.
실시예 4
하기 공식의 제형은 하기에 기재된 바와 같이 제조된다;
기재 장용성 코팅
성분 Wt(mg) 성분 Wt(mg)
올레산 30. CAP, NF1 70
폴리옥실 60 수소화 카스터 오일,NF 69.5 디부틸 프탈레이트 18
살몬 칼시토닌 0.5
#3 구형 연질 탄성 젤라틴 캡슐 N/A
1 : 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, NF, CAP, 이스트만 케미칼.
기재
올레산 및 폴리옥실 60 수소화 카스터 오일을 혼합하여 용액을 제조한다. 이어서 살몬 칼시토닌을 자가-유화 지방 용액에 분산시킨 후 통상적인 장치를 이용하여 #3 연질 탄성 젤라틴 캡슐에 100 mg 씩 충진시킨다.
장용성 코팅
CAP 및 디부틸 프탈레이트를 에탄올 및 아세톤 1:1 용액에 용해시켜 총 고형 성분이 12.5 중량 % (10 % CAP, 2.5 % 디부틸 프탈레이트)가 되게 한다. 결과로써 수득한 용액을 천공 팬 코터 내에서 약 30 ℃ 의 배출공기/베드 온도를 유지하면서 상기 충진된 연질 탄성 젤라틴 기재 위에 코팅시킨다.
본 발명의 상세한 구현에 기재된 바와 같이, 본 발명의 사상 및 범위에서 벗어남 없이 본 발명의 다양한 변경과 수정이 가능함은 기술분야의 당업자에게 자명할 것이다. 본 발명은 첨부된 청구항 내에서, 본 발명의 범위 내의 모든 그와 같은 수정을 포함한다.

Claims (8)

  1. 하기를 포함한, 소장으로부터 결장에 이르는 입구를 가지며 그것을 통한 관강을 가지는 결장 및 소장을 포함하는 위장관을 가지는 인간 또는 하등 동물에 대한 경구 투여용 단위 제형의 약학적 조성물:
    a. 최대 직경이 약 3 mm 내지 약 10 mm 인 구형 기재, 타원형 기재, 경질 캡슐, 또는 압축 정제로 구성되는 군에서 선택된 제형에 혼입되거나 또는 상기 제형의 표면에 코팅된 안전 유효량의 치료제;
    b. 장용성 중합체 코팅 물질;
    여기서, 상기 제형은 모서리 또는 날카로운 각이 없는 매끈한 표면을 가지며; 타원형 기재 및 경질 캡슐은 긴 직경 대 짧은 직경의 비가 약 1.5 미만이고; 치료학적 활성 제제는 결장의 입구 근처 지점 또는 결장 안에서 방출되고; 장용성 중합체 코팅 물질은 5 내지 6.3 의 pH 에서 수성 매질에 용해하기 시작하며; 장용성 중합체 코팅 물질의 코팅 두께는 약 250 ㎛ 이상이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 제형은 연질 탄성 젤라틴 캡슐; 용융시키거나 또는 성형화될 수 있는 약학적으로 허용가능한 임의의 부형제로 만들어진 성형 구형 기재 또는 타원형 기재; 불활성이고 약학적으로 허용가능한 임의의 부형제로 만들어진 종자 결정상에 기재를 코팅하거나 적층시켜 제조된 구형 기재 또는 타원형 기재; 바람직하게는 연질 탄성 젤라틴 캡슐 또는 슈가 구체로 이루어진 군에서 선택하는 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 장용성 중합체 코팅 물질은 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리에이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:1, 폴리(메타크릴산, 에틸 아크릴레이트) 1:1, 및 이들의 상용성 혼합물, 바람직하게는 가소화 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트로 구성된 군에서 선택한 조성물.
  4. 하기를 포함하는, 소장으로부터 결장에 이르는 입구를 가지며 그것을 통한 관강을 가지는 소장 및 결장을 포함하는 위장관을 가지는 인간 또는 하등 동물에 대한 경구 투여용 단위 제형의 약학적 조성물 :
    a. 최대 직경 3 mm 내지 10 mm; 바람직하게는 4 mm 내지 7 mm 의 연질 탄성 젤라틴 캡슐에 혼입된 안전 유효량의 치료학적 활성 제제;
    b. 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 장용성 중합체 코팅 물질,
    여기서, 연질 탄성 젤라틴 캡슐은 모서리 또는 날카로운 각이 없는 매끈한 표면을 가지며; 치료학적 활성 제제는 결장의 입구 근처 지점 또는 결장 안에서 방출되고; 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트는 직경이 4mm 인 경우는 250 ㎛ 이상, 바람직하게는 350 내지 1000 ㎛ 의 코팅 두께 또는 7mm 인 경우는 250 내지 800㎛ 을 갖는다.
  5. 하기를 포함하는, 소장으로부터 결장에 이르는 입구를 가지며 그것을 통한 관강을 가지는 결장 및 소장을 포함하는 위장관을 가지는 인간 또는 하등 동물에 대한 경구 투여용 단위 제형의 약학적 조성물 :
    a. 최대 직경 3 mm 내지 10 mm; 바람직하게는 4 mm 내지 7 mm 의 슈가 구형 기재의 표면상에 코팅된 안전 유효량의 치료학적 활성 제제;(바람직하게는 실질적으로 모든 슈가 구형 기재의 직경은 평균직경의 5% 내이다);
    b. 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 장용성 중합체 코팅 물질;
    c. 임의적으로, 치료학적 활성 제제로 피복후 슈가 구형 기재를 피복하는, 배리어 코팅물, 바람직하게는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스
    여기서, 슈가 구형 기재는 모서리 또는 날카로운 각이 없는 매끈한 표면을 가지며; 치료학적 활성 제제는 결장의 입구 근처 지점 또는 결장 안에서 방출되고; 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트는 직경이 4mm 인 경우는 250 ㎛ 이상, 바람직하게는 350 내지 1000 ㎛ 의 코팅 두께 또는 7mm 인 경우는 250 내지 800㎛ 을 갖는다.
  6. 제 1, 4 또는 5 항중 어느 한 항에 있어서, 치료학적 활성 제제는 피코술페이트, 세노시드, 지사제, 비스테로이드성 항염증제, 글루코코르티코이드, 항균제, 면역억제제, 화학치료제, 펩티드, 단백질, 베타 차단제, 칼슘 채널 차단제, ACE 억제제, H2-차단제, 항천식제 및 항히스타민으로 구성된 군에서 선택하는 조성물.
  7. 제 1,4 또는 5 항중 어느 한 항에서 선택한 안전 유효량의 조성물을 경구 투여하여 인간 또는 하등 동물의 결장에 치료학적 활성 제제를 운반하는 방법.
  8. 제 3, 4 또는 5 항중 어느 한 항에 있어서, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트는 가소화되는 조성물.
KR1019990704335A 1996-11-15 1996-11-15 결장내 운반에 사용되는 약학적 제형 KR20000053327A (ko)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1996/018257 WO1998022095A1 (en) 1996-11-15 1996-11-15 Pharmaceutical dosage form for colonic delivery

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20000053327A true KR20000053327A (ko) 2000-08-25

Family

ID=22256126

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019990704335A KR20000053327A (ko) 1996-11-15 1996-11-15 결장내 운반에 사용되는 약학적 제형

Country Status (4)

Country Link
KR (1) KR20000053327A (ko)
AU (1) AU739031B2 (ko)
CA (1) CA2271560C (ko)
WO (1) WO1998022095A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004073685A1 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Constant Research & Development Limited Dexamethasone-containing formulations for oral administration as well the process for manufacturing required therefor
KR101705204B1 (ko) 2009-09-11 2017-02-09 롯데정밀화학 주식회사 장용성 경질 캡슐용 수성 조성물, 장용성 경질 캡슐의 제조방법 및 장용성 경질 캡슐

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8903914D0 (sv) * 1989-11-22 1989-11-22 Draco Ab Oral composition for the treatment of inflammatory bowel diseases
JPH04368321A (ja) * 1991-06-17 1992-12-21 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 大腸崩壊性コーティング剤および大腸崩壊性製剤
DK0686034T3 (da) * 1993-02-26 2001-08-27 Procter & Gamble Bisacodyl-doseringsform
US5651983A (en) * 1993-02-26 1997-07-29 The Procter & Gamble Company Bisacodyl dosage form for colonic delivery
GB9412394D0 (en) * 1994-06-21 1994-08-10 Danbiosyst Uk Colonic drug delivery composition
US5686106A (en) * 1995-05-17 1997-11-11 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form for colonic delivery

Also Published As

Publication number Publication date
CA2271560A1 (en) 1998-05-28
AU7732496A (en) 1998-06-10
AU739031B2 (en) 2001-10-04
CA2271560C (en) 2003-09-23
WO1998022095A1 (en) 1998-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0825854B1 (en) Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
EP0827398B1 (en) Pharmaceutical dosage form for colonic delivery
CA2268175C (en) Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
US5656290A (en) Bisacodyl dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
US5843479A (en) Bisacodyl dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
JP4999037B2 (ja) 複数のコーティングを有する医薬剤形
US20020098235A1 (en) Pharmaceutical dosage form with multiple coatings for reduced impact of coating fractures
US5651983A (en) Bisacodyl dosage form for colonic delivery
CA2271569C (en) Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
KR101884230B1 (ko) 에소메프라졸을 포함하는 제제
CA2271560C (en) Pharmaceutical dosage form for colonic delivery
CA2444814C (en) Pharmaceutical dosage form with multiple coatings for reduced impact of coating fractures

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
NORF Unpaid initial registration fee