RS50581B - Oralne antimikrobijalne farmaceutske kompozicije - Google Patents

Abstract

Oralne farmaceutske kompozicije sa kontrolisanim i/ili odloženim oslobađanjem koje sadrže rifamicin SV zajedno sa jednim ili više farmakološki prihvatljivih inertnih punilaca, pri čemu je kontrolisano i/ili odloženo oslobađanje obezbeđeno preko multi-matriksne strukture koja sadrži:a) amfifilni matriks u koji je ugrađen aktivni sastojak;b) lipofilni matriks koji je formiran sa supstancama koje imaju tačku topljenja manju od 90°C i u koji je dispergovan matriks a);c) hidrofilni matriks,naznačene time što se kontrolisano i/ili odloženo oslobađanje aktivnog sastojka odigrava u debelom crevu. Prijava sadrži još 9 zavisnih patentnih zahteva.

Description

ORALNE ANTIMIKROBIJALNE

FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE

[0001]Crevne infekcije su česte bolesti izazvane kolonizacijom creva stranim patogenim agensima različitog porekla, ili izazvane crevnim mikroorganizmima koji su normalno prisutni i koji postaju virulentni.

[0002]Poznato je da je crevo podeljeno u dva različita dela: proksimalni deo, pod nazivom "tanko crevo", koje je formirano, u kraniokaudalnom smeru, od duodenuma, jejunuma i ileuma, i distalni deo, pod nazivom debelo crevo, koje je formirano od kolona i rekto-anusa (Fatter A, Scevola G. Anatomia e Fisiologia del Corpo Umano (Anatomv and Physiology of the Human Body). Vol I. Edizioni Minerva Medica, Turin, 1973, pp. 235-254).

[0003]Ova dva dela, tanko i debelo crevo, su potpuno anatomski razdvojeni ileo-cekalnim zaliskom koji omogućava prolaz crevnog sadržaja iz tankog creva u debelo crevo, ali ne i suprotno.

[0004]Pored anatomsko-strukturne tačke gledišta, debelo crevo je prilično drugačije od tankog creva takođe, i iznad svega, sa funkcionalne tačke gledišta (Braga PC. Enteric microfiora and its regulation. In Drugs in Gastroenterology. Raven Press, New York, 1991, pp. 501-508).

[0005]Dok je tanko crevo zaduženo za razlaganje većeg dela hrane, njenu apsorpciju, proizvodnju vitamina B-kompleksa i vitamina K, metabolizam žučnih kiselina i različitih drugih organskih supstanci i za brzi prenos hrane u niže delove creva, debelo crevo obezbeđuje apsorpciju vode, razlaganje biljnih vlakana i završetak nekih procesa varenja započetih u tankom crevu.

[0006]Pored toga, debelo crevo se razlikuje od tankog creva po prisustvu ekstremno bogate bakterijske flore, čija je ravnoteža od osnovnog značaja u regulaciji sredinske pH, pokretljivosti, proizvodnje gasa i amonijaka, formiranja fecesa i proizvodnji metabolita koji su bitni za održavanje dobrog funkcionisanja debelog creva.

[0007]Ove mnogobrojne razlike između tankog creva i debelog creva objašnjavaju distinktivnu prirodu nekih patologija koje se javljaju na štetu debelog creva i naročito kolona.

[0008]Kolon je deo debelog creva koji je domaćin za većinu bakterijskih sojeva i koji pruža uslove u pogledu pH, anaerobioze, vlažnosti i sporog prolaska koji su posebno pogodni za stalnu floru koja potencijalno postaje virulentna ili za proliferaciju i kolonizaciju patogenim bakterijama. Iz ovih razloga, kolon je deo creva koji je najpodložniji infekciji; ustvari, infekcije locirane u kolonu (infektivni kolitis, bacilarna dizenterija, diareja, pseudomembranozni kolitis, divertikulitis, itd.) čine značajno i nezavisno poglavlje u gastroenterološkoj monografiji (Sorice F., Vullo V. Intossicazioni alimentari e infezioni del tubo digerente. (Food Poisoning and Infections of the Alimentarv Canal). In: Medicina Clinica (Clinical Medicine). Edizioni Medico Scientifiche, Turin, 2002).

[0009]Pored toga, povišeni endoluminalni pritisak, povezan sa proizvodnjom gasa i povezan sa lokalnim faktorima koji uzrokuju podložnost infekciji, može da stimuliše pojavu divertikuluma koji su podložni infekciji i inflamaciji i koji se nalaze isključivo u kolonu (Jackson BT. Diverticular disease. In: Inflammatorv Bowel Diseases Churchill Livingston, New York, 1997, pp. 443- 447).

[0010]Trenutno, oralna terapija crevnih infekcija, i naročito infekcija kolona, koristi supstance koje imaju antibakterijsko dejstvo i koje moraju imati specifične karakteristike kao što su: široki spektar dejstva na Gram+ i Gram- bakterije, otpornost na jako kisele sredine, kao što je sredina u želudcu, anti-infektivno dejstvo nezavisno od prisustva crevne biomase, otpornost unutar creva za odgovarajući vremenski period, dobra penetrabilnost u ćeliju domaćina koja se inficira i dobra podnošljivost (Braga PC. Interaction of antibiotics on enteric microflora. In: Drugs in Gastroenterologv. Raven Press, New York, 1991, pp. 509-517).

[0011]Terapija sa antibakterijskim sredstvima primenjenim u oralnim preparatima koji se danas koriste ima najmanje dva ograničenja. Prvo, antibakterijska sredstva, ako nisu prikladno zaštićena, mogu da izgube svoju efikasnost kao posledica enzimatske ili degradativne inaktivacije koja se javlja u toku njihovog prolaska kroz želudac ili kroz tanko crevo.

[0012]Pored toga, farmaceutski oblici koji se danas koriste, iako omogućavaju primenu aktivnog sastojka u odvojenim dozama, oslobađaju ga previše brzo u odnosu na vreme koje je potrebno za prolazak kroz digestivni trakt, tako da aktivni sastojak ispoljava svoje anti-infektivno delovanje na isti način duž celog gastrointestinalnog trakta.

[0013]Ovo vodi ka nestanku ne-patogene bakterijske flore koja živi u tankom crevu (duodenum, jejunum i ileum), pri čemu bi ova flora, s obzirom da ne uzrokuje infekciju, trebalo da bude zaštićena i nepodvrgnuta sterilizujućem delovanju karakterističnom za formulacije koje se danas koriste.

[0014]Poznato je daje ova bakterijska flora važna u osnovnim biološkim procesima, kao što su, na primer, varenje i apsorpcija nutritivnih komponenti hrane, proizvodnja i apsorpcija vitamina (vitamin K i

[0015]B-kompleks vitamina), metabolizam žučnih kiselina i steroidnih hormona, aktivacija i inaktivacija različitih supstanci, zaštita organizma od ksenobiotika, (Braga PC. Ibidem).

[0016]Naročito, uobičajene oralne antibakterijske terapije za tretman patologija lociranih u kolonu imaju često kontradiktorne rezultate, verovatno zbog prekomernog razblaživanja aktivnih sastojaka u crevnom lumenu; ovo razblaživanje je izazvano preranim oslobađanjem antimikrobijskog sredstva iz farmaceutskog oblika koji ga sadrži, što se dešava već u želudcu i u neposrednoj blizini piloričnog zaliska pacijenta.

[0017]Pored toga, iako antimikrobijalna sredstva koja se koriste za dezinfekciju digestivnog trakta često nemaju visoku stopu metabolizma, da bi zadržala nepromenjenu terapeutsku moć povezanu sa primenom tradicionalnog oblika koji sadrži antimikrobijalna sredstva, nijedan fenomen metaboličkog razlaganja se ne bi trebao javiti, da bi se izbeglo svako slabljenje terapeutske efikasnosti povezano sa prisustvom antimikrobijalnog sredstva.

[0018]Prema tome, u takvim slučajevima, da bi se obezbedila stvarna efikasnost anti-infektivne terapije, veruje se da postoji potreba za mogućnošću kontrolisane i za mesto-specifične primene.

[0019]Oslobađanje antimikrobijalnog/anti-infektivnog aktivnog sastojka u neposrednoj blizini regiona gde je formiran divertikulum ili generička infekcija, vodi ka formiranju mnogo većeg gradijenta koncentracije nego u slučaju uobičajenog oblika oralne primene, sa posledičnom većom verovatnoćom da će antimikrobijsko sredstvo uspeti u prodiranju u unutrašnjost divertikuluma.

[0020]U ovoj situaciji, poseban značaj je povezan sa mogućnošću olakšanja infektivnih patologija koje nisu rasprostranjene, ali koje su od priličnog socio-epidemiološkog značaja, kao što su bacilarna dizenterija i pseudomembranozni kolitis, i takođe infektivnih komplikacija u hirurškim operacijama na debelom crevu i naročito kolonu.

[0021]Rifamicin SV, koji je poznat od 1960-tih, je polu-sintetički aktivni sastojak koji je izveden od rifamicina S i koji ima snažno antimikrobijalno i/ili anti-infektivno delovanje kako lokalno tako i parenteralno. Njegovo dejstvo je takođe procenjivanoin vitrou minimalnim koncentracijama (mcg/ml) na Gram+ bakterije, kao što jeStaphylococcus aureusiliEnterococcus faecalis,kao i u višim koncentracijama na Gram- bakterije, kao što su

Escherichia coli, Salmonella, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacaeiliPseudomonas

aeruginosa.

[0022]Rifamicin SV, u obliku njegove natrijumove soli, trenutno se prodaje pod nazivom Rifocin® kako za spoljašnju topikalnu primenu tako i za injekciju. Naročito, topikalna primena, naznačena za lokalni tretman infektivnih procesa, ograničena je na spoljašnju primenu preko rastvora aktivnog sastojka koji je potrebno razblažiti u vreme primene.

[0023]Patentna prijava WO01/11077 opisuje primenu antimikrobijalnih sredstava, uključujući generički rifamicin, za pripremu farmaceutskih kompozicija koje se mogu koristiti u lečenju patologija uzrokovanih nepravnim bakterijskim rastom (Small Intestine Overgrowth - SEBO) u tankom crevu. Ove kompozicije su formulisane na takav način da se aktivni sastojak brzo oslobađa u proksimalni deo creva, to jest, samo u tanko crevo (duodenum, jejunum i ileum).

[0024]Metronidazol je nitroimidazolno hemoterapeutsko sredstvo koje ima snažno antimikrobijalno delovanje i široki spektar delovanja kako na Gram+ bakterije tako i na Gram- bakterije. Pored toga, poznato je da metronidazol ima dokazano delovanje protiv protozoa (Tracy J.W. et ah, Metronidazole, in: Goodmen & Gilman 's, The Pharmacological Bases of Therapeutics, IX Ed., 1996, pp 995- 998). Sadašnja terapija sa metronidazolom je podržana sa tabletama (Flagyl®) koje sadrže 250 mg aktivnog sastojka i koje su formulisane za neposredno oslobađanje.

[0025]Sada je neočekivano nađeno da efikasnost antimikrobijalih/anti-infektivnih aktivnih sastojaka, kao što je rifamicin SV i/ili metronidazol, u tretmanu infekcija debelog creva, i naročito kolona, može biti bitno povećana zahvaljujući eliminaciji neželjenih efekata opisanih u prethodnom tekstu (avitaminoza, uništenje ne-patogene bakterijske flore, itd.) koji su izazvani preranim oslobađanjem aktivnih sastojaka u prvim delovima digestivnog kanala, kao što je želudac, duodenum i jejunum, i zahvaljujući zaštiti od metaboličko-enzimatske inaktivacije aktivnih sastojaka koja je ostvarena pre nego što sastojci mogu da dođu do mesta infekcije.

[0026]Naročito, efikasnost rifamicina SV je ispitivana preko procene MIC (Minimum Inhibiting Concentration - minimalne inhibirajuće koncentracije) na specifičnim patogenim bakterijskim sojevima, kao što su, na primer,Escherichia coli, Enterobacter faecalis, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhiiEnterobacter cloacaekao što je prikazano u sledećoj Tabeli A.

[0027]Predstavljeni pronalazak se prema tome odnosi na oralne farmaceutske kompozicije koje sadrže aktivan sastojak koj ima antimikrobijalno/anti-infektivno delovanje, kao što je rifamicin SV i/ili metronidazol, naznačene time što su one formulisane na takav način da se aktivne supstance uglavnom oslobađaju u delu debelog creva gde je potrebno njihovo specifično sterilizujuće delovanje, ali koje ostavljaju nepromenjenu ne-patogenu bakterijsku floru koja je prisutna u delovima tankog creva koji nisu pogođeni infekcijom.

[0028] Naročito, formulacije prema predstavljenom pronalasku mogu da oslobađaju aktivni sastojak samo u kolonu, čime je omogućena lokalizovana i ograničena anti-infektivna efikasnost.

[0029] Stoga, prednost formulacija prema pronalasku je naročita specifičnost za mesto u debelom crevu, i naročito u kolonu, koja omogućava veću koncentraciju aktivne supstance u inficiranom distalnom regionu creva sa potpunom zaštitom zdravih proksimalnih regiona.

[0030] Ova prednost je vidljiva uglavnom u toku tretmana specifičnih patoloških situacija u regionu kolona, kao što su infektivni kolitis, bacilarna dizenterija, đivertikularna bolest i divertikulitis gde specifičnost za mesto i podnošljivost formulacija igraju ključnu ulogu u tretmanu patologije.

[0031] Dodatna korisna primena formulacija prema pronalasku je njihova primena u toku pripreme za hiruršku operaciju na debelom crevu, kod stvaranja anastomoza ileuma i kolona, i u sterilizaciji flore kolona koja proizvodi amonijak u cilju prevencije i/ili tretmana hiperamonemija. U ovim poslednjim navedenim slučajevima, specifičnost za mesto tretmana i posledična koncentracija aktivnog sastojka može voditi ka značajnom rešavanju slučajeva koji bi inače uključivali značajne komplikacije.

[0032] U formulacijama prema pronalasku, supstance koje imaju antimikrobijalno/anti-infektivno delovanje sadržane su u količini od 10 do 90% po masi; naročito rifamicin SV je sadržan u količini od 20 % do 60% po masi, dok je metronidazol sadržan u količini od 25% do 70% po masi.

[0033]Oralne formulacije prema pronalasku su izabrane od tableta, kapsula, granula i/ili mikrogranula.

[0034]Poželjna varijanta prema predstavljenom pronalasku sadrži sistem za kontrolisano oslobađanje koje je naznačeno prisustvom prvog, amfifilnog matriksa u koji je ugrađen aktivni sastojak i koji je zatim dispergovan u drugom, lipofilnom matriksu. Tako dobijeni oblik je ponovo dispergovan u trećem, hidrofilnom matriksu pre proizvodnje krajnjeg oralnog farmaceutskog oblika.

[0035]Lipofilni matriks prema predstavljenom pronalasku je predstavljen supstancama koje imaju tačku topljenja nižu od 90°C, kao što su, na primer, pčelinji vosak, karnauba vosak, stearinska kiselina, stearin i slično; amfifilni matriks je predstavljen supstancama koje su izabrane, na primer, od fosfolipida, ceramida, sfingomijelina, lecitina, alkil blok kopolimera, soli sulfatisanih alkil kiselina, polioksietilenovanog alkila, derivata sorbitana i slično, dok je hidrofilan matriks predstavljen generalno unakrsno-vezanim ili linearnim polimernim ili kopolimernim supstancama, koje su poznate kao hidrogelovi, to jest, supstance koje mogu da povećaju njihovu masu i težinu, zahvaljujući polarnim grupama koje su prisutne u glavnom ili bočnim polimernim lancima, kada one dođu u kontakt sa molekulima vode.

[0036]Naročito, hidrofilni matriks odgovara supstancama koje su izabrane, na primer, od derivata celuloze, kao što su hidroksialkilceluloze, alkilceluloze, karboksialkilceluloze i njihove soli ili derivati, polivinil alkoholi, karboksivinil derivati, polisaharidni derivati anjonske ili katjonske prirode, kao što su, na primer, hijaluronska kiselina, glukuronska kiselina ili glukozamini, pektini i/ili njihovi derivati.

[0037]U ovoj poželjnoj varijanti, matriksi su dispergovani jedan u drugi redom, zajedno sa aktivnim sastojkom, čime se postiže formiranje homogene strukture odgovorne za specifičnost~za-mesto oslobađanja. [0038[U sledećoj varijanti prema predstavljenom pronalasku, dobijene tablete su konačno podvrgnute postupku oblaganja primenom gastrorezistentnih supstanci, kao što su, na primer, polimeri akrilne i metakrilne kiseline (Eudragit) i/ili derivati celuloza ftalata.

[0039]Sistemi kontrolisanog i/ili programiranog oslobađanja pogodnog za predstavljeni pronalazak opisani su u EP 1183014, GB 2245492 i EP572942.

[0040]Sledeći primeri opisuju pronalazak detaljno bez ograničavanja njegovog sadržaja na bilo koji način.

PRIMER 1

[0041]200 g rifamicina SV pomešano je sa 5 g stearinske kiseline, 7 g karnauba voska, 8 g natrijum dioktil sulfosukcinata, 100 g laktoze i 10 g natrijum edetata i granulirano sa rastvorom koji sadrži 25 g polivinilpirolidona niske viskoznosti u 0.2 litra prečišćene vode. Kada je granulat osušen, pomešan je sa 100 g natrijum karboksimetilceluloze, 25 g silicijum-dioksida, 5 g glicerol palmitostearata i 10 mg talka pre nego što je podvrgnut kompresiji do specifične težine od 495 mg/tableti. Tako dobijena jezgra su zatim obložena filmom sa hidroalkoholnom disperzijom estara akrilne i metakrilne kiseline, titanijum dioksida, talka i trietil citrata, što doprinosi otpornosti proizvoda na razlaganje u jako kiseloj sredini, simulirajući sredinu želudca i tankog creva. Rastvaranje tableta je praktično nula u uslovima pH niže od 7, a napreduje u enteričkom puferu na pH 7.2 sa sledećim procentima: manje od 20% posle 1 časa, manje od 50% posle 3 časa, više od 70% posle 8 časova.

PRIMER 2

[0042]500 g rifamicina SV pomešano je sa 10 g stearinske kiseline, 10 g pčelinjeg voska, 10 g natrijum lauril sulfata, 200 g manitola i 10 g natrijum edetata i granulirano sa rastvorom koji sadrži 50 g hidroksipropilceluloze u 0.5 litra vode. Kada je granulat osušen, on je pomešan sa 150 g natrijum hidroksipropilmetilceluloze, 25 g silicijum-dioksida, 5 g glicerol palmitostearata i 10 mg talka pre nego što je podvrgnut kompresiji do specifične težine od 490 mg/tableti. Tako dobijena jezgra su zatim obložena filmom sa vodenom disperzijom estara akrilne i metakrilne kiseline, gvožđe oksida, talka i trietil citrata, što doprinosi otpornosti proizvoda na razlaganje u kiseloj sredini, simulirajuću sredinu želudca i tankog creva. Rastvaranje tableta je praktično nula u uslovima pH nižim od 7, a progresivno je u enteričkom puferu na pH 7.2 sa sledećim procentima: - manje od 30% posle 1 časa, - manje od 60% posle 3 časa, - više od 80% posle 8 časova.

Claims (10)

1. Oralne farmaceutske kompozicije sa kontrolisanim i/ili odloženim oslobađanjem koje sadrže rifamicin SV zajedno sa jednim ili više farmakološki prihvatljivih inertnih punilaca, pri čemu je kontrolisano i/ili odloženo oslobađanje obezbeđeno preko multi-matriksne strukture koja sadrži: a) amfifilni matriks u koji je ugrađen aktivni sastojak; b) lipofilni matriks koji je formiran sa supstancama koje imaju tačku topljenja manju od 90°C i u koji je dispergovan matriks a); c) hidrofilni matriks, naznačenetimešto se kontrolisano i/ili odloženo oslobađanje aktivnog sastojka odigrava u debelom crevu.

2. Farmaceutske kompozicije prema patentnom zahtevu 1, naznačene time što se oslobađanje aktivnog sastojka odigrava u kolonu.

3. Farmaceutske kompozicije prema prethodnim patentnim zahtevima, naznačene time što je rifamicin SV sadržan u količini od 10 do 90 masenih %.

4. Farmaceutske kompozicije prema prethodnim patentnim zahtevima, naznačene time što je rifamicin SV sadržan u količini od 20 do 60 masenih %.

5. Farmaceutske kompozicije prema prethodnim patentnim zahtevima, naznačene time što je amfifilni matriks izabran od lecitina, polioksietilenovanog sorbitan monooleata, natrijum lauril sulfata, natrijum dioktil sulfosukcinata i/ili etilena i/ili propilen blok kopolimera.

6. Farmaceutske kompozicije prema prethodnim patentnim zahtevima, naznačene time što je lipofilni matriks izabran od stearinske kiseline, pčelinjeg voska, karnauba voska, palmitinske kiseline i/ili palmitostearatnih estara.

7. Farmaceutske kompozicije prema prethodnim patentnim zahtevima, naznačene time što je hidrofilni matriks izabran od hidroksipropilceluloze, hiđroksipropilmetilceluloze, natrijum karboksimetilceluloze, hidroksietilceluloze, karboksivinil polimera, polivinil alkohola, vinil polimera, alginske kiseline i njenih soli i/ili polisaharidnih polimera.

8. Farmaceutske kompozicije prema prethodnim patentnim zahtevima, naznačene time što sadrže gastroprotektivni omotač.

9. Farmaceutske kompozicije prema patentnom zahtevu 9, naznačene time što je gastroprotektivni omotač izabran od estara akrilne i metakrilne kiseline i/ili celuloza acetat ftalata.

10. Farmaceutske kompozicije prema prethodnim patentnim zahtevima, naznačene time što su namenjene za tretman patologija debelog creva.