DE1125589B

DE1125589B - Roentgenkontrastmittel

Info

Publication number: DE1125589B
Application number: DESCH23286A
Authority: DE
Inventors: Dr Hans Priewe; Dr Alexander Poljak; Dr Karl Junkmann
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1957-12-18
Filing date: 1957-12-18
Publication date: 1962-03-15
Also published as: NL234265A; GB898781A; FR1280566A; US3047466A; NL105700C; BE573412A

Description

Die Verwendung der a-Alkyl-/?-(3-amino-2,4,6-trijodphenyl)-propionsäuren in Röntgenkontrastmitteln zur Abbildung der Gallenwege ist bereits bekannt (vgl. deutsches Patent 907529). Alle bisher aus dieser Verbindungsklasse bekannten Vertreter enthalten im jodierten Phenylkern nur eine Aminogruppe (vgl. zum Beispiel auch britische Patentschrift 767788).

Es wurde nun gefunden, daß die bisher nicht beschriebenen kernjodierten 3,5-Diaminophenylderivate gesättigter aliphatischer Fettsäuren der allgemeinen Formel

H, N J

-CH₂-CH-COOH

wobei R ein aliphatisches oder cycloaliphatisches Kohlenwasserstoffradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet sowie die nichttoxischen Salze oder die mit niederen Alkoholen gebildeten Ester dieser Verbindungen bei ihrer Verwendung in Röntgenkontrastmitteln gegenüber den bekannten eingangs erwähnten kernjodierten Monoaminophenylderivaten gesättigter aliphatischer Fettsäuren erhebliche Vorteile bieten.

Diese Vorteile bestehen in einer vergleichsweise sehr niedrigen Toxizität, einer ausgezeichneten Resorbierbarkeit bei peroraler Applikation und einer bevorzugten Ausscheidung über die Galle bei gleichzeitig kräftiger Kontrastgebung. Darüber hinaus vermögen die neuen Verbindungen im Gegensatz zu den erwähnten bekannten Substanzen notfalls auch auf dem Harnwege den Körper zu verlassen, was im Falle von Gallengangsverschlüssen eine beträchtliche Verbesserung des Standes dei Technik darstellt.

Somit eignen sich die neuen kernjodierten Diaminophenylderivate gesättigter aliphatischer Fettsäuren, und zwar in Form der freien Säuren oder ihrer nichttoxischen Salze, beispielsweise der Natrium- oder Methylglukaminsalze, vor allem als schattengebende Substanzen in Röntgenkontrastmitteln für die perorale Cholecystographie.

Sie sind daneben nach entsprechender Verarbeitung aber auch zur röntgenographischen Abbildung anderer Organe bzw. Körperhöhlen geeignet.

Man wird sie je nach dem speziellen Verwendungszweck außer als freie Säuren oder als deren nichttoxische Salze mit anorganischen und/oder organischen Basen gelegentlich auch als Ester mit niederen aliphatischen Alkoholen nach bekannten Methoden in Röntgenkontrastmittel

Anmelder:

Schering Aktiengesellschaft,
Berlin N 65, Müllerstr. 170/172

Dr. Hans Priewe, Berlin-Steglitz,

Dr. Alexander Poljak, Offenbach/M.-Biber,

und Dr. Karl Junkmann, Berlin-Dahlem,

sind als Erfinder genannt worden

die jeweils zweckentsprechende Applikationsform, für die perorale Cholecystographie beispielsweise in Dragoes, überführen.

Die Herstellung der kernjodierten 3,5-Diaminophenylderivate aliphatischer Carbonsäuren geschieht durch Jodierung der /?-(3,5-Diaminophenyl)-a-alkyl- bzw. -cycloalkyl-propionsäure bzw. ihrer niederen Ester nach an sich bekannten Methoden, z. B. mittels Chlorjod in salzsaurer Lösung oder mittels Kaliumjoddichlorid in neutraler bzw. schwach salzsaurer Lösung. Für die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen wird kein Schutz beansprucht.

Die bisher noch nicht bekannten Ausgangssubstanzen, die 3,5-Diaminophenyl-alkyl- bzw. -cycloalkyl-propionsäuren können nach üblichen Methoden der organischen Synthese hergestellt werden, z. B. aus dem 3,5-Dinitrobenzoyl-essigester, in dessen α-Stellung in bekannter Weise der gewünschte aliphatische oder cycloaliphatische Rest eingeführt wird. Durch Hydrierung erhält man aus dem Umsetzungsprodukt den ^,S-Diaminophenyl-ß-hydroxy-Ä-alkyl- bzw. -cycloalkyl-propionsäureester. DurchUmsetzung mit Thionylchlorid tauscht man das /J-ständige Hydroxyl gegen Chlor aus, welches anschließend hydrierend durch Wasserstoff ersetzt wird.

Herstellung von

«-Äthyl-/?-(3,5-diamino-2,4,6-trijodphenyl)-propion-

säure

18 g a-Äthyl-/?-(3,5-diaminophenyl)-propionsäureäthylester werden zur Verseifung mit einer Mischung von 150 ml 3-n-Natronlauge und 250 ml Methanol 3 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, darauf-

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hin mit verdünnter Salzsäure angesäuert und das Methanol im Vakuum abgetrieben.

Der Destillationsrückstand wird mit Eiswasser auf 1200 ml verdünnt und tropfenweise unter Rühren mit 90 ml 2n-Kaliumjoddichloridlösung versetzt. Dei ausgefallene sandfarbene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in Äther gelöst. Die über Natriumsulfat getrocknete Lösung wird mit alkoholischer Natronlauge versetzt, dabei fällt das Natriumsalz der Ä-Äthyl-/3-(3,5-diamino-2,4,6-trijodphenyl)-propionsäure aus. Das Salz wird abgesaugt, in Wasser gelöst und aus der wäßrigen Lösung mit verdünnter Salzsäure die freie Säure gefällt. Ausbeute (lufttrocken) 24 g; F. unter Zersetzung über 85⁰C.

Beispiel 1

10 kg der ix-Äthyl-^-(3,5-diamino-2,4,ö-trijodphenyl)-propionsäure werden mit 41 Stärkekleister, der 200 g Maisstärke enthält, in einer Knetmaschine angeteigt. Die feuchte Masse wird wie üblich in einer Granuliermaschine granuliert und im Vakuum getrocknet. Das fertige Granulat wird dann mit 1 kg Maisstärke und 50 g Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 500 mg verpreßt.

Beispiel 2

Das gut wasserlösliche Natriumsalz der Λ-Äthyl-/3-(3,5-diamino-2,4,6-trijodphenyl)-propionsäure wird in Gelatinekapseln abgefüllt. Jede Kapsel enthält 750 mg Wirkstoff. Zur maschinellen Kapselherstellung kann das Natriumsalz mit 40% eines Gemisches aus Maiskeimöl, Sojalezithin und Cocosfett zu einer fließfähigen Paste verarbeitet werden.

Beispiel 3

Das gemäß Beispiel 2 erhaltene Granulat wird durch Auftragen von 20% des Eigengewichtes Zuckersirup im Dragierkessel dragiert und anschließend gewachst.

Claims

Patentanspruch.

Röntgenkontrastmittel, insbesondere peroral applizierbare für die Cholecystographie, enthaltend als schattengebende Substanz kernjodierte 3,5-Diaminophenyl-propionsäuren der allgemeinen Formel

H₂N J

20

25 J—f

— CH,- CH- COOH

H„N J

worin R ein aliphatisches oder cycloaliphatisches Kohlenwasserstoffradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, in Form der freien Säuren oder deren Ester mit niederen Alkoholen oder deren nichttoxischen Salzen mit anorganischen oder organischen Basen.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschrift Nr. 970 133;
USA.-Patentschrift Nr. 705 726.

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