DE970133C - Verfahren zur Herstellung von N-Acylderivaten der 3, 5-Diamino-2, 4, 6-trijod-benzoesaeure - Google Patents

Description

AUSGEGEBEN AM 21. AUGUST 1958

Sch 11647 IVb 112 q

Schering A. G., Berlin

Die Herstellung der 3, 5-JL>iamino-2,4, 6-trijodbenzoesäure ist bereits beschrieben (vgl. Berichte der Deutschen Chem. Ges., Bd. 29, S 2835). Diese Säure ist nach den Angaben der erwähnten Literaturstelle wenig beständig und zersetzt sich bereits beim Aufbewahren in Substanz oder in Lösung unter Bildung schwarzer, schmieriger Produkte, was eine direkte technische oder pharmazeutische Verwendung aussichtslos erscheinen lassen mußte.
Die erwähnte Unbeständigkeit beruht darauf, daß durch die Anwesenheit mehrerer Aminogruppen die Elirninierung der Carboxylgruppe erleichtert wird (vgl. Journ. Proc. Roy. Soc. of N. S. Wales, Bd. 74 [1940], S. 75, Zeilen 1 bis 3; S. 76, Zeile 4ff; S. 80, Zeilen 8 bis 5 von unten; S. 81, Zeilen 4 bis 6). Da aus der zitierten Arbeit weiter hervorgeht, daß diese Tendenz zur Decarboxylierung unter gewissen Voraussetzungen, wie Gegenwart von Säuren, noch zunimmt und sogar bei partieller N-Alkylierung noch fortbesteht, war insbesondere ein glatter Verlauf der ao N-Acyh'erungbeider3, 5-Diamino-2, 4, 6-trijodbenzoesäure also nicht zu erwarten.

Es wurde nun gefunden, daß diese Säure durch Anwendung üblicher Acylierungsmethoden sich trotz ihrer Unstabilität überraschend glatt in ihre N-Acyl-, insbesondere N, N'-Diacylderivate überführen läßt,

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die sich sogar als sehr stabile ungefärbte Verbindungen erweisen. Diese bisher nicht bekannten Verbindungen besitzen außer ihrer Stabilität auch sonst noch eine Reihe technisch wertvoller Eigenschaften, wie gute Wasserlöslichkeit ihrer Salze und hohen Gehalt an Jod in relativ sehr fester Bindung, die Möglichkeiten einer technischen oder pharmazeutischen Verwendung eröffnen. So sind sie beispielsweise gute Röntgenkontrastmittel. Bevorzugte Eignung besitzen sie für ίο die Urographie, insbesondere für die intravenöse Anwendung ihrer Salze als Nierenkontrastmittel; sie sind jedoch wie die meisten bekannten Nierenkontrastmittel auch für die übrigen Arten der Röntgenographie, wie Cystographie, Hysterosalpingographie, Cardiographie, Angiographie, Fistulographie u. dgl., verwendbar. Auch zur Bronchiographie lassen sie sich in Form entsprechender Präparate, wie passend viskoser Salzlösungen, mit Vorteil verwenden. Bei diesen Anwendungen kommen die oben bereits kurz erwähnten technisch wertvollen Eigenschaften, wie guts Wasserlöslichkeit der Salze und hoher Jodgehalt in relativ fester Bindung, geringe Toxicität und Geschmacklosigkeit, im Vergleich zu anderen bereits bekannten ähnlich gebauten Verbindungen sehr vorteilhaft zur Geltung.

Die Acylierung erfolgt durch Umsetzung der zweckmäßig frisch hergestellten 3, 5-Diamino-2, 4, 6-trijodbenzoesäure mit den Anhydriden oder Halogeniden offenkettiger, cyclischer oder gemischt offenkettigcyclischer Mono- oder Polycarbonsäuren nach den zur Acylierung freier Aminogruppen geläufigen Methoden. Je nach den angewandten Acylierungsbedingungen können hierbei neben den diacylierten auch tetraacylierte Verbindungen oder Anhydride entstehen, die in an sich bekannter Weise jedoch leicht in die Diacylverbindungen der freien Säure überführbar sind. Die Acylierung der 3, 5-Diamino-benzoesäure verläuft nämlich.stufenweise unter aufeinanderfolgender Bildung von Mono-, Di-, Tri-, Tetra- und schließlich Penta-acylderivaten, wobei mit Penta-acylderivaten die eben erwähnten gemischten Anhydride gemeint sind, die der allgemeinen Formel

CO —O-Ac

entsprechen.

Die Tetraacylderivate scheiden sich, wie im Beispiel ι beschrieben, zunächst in fester Form ab. Bei genügend langem weiterem Erhitzen beobachtet man jedoch im Zusammenhang mit der fortschreitenden Bildung der Anhydride eine allmähliche Wiederauflösung.

Wo es nur um die Herstellung der Diacylderivate geht, wird man die primär entstandenen Acylierungsprodukte im allgemeinen durch direkten Zusatz von etwa 20%iger Säure zum Acylierungsgemisch und anschließende Behandlung mit 5°/_oiger Kalilauge, wie in den Beispielen beschrieben, sofort in die Diacylderivate überführen. Hierbei ist natürlich auch nicht nötig, die Acylierung erst unbedingt bis .zur Bildung der Pentacylstufe fortzuführen.

Beispiel 1

53 S 3> 5~Diamino-2, 4, 6-trijod-benzoesäure werden mit 400 ecm Acetanhydrid kurze -Zeit zum Sieden erhitzt, wobei alsbald eine Ausfällung der Tetraacetylverbindung eintritt, die bei längerem Erhitzen als Anhydrid wieder in Lösung geht. Die abgekühlte Lösung wird in 11 Wasser eingerührt. Die Acetylierungsprodukte scheiden sich alsbald in fester Form ab. Die Fällung wird vervollständigt durch Zusatz von 100 ecm 20°/_Oiger Salzsäure. Zur Reinigung wird die genannte Fällung in 250 ecm 5°/_oiger Kalilauge bei gewöhnlicher Temperatur in Lösung gebracht. Nach Behandlung der Lösung mit Tierkohle und Filtration wird das Filtrat mit Mineralsäure angesäuert. Nach einigen Stunden wird die abgeschiedene 3, 5-D1-acetylamino-2, 4, 6-trijod-benzoesäure isoliert und mit stark verdünnter Salzsäure ausgewaschen. Die auf diese Weise erhaltene farblose Säure ist bereits rein. Sie zersetzt sich beim Erhitzen unter Braunfärbung und Jodabspaltung von 260⁰ ab. Die Säure ist löslich in Alkohol und Aceton, weniger in Wasser, unlöslich go in Äther, Benzol und Chloroform. Ihre Alkalisalze und die Salze organischer Basen besitzen eine hohe Löslichkeit in Wasser. Die Ausbeute beträgt etwa 90 % der Theorie.

Beispiel 2

53 S 3> 5-Diamino-2, 4, 6-trijod-benzoesäure werden mit 400 g Propionsäureanhydrid kurze Zeit zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird in 21 Wasser eingerührt, unter weiterem Rühren bis auf 50⁰ erwärmt und 24 Stunden stehengelassen. Die entstandene Fällung wird abgesaugt und mit verdünnter Salzsäure und Wasser ausgewaschen. Die erhaltene Tetrapropionylverbindung vom F. 129⁰ wird zur Reinigung und Überführung in die Dipropionylverbindung in der eben ausreichenden Menge verdünnter Kalilauge unter Zusatz von Tierkohle-gelöst, filtriert und das Filtrat mit Mineralsäure gefällt. Die auf diese Weise erhaltene 3, 5-Dipropionylamino-2, 4, 6-trijodbenzoe- n₀ säure ist rein. Sie zersetzt sich beim Erhitzen nach vorhergehender Jodabspaltung bei 283°. Die Ausbeute beträgt 50 g gleich etwa 78 °/₀ der Theorie.

Beispiel 3

53 g 3> 5-Diamino-2, 4, 6-trijod-benzoesäure werden mit 275 ecm n-Buttersäureanhydrid und einigen Tropfen konzentrierter Schwefelsäure unter Rühren erst ι Stunde auf 130°, dann 30 Minuten auf 150⁰ erhitzt. Buttersäure und Buttersäureanhydrid werden im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wird mit wäßrigem Ammoniak bei etwa 60° in Lösung gebracht und mit Kohle filtriert. Ansäuern des Filtrats mit Mineralsäure liefert die reine 3,5-Dibutyrylamino- ι as 2, 4, 6-trijod-benzoesäure als flockigen, farblosen Nie-

derschlag mit 75°/_oiger Ausbeute. Die Substanz zersetzt sich beim Erhitzen be'i 267° unter Jodabspaltung.

Beispiel 4

53 g 3. 5-Diamino-2, 4, 6-trijod-benzoesäure und 300 ecm Önanthsäureanhydrid werden nach Zusatz einiger Tropfen konzentrierter Schwefelsäure unter Rühren auf 135° erhitzt und bei dieser Temperatur 30 Minuten gehalten. Nach Abkühlung wurde die

abgeschiedene Substanz abgesaugt und mit Äther ausgewaschen. Die erhaltene 3, 5-Diönanthoylamino-2, 4, 6-trijod-benz0esäure ist rein. Beim Erhitzen verfärbt sie sich von 245° an, um sich bei 258⁰ unter Jodabspaltung zu zersetzen. Die Ausbeute beträgt 8o°/₀ der Theorie.

Beispiel 5

10,6 g 3, 5 - Diamino - 2, 4, 6 - trijod - benzoesäure (^z/ioo Mol) werden in 25 ecm Dioxan warm gelöst, unter Abkühlung der Lösung auf 10 bis 15° ⁴/₁₀₀ Mol Pyridin und */₁₀₀ Mol Acetylchlorid hinzugefügt und einige Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Die Fällung wird isoliert und mit Wasser ausgewaschen. Die vorliegende 3-Acetylamino-5-amino-2, 4, 6-trijodbenzoesäure schmilzt bei 162⁰.

Beispiel 6

53 S 3· 5-Diamino-2, 4, 6-trijodbenzoesäure werden in 300 ecm Ameisensäure suspendiert. Zur Suspension werden unter Rühren bei Raumtemperatur 80 ecm Acetanhydrid zugetropft. -Nach vorübergehender Lösung der3,5-Diamino-2,4,6-trijod-benzoesäure scheidet sich ihre N, N'-Diformylverbindung unter Temperaturanstieg auf 40⁰ als hellgrauer Niederschlag ab. Die Rohausbeute beträgt 90 % der Theorie. Zur Reinigung wird die ammoniakalische Lösung des Niederschlags mit Tierkohle behandelt. Aus der hiernach filtrierten ammoniakalischen Lösung wird schließlich durch Ansäuern mit Mineralsäure die 3, 5-Diformylamino-2,4, 6-trijod-benzoesäure als farblose Kristallmasse erhalten. Sie zersetzt sich beim Erhitzen unter langsamer Jodabspaltung bei 260 bis 270⁰.

Claims (2)

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von N-Acylderivaten der 3, 5-Diamino-2, 4, 6-trijod-benzoesäure, dadurch gekennzeichnet, daß man 3, 5-D1-amino-2, 4, 6-trijod-benzoesäure mit Anhydriden oder Säurehalogeniden offenkettiger, cyclischer oder gemischt offenkettig-cyclischer Mono- oder Polycarbonsäuren umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entstandene Tetraacylverbindungen' nachträglich durch Behändem mit verdünnter Alkalilauge in die Diacylverbindung überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften:

Journ. Amer. Chem. Soc. 74 (1952), 4365;

Beilstein, Handbuch der organischen Chemie, Hptw., 13, 295, 298, 303; Ergw. 1,13, 96;

Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, Bd. 29 [1896], S. 2835;

USA.-Patentschrift Nr. 2 611786.

© 609580/4» 8.56 (809 594/13 8.5»)