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Verfahren sur Herstellung von Dragess mit verlängerter Wirkstoff-.
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. r ' : S. - r- ; : Sw : ======= Um eine möglichst lang andauernde, gleicmäßige
und nicht zu starke Einwirkung eines Arzneimittels auf den Körper zu gewährleisten,
ist es notwendig, die Aufnahme des Arzneimittel-Wirkstaffes durch den Körper verzögern
4 b8Cnd~ wichtig für wasserlösliche Arzneimittel, die normalerweise von den Körperflüssigkeiten
sofort aufgenommen werden und dann nur eine sehr kurzzeitige Einwirkungsmöglichkeit
besitzen.
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Es sind nun zwei grundsätzlich verschiedene Methoden bekannt, die
E. rWirkurigsuer . ns Mckmrr : : au. ' t cra : ; r. a=. r Die eine besteht darin,
einen vorgegebenen Wirkstoff chemisch so
weit abzuwandeln, daß seine
Resorption im Zipper genügend verzögert wird. Beispiele für dieses Verfähren sind
die Entwicklung der Depot-Sulfonamide und des Depot-Insulins. Die zweite grundsätzliche
Methode besteht in der Herstellung sogenannter Depot-Tablette bzw. -Dragees, wobei
der Wirkstoff unverändert bleibt und seine Resorption durch den Korper lediglich
physikalisch, durch Beimengung von Hilfsstoffen, verzögert wird. Diese zweite (hier
angewandte) Methode hat im allgemeinen den Vorzug größerer Einfachheit und Sicherheit,
da bei chemischer Abwandlung immer aueh pharmakologisch unerwünschte Änderungen
eintreten können, whrend eine bloße Beimengung inerter Hilfestoffe eine solche Ge
fahr weitgehend vermeidet.
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Es sind bereits zahlreiche Verfahren zur Herstellung von Tabletten
bzw. Dragees mit verzögerter Wirkstofffreigabe beschrieben.
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Diese Verfahr beruhen auf verschiedenen Prinzipien. So ist beispielsweise
eine Depotform bekannt, bei der der wirkstoff zwischen verschiedenen Schichten des
Hilfsstoffes eingelagert ist und bei der jeweils erst nach Auflösung der aus dem
Hilfsstoff bestehenden Deckschicht die Folgende Schicht des Wirkstoffes zur Einwirkung
gelangt. Der Wirkstoff wird also stoßweise, in Schüben, frei.
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Eine weitere Depot-Form ist die Überzugstablette (enteric coating
tabiet) Dabei wird der Wirkstoff einfach mit einer Schutzsubstanz überzogen. Diese
Form wird meist für Wirkstoffe angewandt,
die den Magen möglichst
unverändert passieren und erst im Darm zur Wirkung gelangen sollen. Dort wird dann
der Wirkstoff allmih(3iich freigesetzt.
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Veine strenggenommenalschemischzubezeichnendeMöglichkeit, die Freigabe
eines Wirkstoffes zu verzögern, liegt ferner darin, daß men den Wirkstoff schwerlösliche
Salze (beispielsweise Pamat*) ) oder Salze mit den makromolekularen Ionen von Ionenausdie
Freigase eines wirkstoffes zu verzogern, liegt ferner darin, daß man den Wirkstoff
schwerlösliche Salze (beispielsweise Pamoate) oder Salze mit den makromolekularen
Ionen von Ionenaustauscher-harzen bilden läßt. Auch dabei gelangt jedoch der Wirkstoff
letztlich unverändert zur Einwirkung.
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Es ist nun ebenfalls schon bekannt, Granulate aus Gemischen von Wirkstoff-
und Verzögerungssubstanzen herzustellen und diese zu Tabletten zu verpressen. Dabei
bildet dann jedes einzelne Wirkstoffteilchen mit den Hilfsstoffen mehr oder weniger
vollständig ein Teilchen, das dann (in etwa) eine "Schichtentabletts" im kleinen
darstellt. Auf diese Weise wird die schubweise Wirkstofffreigabe der oben beschriebenen
"Schichtentablette" in viele @leine Einzelschübe zerlegt und so fast kontinuierlich
gemacht. x* die zuletzt beschriebene Methode wurden auch bereits zahlreiche Hilfstoffe
und Hilfsstoffgemische erprobt. Die solcherart dargestellten Tabletten bzw. Dragees
entsprechen aber noch nicht allen Anforderungen und weisen verschiedens Nängel auf.
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Insbesondere erfolgt die Wirkstofffreigabe bei wasserlöslichen Arzneimitteln
nicht gleichmäßig genug und über eine genügend
lange Zeit hinweg
bei einigen wasserlöslichen Wirkstoffen konnton nach don gebräuchlichen Methoden
bisher überhaupt keine brauchbaren Ergebnisse erhalten werden. Die Freigabezeit
ist z.B. oft vom pH-Wert bzw. von den Enzymen der Körperflüssigkeit abhängig, so
daB bei verschiedenen Patienten auch die Freigabezeiten variieren. Ferner ist der
Preßdruck oft ein wesentlicher Faktor, schon geringfügige Änderungen des Preßdrucks
rufen manchmal wesentliche Änderungen der Freigabezeiten hervor. Ferner ist das
Verhältnis Wirkstoff/Hilfssubstanzen bei wasserlöslichen Wirkstoffen bisher noch
recht ungünstig so daß die bekannten Depot-Dragees meistens nur recht geringe Wirkstoffmengen
enthalton kannon.
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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren sind nun Depot-Tabletten bzw.-Dragees
herstellbar, die die oben aufgzeigten Mängel nicht aufweiaen und die hohe Wirkstoffmengen
aufnehmen können.
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Dabei wird der Wirkstoff mit einem oder mehreren Quellstoffen xowle
einem wasses un löslichen Polymeren oder einem Filmbildner in Gegenwart eines organischen
Lösungsmittels oder Lösungsmittel-gemisches, in dem die Wirkstoffe unlöslich sind,
gemischt und dann in bekannterWeiszuDrageekernenverpre.BineguoetigieAusführungsform
des Verfahrens besteht darin, daß zuerst Wirkstoffe undQuellstcffogemischtundajMchlieSendNiteinerLSsunßdee
wasserunlöslichen Polymeren bzw. Filmbildners in dem organischen Lösungsmittel bzw.
Lösungsmittelgemisch granuliert und schließlich i. . ,n&. om, '. ' . &.
'a ''u,... . ;,. '. h. 'u. v, drbeitet w. r 'd'Edr
Die e erfindungsgemäß
verwendbaren Quellstoffe sind Substanzen, die bei WasserzusatzzueinemOelaufquellenundaufgrunddieserEigenschaften
auch anderweitig in der Technik mannigfach Verwendung finden, z.B. als Verdickungsmittel,
Klebstoffzusätze, Binde-, Suspendier- und Emulgiermittel. Es seigen beispielsweise
genannt; Celluloseäther, wie Carboxymethylcellulose (CMC), Methylcellulose, Oxyäthylcellulose;
Polyacrylsäure (Carbopol 954), Natriumalginat oder Pektin.
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Bevrzugt wird die Verwendung von Carboxymethylcellulose (Natriumsalz)undPolyaorylsN-ure.
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Als wassetruBösliois Po n di 1ue n Polmrsubstanzen Verwendung finden.
Als besonders geeignet erwies sich yin Polyvinylacetat mit mittlerer Viekosität,
dessen Verwendung butors Ala geeignete filmbildende Substanz sei beispielsweise
das Celluloseacetatphthalat (CAP) genannt. Dieses wird vorzugsweise im Gemisch mit
stearinsäuren verwendet. Andere makromolekulare Substanzen mit ähnlichen Eigenschaften
sind ebenfalls brauchbar.
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Von don Quellstoffen wird eine menge von insgesamt etwa 50 - 200 %
tboxogen auf die Menge des wirkstoffes) eingesetzt, während vom Polymeren bzw. Filmbildner
Mengen zwischen etwa 10 und etwa 50 ffi eingesetzt werden können. Durch geeignete
Wahl der Mengenverhältnisse
von Wirkstoff, Quellstoff und Polymer
bzw. Filmbildner kann die Freigabezeit innerhalb weiter Grenzen variiert werden.
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Soll eine hohe Anfangsdosis erreicht werden, so kann auf die nach
dem beschriebenen Verfahren erhaltenen Drageekerne auf Ub14che Weise weiterer Wirkstoff
aufdragiert bzw. -gepreßt werden.
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Die Auswahl des geeigneten organischen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches
richtet sich nach dem speziell verwendeten Wirkstoff, der darin unlöslich sein muß,
und dem verwendeten wasser un löslichen Polymeren oder Filmbildner, der von dem
Lösungsmittel gelöst werden muß. Geeignete Lösungsmittel sind z.B.
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Aceton, Äthylacetat und Tetrahydrofuran. Auch ein Gemisch von 90 Teilen
Chloroform und 10 Teilen Isopropanol kann vorteilhaft verwendet werden.
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N dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich Depot-Dragees von solchen
Wirkstoffen herstellen, bei denen alle anderen Verfahren völlig versagen. So konntembeispielsweise
nach keinem der bisher bekannten Verfahren Depot-Tab@letten erhalten werden, aus
denen das sehr leicht wasserlösliche, hustenstillend wirksame 1-p-Chlorphenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylaminobutanol-(2)-HCl
genagent langsam freigesetzt wird. Nach dem vorliegenden Verfahren lassen sich auch
mit diesen Wirkstoffen Tabletten herstellen, aux denen der Wirkstoff über 6 bis
12 Stunden gleichmäßig freigesetzt wird; die Geschwindigkeit der Freisetzung kann
durch Vergrößerung des Anteils an Quellstoff in weiten Grenzen erhöht
oder
durch Vergrößerung des Anteils an wasserunlöslichem Polymoron bzw. Filmbildner in
weiten Grenzen verzögert werden. Ein besonderer Vorteil liegt darin, daß die Zeit
der Freisetzung bei Versuchen in vitro in t Magensaft und künstlichem Darmsaft (beide
geais USP XVI hergestellt) auch unabhängig vom pH-Wert, von don Ferment-Aktivitäten
und von dem bei der Herstellung angewandten PreBdruck ist, wie aus den Ausführungsbeispielen
ersichtlich ist.
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Die bei der Prüfung in n vitro erzielten Ergebnisse wurden auch durch
klinische Prüfung an mehreren hundert Patienten bestätigt : Bei Verwendung der erfindungsgemäß
hergestellten Tabletten mit der normalen Tagesdosis von 1-p-Chlorphenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylaminobutanol-(2)-hydrochlorid
(0,1 g) wurde der hustenreiz mit einer Tablette bis zu 12 Stunden ausreichend unterdrückt,
wobei insbesondere die geringe Streuung der Wirkungsdauer bei den einzelnen Versuchspersonen
überraschend ist. Aber auch für souche Wirkstoffe, von denen bereits Depot-Formen
bekannt sind, Lassen sich mit den erfindungsgemäßen Verfahren erhebliche Verbesserungen
erreichen. So kann z. B. fUr das Phenmetrazin-HCl gegenüber der aus dem US-Patent
2 928 771 bekannten Depotform ., ine Depotform mit wesentlich größerer Variationsbreite
in Bezug die e Resorptionsgeschwindigkeit sowie mit viel größerer Gleich-@äßigkeit
der Freigabezeiten erzielt werden. Die Freigabezeiten : : nd einfach durch die Wabl
der richtigen Mengenverhältnisse @e@r genau vorherbestimmbar. Damit steht zum ersten
Mal eine
Phenmetrazin-Depotform zur Verfügung, die schon beim Herstellungs
prozeß den verschiedensten Bye sen der Praxis ohne großen Aufwand angepaßt werden
kann.
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Beispiel 1 100 g 1-B-Chlorphenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylaminobutanol-(2)--hydrochlorid
werden mit 140 g pulverisierter hochviskoser Carboxymethylcellulose (im Handel als
CMC 7 HSP, Firma Bereutes Powder Company oder Sylose C 1000 p, Kalle) gemischt.
Die ttlachung wird mit einer Lösung von 30 g Polyvinylacetat mittlerer Viskosität
(im Handel als Vinnapas B 100, Firma Wackerchemie) in 80 ml Aceton durchgeknetet.
Die masse wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1 mm granuliert und anschließend
bei 4o° getrocknet. Danach werden aus dem ßranulat 1000 Drageeverne mit einem Gewicht
von 270 mg und einem Durchmesser von 9, mmgepreßt.DasEndgewichtderDrageesbeträgt500mg
Auf die so gepreßten Kerne werden nach bekanntem Verfahren weitere 50 mg feingepulvertes
1-p-chlorphenyl-2,3-dimethyl-4--dimethylaminobutanol-(2)-hydrochlorid pro Kern aufdragiert.
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Anschließend wird das Dragee mit einer normalen Zuckerdrageehulleverschen.
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Die so hergestellten Drages besitzen bei der Prüfung der Wirkstofffreigabe
in dest. Wasser von 37°C eine Anfangsfreigabe
(gemessen nach 30
minutez) von 35 % Gesamtwirkstoffes. Die restliche Wirkstoffmenge wird gleichmäßig
verzögert über einen Zeitraum von 7 1/2 Stunden freigegeben. Wird als Prüfflüssigkeit
anstelle von dest. Wasser künstlicher Darmsaft (USP XVI) verwendet. so ergibt sich
eine Anfangsfreigabe von 32 %. Der restliche Wirkstoff wird ebenfalls innerhalb
von 7 1/2 Stunden abgegeben. Bei der Verwendung von künstlichem Magensaft beträgt
die e Anfangsfreigabe 38 %. Der restli 38 %. rkstoff wird innerhalb von 6 - 7 Stunden
freigegeben.
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Zwei Variationsmöglichkeiten des vorstehenden Beispiels zeigt die
folgende Tabellen Angewandte Menge des Anfangsfreigabe Gesamtfrei-Polyvinylacetats
nach 90 Minuten gabezeit bei 37°C 206 35% 5 Std.
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40 g 20 % 9 Std.
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Beispiel 2 100 g i-p-Chlorphenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylaminobutanol-(2)--hydrochlorid
werden mit 140 g pulverisierter hochviskoser Carboxymethylcellulose und 30 g Polyvinylacetat
mittlerer Vis--'.
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Die Masse wird bei 40°C getrocknet und anschließend
mit
Hilfe eines geeigneten Gerätes zerkleinert. Aus der erhaltenen zerkleinerten Masse
werden l 000 Drageekerne mit einem Gewicht von 270 mg und einem Durchmesser von
9,5 mm gepreßt.
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Die so hergestellten Dragees besitzen bei der Prüfung der Wirkstofffreigabe
in dest. Wasser von 37° eine Anfangsfreigabe (gemessen nach 1 1/2 Stunden) von ca.
25 % des Gesamtwirkstoffes. Die restliche Wirkstoffmenge wird gleichmäßig vorzdgert
Uir einen Zeitraum von 7 1/2 Stunden freigegeben.
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Diese Freigabezeit ist vom Druck, mit dem die Masse zu Dragees verprebt
wird, unabhängig. Sie beträgt z.B. bei einem PreBdruck von 11 kg abanso wie bei
einem Druck von nur 5 kg (gemessen mit dem Monsanto-Härtetester) gleichermaßen 7
1/2 Stunden.
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WP 50 50 g 2-Phenyl-3-methyl-tetrahydro-oxazin-hydrochlorid werden
alt 40 g Carboxymethylcellulose, (Tylose C 1000 p), 30 g Polyvinylpyrrolidon (Kollidon
25) und 60 g Polyacrylsäure (Carbo-Pal 934) gemischt. Die Mischung wird mit einer
Lösung von æ g Celluloseacetatphthalat (CAP) und 10 g Stearinsäure in 200 ml eines
Gemisches aus 10 % Isopropanol und 90 % Chlorofeapm durchgeknetet. Die Masse wird
bei 50° angetrocknet, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 4 mm granuliert
und nach anschließendem vollständigen Trocknen nochmals durch ein 1 @m-8X geschlagen.Aus
dem so erhaltenen Granulat werden 1000
Drageekerne mit einem Gewicht
von 210 mg und einem Durchmesser von 9 mm gepreßt. Diese werden dann in üblicher
Weise mit einer Zuckerhülle überzogen (Endgewicht 350 mg). Die Freigabe des Wirkstoffes
(Phenmetrazin) aus diesen Dragees, gemessen in künstlichen auungsflüssigkeiten bei
Temperaturen von 37°C mit dem Frigabegerät nach USP XVI, liegt innerhalb folgender
Toleranzen: lStd.s20-35% 3 " 40 - 60 % 5 " 55 - 75 % 7 " 66 - 100 % Beispiel 4 Aus
100 g 1-Parachlorphenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylaminobutanol- (2)-hydrochlorid, 140
g Carboxymethylcellulose und 30 g Polyvinylacetat werden, wie in Beispiel 1 beschrieben,
1000 Tablettenkerne mit einem Gericht von 270 mg und einem Durchmesser von 9, 5
hergestellt. Anschließend werden 50 g 1-p-Chlorophenyl-2,3-dimethyl-4-dimethylaminobutanol-(2)-hydrochlorid
mit 180 g Caiciumhydrogenphosphat und 35 g Kartoffelstärke gemischt und mit einer
Lösung von 12,5 g Polyäthylenglykol und 5 g Glycerin in 4 g Wasser und 30 g Äthanol
gut durchgeknetet. Die Masse wird in üblicher Weise granuliert. Dem Granulat werden
5 g Talkum und 2,5 g Magnesiumstearat zugemischt.
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Diese Mischung wird nach bekanntem Verfahren als Mantel auf die oben
erwähnten Kerne aufgepreßt. Durchmesser der Manteltabletten beträgt 11, 5 mm, Gesamtgewicht
560 mg.