COMPOSICIONES FA RMAC ÉUTICAS A NTI MIC ROBIAN AS ORALES
Descripción Las infecciones intestinales son enfermedades comunes causadas por la colonización del intestino por parte de agentes patógenos extra ños de diverso origen , o causadas por los microorganismos intestinales que están normalmente presentes y que llegan a ser virulentos. Se sabe que el intestino está dividido en dos porciones d istintas: la porción proximal , denominada como el "intestino delgado", el cual está formado; en la dirección craneocaudal , por el d uodeno, el yeyuno, y el íleo; y la porción distal , denominada como el "intestino g rueso", el cual está formado por el colon y el recto-ano {Faller A., Scevola G. Anatomía e Fisiología del Corpo Umano (Anatomía y Fisiología del Cuerpo Humano). Volumen I. Edizioni Minerva Medica, Turin, 1973, páginas 235-254). Las dos porciones, el intestino delgado y el intestino grueso, están completamente separados anatómicamente por la válvula ileocecal, la cual permite el paso del contenido intestinal desde el intestino delgado hacia el intestino grueso, pero no viceversa. Además, desde el punto de vista anatómico-estructural , el intestino g rueso es m uy diferente del intestino delgado también , y sobre todo, desde el punto de vista funcional (Braga P. C. Enteric microflora and its regulation. En Drugs in Gastroenterology. Raven Press, Nueva York, 1991, páginas 501-508).
Mientras que el intestino delgado está asignado a la digestión de la mayor parte del alimento, a su absorción, a la producción de las vitaminas del complejo-B y vitamina K, al metabolismo de los ácidos biliares y de otras diversas sustancias orgánicas, y a la transferencia rápida del bolo alimenticio hacia las secciones más corriente abajo, el intestino grueso proporciona la absorción de agua, la digestión de las fibras vegetales, y la realización de algunos procesos digestivos iniciados en el intestino delgado. En adición, el intestino grueso difiere del intestino delgado por la presencia de una flora bacteriana extremadamente rica, cuyo equilibrio es de una importancia fundamental en la regulación del pH ambiental, la movilidad, la producción de gas y amoníaco, la formación de heces, y la producción de los metabolitos esenciales para mantener el buen funcionamiento del intestino grueso. Estas muchas diferencias entre el intestino delgado y el intestino grueso explican la naturaleza distintiva de algunas patologías que se presentan a costa del intestino grueso, y en particular del colon. El colon es la porción del intestino grueso que es huésped de la mayoría de las cepas bacterianas, y que ofrece condiciones de pH, anaerobiosis, humedad, y lentitud de tránsito, que son particularmente adecuadas para que la flora permanente llegue a ser potencialmente virulenta, o para la proliferación y colonización de las bacterias patógenas. Por estas razones, el colon es el sector del intestino más susceptible a infección; de hecho, las infecciones localizadas en el colon (colitis infecciosa ,, disentería bacilar, d iarrea , colitis pseudo-m em branosa , d iverticulitis, etc.) , constituyen un capítulo i m portante y autónomo en la m onog rafía gastroenterológica (Sorice F., Vullo V. Intossicazioni alimentar! e infezioni del tubo digerente. (Intoxicación alimenticia e infecciones del canal digestivo). En : Medicina Clinica (Medicina Clínica). Edizioni Medico Scientifiche, Turín, 2002). En adición, la mayor presión endoluminal , ligada con la producción de gas, y asociada con los factores locales de predisposición , pueden promover la presentación de divertículos, los cuales son susceptibles a infección e inflamación , y los cuales se localizan exclusivamente en el colon (Jackson B. T. Diverticular disease. En: Inflammatory Bowel Diseases, Churchill Livingston, Nueva York, 1997, páginas 443-447). En la actualidad , la terapia oral de las infecciones intestinales, y en particular de las infecciones del colon, utiliza sustancias que tienen actividad antibacteriana, que deben tener características específicas, tales como: amplio espectro de actividad sobre las bacterias Gram+ y Gram-, resistencia a los med ios ambientes fuertemente ácidos, tales como el medio ambiente gástrico; una actividad anti-infecciosa independiente de la presencia de la biomasa intestinal ; residencia dentro del intestino durante un período de tiempo apropiado; buena posibilidad de penetración en la célula huésped infecciosa, y una buena tolerabilidad (Braga P. C. Interaction of antibiotics on enteric microflora. En: Drugs in Gastroenterology. Raven Press, Nueva York, 1991, páginas 509-517). La tera pia con agentes anti-bacterianos ad ministrados en las preparaciones orales empleadas en la actualidad , tiene cuando menos dos limitaciones. En primer lugar, los agentes antibacterianos, si no son adecuadamente protegidos, pueden perder su eficacia debido a la inactivación enzimática o de degradación que se presenta d urante su paso a través del estómago o a través del intestino delgado. En adición, las formas farmacéuticas utilizadas en la actualidad , aunque permiten la administración del ingrediente activo en dosis separadas, lo liberan demasiado rápidamente en relación con el tiempo que se necesita para pasar a través del tracto digestivo, de tal manera que el ingrediente activo lleva a cabo su actividad anti-infecciosa de una manera indiscriminada a lo largo de todo el tracto gastrointestinal . Esto conduce a la desaparición de la flora bacteriana no patógena que vive en el intestino delgado (duodeno, yeyuno, e íleo) , cuya flora , debido a que normalmente no es el asiento de la infección , se debe proteger y no debe someterse a la acción esterilizante característica de las formulaciones utilizadas en la actualidad . Porque se sabe q ue esta flora bacteriana es importante en los procesos biológicos fundamentales, tales como, por ejemplo, la digestión y absorción de los componentes n utritivos alimenticios, la prod ucción y a bsorción de vitam in as (vitam ina K y vitam inas del com plejo-B) , el metabolism o de los ácidos biliares y de las horm onas esteroid ales, la activación e inactivación de diferentes sustancias, la protección d el org an ism o d e los xenobióticos (Braga P. C. Ibidem). En particular, las terapias anti-bacterianas orales usuales para el tratamiento de las patolog ías localizadas en el colon , con frecuencia han dado un resultado contradictorio, probablemente debido a la dilución excesiva de los ingredientes activos en el lumen intestinal ; esta d ilución es causada por la liberación prematura del agente antimicrobiano desde la forma farmacéutica que lo contiene, la cual tiene lugar tan pronto como en el estómago y en la vecindad inmediata de la válvula pilórica del paciente . En adición, aunque los agentes antimicrobianos utilizados para la desinfección del tracto digestivo con frecuencia no tienen un alto índice de metabolismo, con el objeto de mantener sin alteraciones la posibil idad terapéutica relacionada con la administración de una forma tradicional que contenga agentes antimicrobianos, no se debería presentar ningún fenómeno de degradación metabólica, con el fin de evitar que se debilite la eficacia terapéutica asociada con la presencia del agente antimicrobiano. Por consiguiente, en tales casos, con el objeto de asegurar la eficacia real de la terapia anti-infecciosa , se siente que existe una necesidad de la posibilidad de tener una forma de administración controlada y específica del sitio. Para que la liberación del ingrediente activo anti-microbiano/ anti-infeccioso en la vecindad inmediata de la región en donde llegue a establecerse un divertículo o una infección genérica, conduzca a la formación de un gradiente de concentración mucho más alto que en el caso de una forma convencional de administración oral, con la consecuente mayor posibilidad de que el agente anti-microbiano tenga éxito en la penetración hacia el interior del divertículo. En esa situación, se da una importancia particular a la posibilidad de la remisión también de las patologías infecciosas que no estén ampliamente extendidas, pero que sean de una importancia socio-epidemiológica considerable, tales como la disentería bacilar y la colitis pseudo-membranosa, y también de las complicaciones infecciosas en las operaciones quirúrgicas a costa del intestino grueso, y en particular del colon. La Rifamicina SV, que se ha conocido desde la década de 1960, es un ingrediente activo semi-sintético que se deriva de la Rifamicina S, y que tiene una fuerte actividad anti-microbiana y/o anti-infecciosa tanto localmente como parenteralmente. Su actividad también se ha evaluado in vitro en concentraciones mínimas (mcg/ml) en bacterias Gram + , tales como Staphylococc?s aureus ó Enterococcus faecalis, así como en concentraciones más altas sobre las bacterias Gram-, tales como Escherichia coli, Salmonella, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, ó Pseudomonas aeruginosa. La Rifamicina SV, en la forma de su sal sódica, se comercia actualmente bajo el nombre Rifocin®, tanto para uso tópico externo como para inyección. En particular, el uso tópico, indicado para el tratamiento local de procesos infecciosos, está limitado al uso externo por medio de una solución del ingrediente activo, el cual se debe diluir en el momento de uso. La Solicitud de Patente Número WO01/11077, la cual se incorpora a la presente como referencia, describe el uso de agentes anti-microbianos, incluyendo la rifamicina genérica, para la preparación de composiciones farmacéuticas que se pueden utilizar en el tratamiento de las patologías causadas por un crecimiento bacteriano anómalo (Sobre-crecimiento del Intestino Delgado -SIBO), a costa del intestino delgado. Estas composiciones se formulan de tal manera que liberan el ingrediente activo rápidamente en la porción proximal del intestino, es decir, exclusivamente en el intestino delgado (duodeno, yeyuno, e íleo). El metronidazol es un agente quimioterapéutico de nitro-imidazol, que tiene una poderosa actividad anti-microbiana y un amplio espectro de acción, tanto sobre las bacterias Gram+ como sobre las bacterias Gram-. En adición, se sabe que el metronidazol tiene una actividad contra protozoarios probada (Tracy J. W. y colaboradores, Metronidazole, en: Goodmen & Gilman's, The Pharmacological Bases of Therapeutics, IX Edición, 1996, páginas 995-998). La terapia actual con metronidazol es apoyada con tabletas (Flagyl®) que contienen 250 miligramos de ingrediente activo, y que se formulan para liberación inmediata. De una manera sorprendente, ahora se ha encontrado que se puede potenciar sustancialmente la eficacia de los ingredientes activos anti- microbianos/anti-infecciosos, tales como la rifamicina SV y/o el metronidazol, en el tratamiento de infecciones del intestino grueso, y e particular del colon, gracias a la eliminación de los efectos indeseados descritos anteriormente (avitaminosis, destrucción de la flora bacteriana no patógena, etc.), los cuales son causados por la liberación prematura de los ingredientes activos en las primeras porciones del canal digestivo, tales como el estómago, el duodeno, y el yeyuno, y gracias a la protección de la inactivación metabólica- enzimática de los ingredientes activos, la cual se provoca antes de que los ingredientes puedan llegar al sitio de la infección. En particular, la eficacia de la rifamicina SV se verificó por medio de una evaluación de la MIC (Concentración Inhibidora Mínima) sobre las cepas bacterianas patógenas específicas, tales como, por ejemplo, Escherichia coli, Enterobacter faecalis, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhi, y Enterobacter cloacae, como se muestra en la siguiente Tabla A. TABLA A
La presente invención, por consiguiente, se refiere a composiciones farmacéuticas orales que contienen un ingrediente activo que tiene actividad anti-microbiana/anti-infecciosa, tal como rifamicina SV y/o metrpnidazol , caracterizadas porque se formulan de tal manera que se liberan las sustancias activas sustancialmente en la porción del intestino grueso en donde se requiere su acción esterilizante específica, pero q ue dejan sin alteraciones la flora bacteriana no patógena presente en las porciones del intestino delgado que no están afectadas por la infección . En particular, las formulaciones de acuerdo con la presente invención son capaces de liberar el ing rediente activo exclusivamente en el colon , asegurando de esta manera una eficacia anti-i nfecciosa localizada y restringida. En consecuencia , la ventaja de las formulaciones de la invención es la especificidad del sitio particular en el intestino grueso, y en particular en el colon , lo cual permite tener una mayor concentración de la sustancia activa en la región intestinal distal infectada, con una completa conservación de las regiones proximales saludables. Esta ventaja se exhibe principalmente durante el tratamiento de situaciones patológicas específicas en la región del colon, tales como colitis infecciosa, disentería bacilar, enfermedad diverticular, y diverticulitis, en donde la especificidad del sitio y la tolerabilidad de las formulaciones tienen un papel clave en la resolución de la patología. Una aplicación conveniente adicional de las formulaciones de la invención es su uso durante la preparación para operaciones quirúrgicas sobre el intestino grueso, en anastomosis ¡leocólicas, y en la esterilización de la flora colónica productora de amoníaco, con el objeto de prevenir y/o tratar las hiperamonemias. En estos casos justamente mencionados, la especificidad del sitio del tratamiento y la concentración consecuente de la actividad del ingrediente activo, pueden conducir a una resolución significativa de los casos que de otra manera involucrarían complicaciones sustanciales. En las formulaciones de la invención, las sustancias que tienen una actividad anti-microbiana/anti-infecciosa, están contenidas en una cantidad del 10 al 90 por ciento en peso; en particular la rifamicina SV está contenida en una cantidad del 20 por ciento al 60 por ciento en peso, mientras que el metronidazol está contenido en una cantidad del 25 por ciento al 70 por ciento en peso. Las formulaciones orales de la invención se seleccionan a partir de tabletas, cápsulas, granulos, y/o microgránulos. Una modalidad preferida de la presente invención comprende un sistema para la liberación controlada, el cual se caracteriza por la presencia de una primera matriz anfifílica en donde se incorpora el ingrediente activo, y la cual a su vez se dispersa en una segunda matriz Mpof ílica . La forma así obtenida nuevamente se dispersa a su vez en una tercera matriz hidrofílica, antes de producir la forma farmacéutica oral final. La matriz lipofílica de la presente invención está representada por sustancias que tienen un punto de fusión menor de 90CC, tal como, por ejemplo, cera de abejas, cera de carnauba, ácido esteárico, estearina, y similares; la matriz anfifílica está representada por sustancias seleccionadas, por ejemplo, a partir de fosfolípidos, ceramidas, esfingomielinas, lecitinas, copolímeros de bloques de alquilo, sales de ácidos de alquilo sulfatados, alquilo polioxietilenado, derivados de sorbitán, y similares, mientras que la matriz hidrofílica está representada por sustancias polimérícas o co-poliméricas generalmente reticuladas o lineales, las cuales se conocen como hidrogeles, es decir, sustancias capaces de aumentar su masa y su peso, debido a los grupos polares presentes en las cadenas poliméricas principales o laterales, cuando entran en contacto con las moléculas de agua. En particular, la matriz hidrofílica corresponde a sustancias seleccionadas, por ejemplo, a partir de derivados de celulosa, tales como hidroxi-alquil-celulosas, alquil-celulosas, carboxi-alquil-celulosas y sus sales y derivados, poli-alcoholes vinílicos, derivados de carboxi-vinilo, derivados de polisacáridos de naturaleza aniónica o catiónica, tales como, por ejemplo, ácido hidurónico, ácido glucurónico, o glucosaminas, pectinas, y/o sus derivados.
En esta modalidad preferida, las matrices se dispersan unas en otras en sucesión, junto con el ingrediente activo, provocando de esta manera la formación de una estructura homogénea responsable de la especificidad de la liberación en el sitio. En una modalidad adicional de la presente invención, las tabletas obtenidas se someten finalmente a un proceso de recubrimiento utilizando sustancias gastro-resistentes, tales como, por ejemplo, polímeros de ácidos acrílico y metacrílico (Eudragit) y/o derivados de ftalato de celulosa. Los sistemas de liberación controlada y/o programada adecuados para la presente invención se describen en las Patentes Números EP 1183014, GB 2245492, y EP 572942, las cuales también se incorporan a la presente como referencia. Los siguientes Ejemplos describen la invención con detalle sin limitar su contenido de ninguna manera. EJEMPLO 1 Se mezclan 200 gramos de rifamicina SV con 5 gramos de ácido esteárico, 7 gramos de cera de carnauba, 8 gramos de dioctil-sulfo-succinato de sodio, 100 gramos de lactosa, y 10 gramos de edetato de sodio, y se granulan con una solución que contiene 25 gramos de polivinil-pirrolidona de baja viscosidad en 0.2 litros de agua purificada. Cuando se ha secado el granulado, se mezcla con 100 gramos de carboxi-metil-celulosa de sodio, 25 gramos de sílice, 5 gramos de palmitoestearato de glicerol, y 10 miligramos de talco, antes de someterse a compresión hasta el peso unitario de 495 miligramos/tableta. Los núcleos así obtenidos entonces se recubren de película con una dispersión hidro-alcohólica de esteres de ácido acrílico y metacrílico, dióxido de titanio, talco, y citrato de trietilo, la cual confiere al producto resistencia a la desintegración en un medio ambiente fuertemente ácido, simulando el medio ambiente del estómago y del intestino delgado. La disolución de las tabletas es prácticamente de cero en condiciones de pH de menos de 7, y es progresiva en un regulador entérico a un pH de 7.2 con las siguientes cuotas de porcentaje: menos del 20 por ciento después de una residencia de 1 hora; menos del 50 por ciento después de una residencia de 3 horas; más del 70 por ciento después de una residencia de 8 horas. EJEMPLO 2 Se mezclan 500 gramos de rifamicina SV con 10 gramos de ácido esteárico, 10 gramos de cera de abejas, 10 gramos de lauril-sulfato de sodio, 200 gramos de manitol, y 10 gramos de edetato de sodio, y se granulan con una solución que contiene 50 gramos de hidroxi-propil-celulosa en 0.5 litros de agua. Cuando se ha secado el granulado, se mezcla con 150 gramos de hidroxi-propil-metil-celulosa de sodio, 25 gramos de sílice, 5 gramos de palmitoestearato de glicerol, y 10 miligramos de talco, antes de someterse a compresión hasta el peso unitario de 490 miligramos/tableta. Los núcleos así obtenidos entonces se recubren de película con una dispersión acuosa de esteres de ácido acrílico y metacrílico, óxido de hierro, talco, y citrato de trietilo, la cual confiere al producto resistencia a la desintegración en un medio ambiente ácido, simulando el medio ambiente del estómago y del intestino delgado. La disolución de las tabletas es prácticamente de cero en condiciones de pH de menos de 7, y es progresiva en un regulador entérico a un pH de 7.2, con las siguientes cuotas de porcentaje: menos del 30 por ciento después de una residencia de 1 hora; menos del 60 por ciento después de una residencia de 3 horas; menos del 80 por ciento después de una residencia de 8 horas. EJEMPLO 3 Se mezclan 2.5 kilogramos de metronidazol con 70 gramos de ácido esteárico, 70 gramos de cera de abejas, 400 gramos de sacarosa, 140 gramos de hidroxi-propil-metil-celulosa, y 20 gramos de polisorbato, y se granulan húmedos mediante la adición de agua purificada hasta una consistencia adecuada. Entonces el granulado se seca y se estandariza en términos de las dimensiones antes de la adición de 200 gramos adicionales de hidroxi-metil-propil-celulosa,
600 gramos de celulosa microcristalina, 30 gramos de palmitoestearato de glicerol, y 70 gramos de dióxido de silicio.
Después de mezclarse, el polvo se envía para su compresión hasta el peso unitario de 450 miligramos/tableta. Los núcleos así obtenidos se someten entonces a recubrimiento de película con una dispersión hidro-alcohólica de esteres de ácido acrílico y metacrílico, óxido de hierro, talco, y citrato de trietilo, la cual confiere al producto resistencia a la desintegración en un medio ambiente ácido. La disolución de las tabletas es prácticamente de cero en cond iciones de pH de m enos de 7 , y es progresiva en un reg ulador entérico a un pH de 7.2 con las sig uientes cuotas de porcentaje: menos del 25 por ciento dentro de la primera hora de residencia ; m ás del 25 por ciento y menos del 70 por ciento dentro de la tercera hora de residencia ; m ás d el 80 por ciento después de u na residencia de 8 horas. EJ E MPLO 4 Se mezclan 500 g ramos de metronidazol con los componentes de la matriz lipofíl ica/anfifílica, 5 gramos de ácido esteárico, y 5 gramos de lecitina de soya , algo del pol ímero hidrofílico, 1 00 gramos de hidroxi-propil-celulosa, y diluyentes, y 1 50 g ramos de manitol . Entonces la mezcla se forma en una pasta con una solución de hidroxi-propil-celulosa de baja viscosidad en agua purificada, hasta que se obtiene un granulado consistente. Después de secarse, el granulado obtenido se mezcla con 100 gramos adicionales de hidroxi-propil-celulosa, a lo cual se agregan agentes de flujo y lubricantes, 5 gramos de sílice, 5 gramos de talco, y 5 gramos de estearato de mag nesio; luego se comprime hasta un peso final de
925 miligramos/tableta. Las tabletas finalmente se recubren con una suspensión basada en alcohol de copol ímeros acrílicos y metacrílicos capaces de impartir a las tabletas una gastro-resistencia eficaz. La velocidad de disolución de estas tabletas es progresiva y controlada, liberándose aproximadamente el 20 por ciento del ingrediente activo después de la primera hora de residencia en el jugo entérico a un pH de 7.2, el 50 por ciento después de 2 horas, y más del 80 por ciento después de 4 horas, entendiéndose estas cifras como las cuotas que son claramente subsecuentes a una exposición de 2 horas a un pH de 1, y a una exposición de 1 hora a un pH de 6.4, que reflejan el medio ambiente del estómago y del intestino delgado, respectivamente.