DE2131616A1 - Pharmazeutisches Praeparat - Google Patents
Pharmazeutisches PraeparatInfo
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
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Description
Dr. Ing. A. raider WeA
' Dr. Franz Leder« 2 5. Juni 1971
L Io IO ID
RAN 4007/27
Pharmazeutisches Präparat
Die vorliegende Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Präparat mit Antiparkinsonwirkung, ein Verfahren zur Herstellung
eines solchen Präparates und ein Verfahren zur Behandlung des P ark ins oni smus. J
Das erfindungsgemässe pharmazeutische Präparat ist dadurch
gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff L-3-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-alanin
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat hiervon enthält.
Es wurde gefunden, dass bei Verabreichung eines solchen Präparates an Parkinsonpatienten, insbesondere an Patienten
mit idiopathischem Parkinson, die typischen Symptome wie Rigor, Akinesie und Tremor bedeutend verbessert bzw. aufgehoben werden
können, ohne dass hierbei periphere adrenergische Effekte und andere unerwünschte Nebenwirkungen auftreten.
10 9 8 8 6/1969
Dem als Antiparkinsonmittel bekannten L-Dopa gegenüber
besitzen die erfindungsgemäss verwendeten Wirkstoffe [L-j5-(4-Hydroxy-j5-methoxy-phenyl)-alanin
bzw. Salze und Hydrate hiervon] eine Depotwirkung und besitzen eine wesentlich geringere
Toxizität; (die DL an der Maus beträgt sowohl im 2h-Stunden-,
als auch im 4-Tage-Versuch mehr als 10.000 mg/kg p.o.). Insbesondere
treten bei der Verabreichung der erfindungsgemässen Präparate die unerwünschten Nebenwirkungen, die sich üblicherweise
bei der Verabreichung von L-Dopa zeigen, nämlich gastrointestinale Beschwerden, unwillkürliche Bewegungen und
Kreislaufbeschwerden nicht oder nur in sehr geringem Masse auf.
Das erfindungsgemässe Präparat kann in fester oder flüssiger
Form vorliegen und neben dem Wirkstoff geeignete pharmazeutische organische oder anorganische Trägermaterial!en, wie
Wasser, Gelatine, Milchzucker, Magnesiumstearat, Talk oder
dergleichen enthalten. Das Präparat kann in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln,oder in flüssiger Form, z.B.
als Lösung, Suspension oder Emulsion vorliegen. Bevorzugt sind Tabletten.
Eine Dosierungseinheit des Präparates kann zweckmässig
etwa 50 mg bis etwa 1000 mg , vorzugsweise etwa 500 bis etwa
1000 mg, Wirkstoff enthalten.
Das Präparat kann ferner einen oder mehrere periphere
Decarboxylasehemmer enthalten, wodurch eine Herabsetzung der zu verabreichenden Wirkstoffmenge ermöglicht wird. Als solche
Decarboxylasehemmer können alle pharmazeutisch verträglichen Substanzen verwendet werden, welche die Decarboxylase in den
extracerebralen Organen inhibieren und dadurch die Decarboxylierung
des Wirkstoffes in diesen Organen hemmen.
109886/1969
Zu diesem Zwecke kann, als Decarboxylasehemmer eine Verbindung
der allgemeinen Formel
(OH)n
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon verwendet werden,
worin R Wasserstoff oder eine gegebenenfalls Hydroxy-substituierte Amino-niederalkanoylgruppe
und η die Zahl 2 oder 3 bedeuten.
Zum Beispiel kann als Eecarboxylasehemmer
N -D,L-Seryl-N^(2,3,4,-trihydroxybenzyl)-hydrazidj
N -L-Seryl-IT-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazid;
N -Glyeyl-a -(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazid;
N -D,L-Tyrosyl-l^-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazid oder
N -L-Tyrosyl-N^-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer dieser Verbindungen
verwendet werden.
Weitere geeignete Decarboxylasehemmer sind beispielsweise
Benzylidenacetophenon, L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methyl- d
alanin und Verbindungen der allgemeinen Formel
NHNH2 CH0-C-COOH
worin R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe
bedeutet.
In den Fällen, wo das erfindungsgemässe Präparat einen
Decarboxylasehemmer enthält, beträgt das Gewichtsverhältnis von Wirkstoff zu Deearboxylasehemmer zweckmässig etwa 5 :
bis 10 : 1.
109886/1969 0^QiNAL inspected
Die erfindungsgemässen Präparate können dadurch hergestellt
werden, dass man L-3-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-alanin
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat hiervon, gegebenenfalls zusammen mit einem peripheren Decarboxylasehemmer,
mit einem für die medizinische Verabreichung geeigneten Trägermaterial vermischt. Als Trägermaterialien können die in
der Pharmazie üblichen Trägermaterialien verwendet werden.
Vorzugsweise verwendet man pro Dosierungseinheit etwa
50 mg bis etwa 1000 mg, vorzugsweise etwa 500 bis etwa 1000 mg, Wirkstoff.
Falls das Präparat zusätzlich einen Decarboxylasehemmer enthalten soll, kann ein solcher dem Wirkstoff und bzw. oder
den Trägermaterialien zugemischt werden oder es kann ein derartiges Präparat dadurch hergestellt werden, dass man den Wirkstoff
in einen Kern unterbringt, diesen mit einem magensaftresistenten Ueberzug versieht und darüber eine äussere Schicht
aufbringt, welche den Decarboxylasehemmer enthält. Auf diese Weise wird erreicht, dass die Wirksubstanz mit Verzögerung
erst nach dem Decarboxylasehemmer und zwar vorzugsweise etwa J50 bis 60 Minuten nachher, abgegeben wird, was sich als besonders
zweckmässig erwiesen hat. Bei parenteraler Applikation
wird zweckmässig zuerst der Decarboxylasehemmer und etwa 30 bis 6o Minuten später die Wirksubstanz,zweckmässig intravenös,
verabreicht.
Beim erfindungsgemässen Verfahren zur Behandlung des
Parkinsonismus kann die Wirksubstanz, gegebenenfalls in Kombination mit einem peripheren Decarboxylasehemmer, entweder oral
oder parenteral, insbesondere intravenös verabreicht werden.
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Die pro Tag verabreichte Wirkstoffmenge richtet sich nach
dem jeweiligen PaIl-.
Im allgemeinen v/ird bei oraler Verabreichung eine Wirkstoff menge von etwa 1.5 bis etwa 4 g, insbesondere von etwa
3 g, anzuwenden sein. Bei intravenöser Applikation kann die pro Tag verabreichte Wirkstoffmenge zwischen etwa
50 mg und etwa 2 g, insbesondere bei etwa 1 g, liegen.
Die obigen Mengen beziehen sich auf den Wirkstoffgehalt,
berechnet als L-3-(3-Methoxy-4-hydroxyphenyl)-alanin· '
Wie bereits festgestellt wurde, kann durch die kombinierte
Verwendung der Wirksubstanz mit einem peripheren Decarboxylaseheiumer
die verabreichte Wirkstoff menge gesenkt werden. Bei einer derartigen kombinierten Verwendung werden zweckmässig
Wirkstoffmengen verwendet, welche im unteren Teil der oben genannten
Bereiche liegen. Beispielsweise können 1 g Wirkstoff und 100 mg Decarboxylasehemmer (Verhältnis 10 : 1) oder 500 mg
Wirkstoff und 100 mg Decarboxylasehemmer (Verhältnis 5 : L) pro
Tag oral verabreicht werden.
Die Applikation erfolgt zweckmässig in Einzeldosen über den Tfig verteilt.
Das erf indungsgemässe Präparat wurde in Porin von Tabletten
mit einem Gehalt von 542.7 mg L-3-(4-Hydroxy --'»-methoxyphenyl)-alanln-uionohydrat
[ent.sprechend einem Gehalt von lj00 mg L-J-(4-H/droKy-3~methoxyphonyL)
-alanin] an 4 Parkln.sonpat Lenten in T-i^asdosen von ?. bU; 4 g verabreicht. Zviel die.jer Patienten
wurden während vier Wochen und zwoL während drei Wochen behandelt.
Er trat bei al Lan vier Patiencen eine wesetit Li'ihe
Βί·ί;ί:οπιηκ η ton (twa 5 bis 11 Behänd Lung 3 tag-j η ein. Eh traten
k''i tu- uneT'uUn:: :nlen lit-ϊχ-'ί^ ■'r.oheitiiuti-^-n, ν/Le ^--ΐ·^1'0^11''·1'^ in.xl-j
B-·<;;·■;hwerd^ri uxul ilveLyI.-.-uifbijirjhv/flr'cleii,auf. ÄAD
ι α rj η a f>
/1 ζ) β c)
Bei der weiteren klinischen Testung des Präparates an j50 Parkinsonpatienten zeigte es sich ebenfalls, dass das Präparat
nebenwirkungsfrei ist, wobei eine erhebliche Antiparkinsonwirkung festgestellt werden konnte.
Es werden in üblicher Weise Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:
L-X4~Hydroxy-3-methoxyphenyl)- 542.7 mg
alaniri-monohydrat
Cellulosepraparat "AVICEL" ΐ4γ.3 mg
Maisstärke 40 mg
Methylcellulose 10 mg
Magneslumstearat 5 mg
Eine Hartgelatinekapsel, aus welcher der Wirkstoff mit
Verzögerung nach einem Decarboxylasehemmer freigesetzt wird, kann wie folgt hergestellt v/erden:
Ein Kern, bestehend aus 50 mg L-3-(4-Hydroxy-j5-niethoxyphenyl·)-alanin-monohydrat,
8 mg Maisstärke, 15 mg Milchzucker, 1.8 mg
Talk und 0.2 mg Magnesiumstearat, wird mit einem Celluloseacetatphthalatlack
überzogen, um ihn magensaftresisteiit zu machen.
ι
Aus 50 mg N -L-S
Aus 50 mg N -L-S
hydrochLorid, 58.25 mg Mannit und 23.T mg Poiy/uiylpyrrolidon
wird Ln üblicher Uöiae ein Granulat h^rgosfeellt.
Der überzogene Kern und das Granulat werden in eine Hartge
iat iiiükapse L e ingebracht- *
- J !J 0 8 B / 19 6 8
Das in den obigen Beispielen 1 und 2 als Wirkstoff verwendete L-3-(^-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-alanin-monohydrat kann
wie folgt erhalten werden:
200 g L-N-Benzoyl-3-methoxy-tyrosin und 2000 ml 3 η
wässrige Salzsäure werden in einer Argonatmosphäre 14 Stunden am Rückfluss, wobei allmählich das gesamte L-N-Benzoyl-3-methoxytyrosin
in Lösung geht, erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das erhaltene Gemisch zwecks Entfernung der gebildeten
Benzoesäure zweimal mit je 500 ml Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen. g
Die wässrigen Extrakte werden vereinigt und bei 40°C und 12 mm Hg zur Trockene eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 500 ml
Wasser gelöst. Die erhaltene braune Lösung wird mit 40 g Aktivkohle 15 Minuten auf etwa 700C erwärmt, dann heiss filtriert,
wobei mit 400 ml Wasser nachgewaschen wird.
Das mit dem Waschwasser vereinigte Piltrat wird bei etwa 700C unter Argonbegasung mit etwa 200 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung
auf pH 4,5-5 eingestellt und anschliessend bei 40°C/l2 mm Hg auf ein Volumen von etwa 400 ml eingeengt.
Die eingeengte Lösung wird 12 Stunden bei 4°C gehalten. Die sich dabei ausscheidenden Kristalle werden dreimal aus Wasser %
umkristallisiert, wobei man L-3-(4-Hydroxy-]5-methoxy-phenyl)-alanin-monohydrat
mit einem Schmelzpunkt von 229°C (Zers.) erhält. Nach zweimaligem Waschen mit je 100 ml absolutem Aethanol,
zweimaligem Waschen mit je 100 ml Aether und 12-stündigem Trocknen
bei 5O°C/O,O5 ram Hg erhält man 94 g der Hydratwasser-freien
Aminosäure in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 233-2360C (unter Zersetzung); [a]jj5 = -5,4° (in
InHCl, c = 1#).
Das L-N-Benzoyl-3-methoxy-tyrosin seinerseits kann z.B.
aus dem entsprechenden bekannten Racemat durch optische Spaltung
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mittels D(+)-Ephedrin wie folgt gewonnen werden:
Einer heissen Suspension von 63 g D,L-N-Benzoyl-2-methoxytyrosin
wird eine Lösung von l6,j5 g D(+)-Ephedrin in 100 ml
Aceton zugesetzt. Man lässt das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht stehen, filtriert die ausgefallenen Kristalle ab und
wäscht diese mit wenig Aceton und Aether. Man erhält 41 g eines Salzes, welches man aus 400 ml n-Butanol umkristallisiert, wobei
man 32 g des Salzes mit einem Schmelzpunkt von 222-224°C erhält.
Dieses Salz wird in einem Scheidetrichter mit einem Gemisch von 400 ml Aethylacetat und 400 ml Wasser, enthaltend 80 ml 1 η
Salzsäure, bis zur Ausbildung zweier Schichten geschüttelt. Hierauf wird die Aethylacetatphase abgetrennt, zweimal mit
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird aus
Aethylacetat/Aether umkristallisiert und man erhält 17,4 g L-N-Benzoyl-3-methoxy-tyrosin
mit einem Schmelzpunkt von l49-152°C>
[a]D = -35° (c = 1; Methanol).
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INSPECTED
Claims (1)
- Patentansprüche1. Pharmazeutisches Präparat zur Behandlung des Parkinsonismus, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff L-3-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-alanin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat hiervon, gegebenenfalls in Kombination mit einem peripheren Decarboxylasehemmer, enthält.2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es pro Dosierungseinheit etwa 50 mg bis etwa 1000 mg, vorzugsweise etwa 500 bis etwa 1000 mg, Wirkstoff enthält.5. Präparat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es als Decarboxylasehemmer eine Verbindung der allgemeinen Formel// AV(«H)nR-NH-NH-CH2-oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthält,worin R Wasserstoff oder eine gegebenenfalls Hydroxy-substituierte Amino-niederalkanoyl-gruppe und η die Zahl 2 oder j5 bedeuten. (|K. Präparat nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekenn-1 2zeichnet, dass es als Decarboxylasehemmer N -D,L-Seryl-N -(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazid; N^L-ι r~\hydroxybenzyl)-hydrazide H -Glycyl-N -(2,3,il-trihydroxybenzyl)-hydrazid; N1-D,L-Tyrosyl-N2-(2,3,4-trihydroxyberizyl)-hydrazid oder N1-L-Tyrosyl-N2-(2,3,ii-trihydroxyberizyl)-hydrazid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer dieser Verbindungen enthält.109886/19695· Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass es Wirkstoff und Deearboxylasehemmer im Gewichtsverhältnis von etwa 5 ' 1 bis etwa 10 : 1 enthält.109886/19696. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates zur Behandlung des Parkinsonismus, dadurch gekennzeichnet, dass man L-3-(4~Hydroxy-3-tnethoxyphenyl)-alanin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Hydrat hiervon, gegebenenfalls zusammen mit einem peripheren Decarboxylasehemmer, mit einem für die medizinische Verabreichung geeigneten Trägermaterial vermischt.7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man pro Dosierungseinheit etwa 50 mg bis etwa 1000 mg, vorzugsweise etwa 500 bis etwa 1000 mg, Wirkstoff verwendet.8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7* dadurch gekennzeichnet, dass man als Decarboxylasehemmer eine Verbindung der allgemeinen FormelR-NH-NH-CH2oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon verwendet,worin R Wasserstoff oder eine gegebenenfalls Hydroxy-substituierte Amino-niederalkanoylgruppe und η die Zahl 2 oder 3 bedeuten.9. Verfahren nach Anspruch 6, 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Decarboxylasehemmer N -D,L-Seryl-N (2,3 >4-trihydroxybenzyl)-hydrazid; N1-L-Seryl-N2-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazid; N"-Glycyl-N -(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazid; N^-D,L-Tyrosyl-N^-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazid oder μ -L-Tyrosyl-N^-(2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer dieser Verbindungen verwendet.109886/1969ήΛ10. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 9* dadurch gekennzeichnet, dass man Wirkstoff und Decarboxylasehemmer im Gewichtsverhältnis von etwa 5 : 1 bis etwa 10 : 1 verwendet.109886/1969
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