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Röntgenstrahlenkontrastmittel Die Erfindung betrifft ein Röntgenstrahlenkontrastmittel,
das zur intravascularen Anwendung geeignet ist und aus wäßrigen Lösungen von ungiftigen
Salzen von zwei niederen 3-Alkanamido-5-alkanamidopolyjodbenzoesäuren besteht.
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Erfindungsgemäß werden Röntgenkontrastmittel, bestehend aus der wäßrigen
Lösung nicht giftiger Salze von niederen 3-Alkanamido-5-alkanamidopolyjodbenzoesäuren,
vorgeschlagen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie Natrium-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoat
und Natrium-3,5-dipropionamino-2,4,6-trijodbenzoat in einem zwischen 0,55 und 8,1,
insbesondere zwischen 0,94 und 1,6 liegenden Gewichtsverhältnis und in solcher Konzentration
enthalten, daß auf 100 ccm der Lösung nicht wesentlich weniger als 40 g Jod kommen.
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Der Mengenanteil des Natriumdiprotrizoats (Natrium3 ,5-dipropionamido-2,4,6-trij
odb enzoat) in dem gelösten Stoff ist vorzugsweise nicht wesentlich kleiner, als
die folgende Beziehung angibt: Y = 0,615 X+ 44,3, und nicht wesentlich größer, als
die folgende Beziehung angibt: Y = 97,6-0,569X, wobei Y die Konzentration des gelösten
Stoffes in Gramm gelöster Substanz je 100 ccm Lösung und X die Menge an Natriumdiprotrizoat
in Gewichtsprozent in dem gelösten Stoff bedeutet und wobei die Lösung je 100 ccm
nicht wesentlich weniger als 40 g Jod in organischer Bindung enthält.
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Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht darin,
daß der Mengenanteil an Natriumdiprotrizoat in dem gelösten Stoff nicht wesentlich
kleiner ist, als es die folgende Beziehung angibt: Y = 0,486 X + 59,4, und nicht
wesentlich größer ist, als es die folgende Beziehung angibt: Y = 1l5-0,75X, wobei
Ydie Konzentration an gelöstem Stoff in Gramm je 100 ccm Lösung und X den Mengenanteil
an Natriumdiprotrizoat in Gewichtsprozent in dem gelösten Stoff bedeutet und wobei
die Lösung je 100 ccm nicht wesentlich weniger als 44 g Jod in organischer Bindung
enthält.
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Die Erfindung beruht auf der Entdeckung, daß verbesserte Röntgenstrahlenkontrastmittel,
die hohe Konzentrationen an organisch gebundenem Jod enthalten, hergestellt werden
können, indem ungiftige
Salze von zwei verschiedenen jodierten Säuren der obenerwähnten
Art in einer einzigen Lösung kombiniert werden.
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Die erfindungsgemäßen verbesserten Röntgenstrahlenkontrastmittel
sind insbesondere als angiocardiographische Medien geeignet. Die erfindungsgemäßen
Mittel weisen neben einer hohen Jodkonzentration zugleich eine niedere Viskosität
und eine geringe pharmacodynamische Aktivität auf und liegen bei normalen Temperaturen
als beständige Lösungen vor.
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Die Zeichnungen sind graphische Darstellungen von erfindungsgemäß
erzielten Wirkungen.
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Fig. 1 zeigt die Abhängigkeit der Löslichkeit von Gemischen von Natriumdiatrizoat
und Natriumdiprotrizoat von der Zusammensetzung derselben und Fig. 2 zeigt die gegenseitige
Abhängigkeit von bestimmten physikalischen Eigenschaften der Lösungen von Fig. 1.
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Die Verwendung von jodierten organischen Verbindungen als Röntgenstrahlenkontrastmittel
ist bekannt, und es ist bereits eine große Anzahl derartiger Verbindungen zur Verwendung
für röntgenographische Verfahren vorgeschlagen worden. Auch die nicht giftigen Salze
der 3-Alkanamido-5-alkanamidopolyjodbenzoesäuren sind an sich bereits als Röntgenkontrastmittel
bekannt; zu diesem Zweck sind auch schon verschiedene Salze der 3,5-Diacetylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure
miteinander gemischt worden (vgl. die deutsche Patentschrift 970 133, die britische
Patentschrift 791 997 und die österreichische Patentschrift 186 781). Die Wahl des
Mediums wird weitgehend
durch das anzuwendende Verfahren bestimmt.
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Bestimmte Verfahren lassen sich unter der Bezeichnung vasographische
Verfahren zusammenfassen. Bei diesen Verfahren wird das Kontrastmedium rasch in
ein Blutgefäß injiziert, und ein Röntgenbild wird belichtet, wenn Blut mit einem
hohen Gehalt an Kontrastmedium an der zu untersuchenden Stelle angekommen ist, oder
häufiger wird eine Reihe von Filmen in rascher Folge während des Durchgangs des
Kontrastmittels durch die Stelle belichtet. Photographische Vorrichtungen, die speziell
für den letztgenannten Zweck geeignet sind, sind bekannt.
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Eines der genauesten der vasographischen Verfahren ist die Angiocardiographie,
die die Sichtbarmachung der Herzkammern und der großen Blutgefäße in der Brust,
z. B. der Aorta, der Lungenarterien, der Venae cavae und der Lungenvenen, mittels
eines injizierten, für Strahlen undurchlässigen Mediums ermöglicht.
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Die Injektion erfolgt oftmals intravenös oder mittels eines durch
eine Vene in eine der Herzkammern eingebrachten Katheters. Auch andere Injektionsverfahren
werden angewendet. Bei diesem Verfahren muß das Medium so rasch wie möglich injiziert
werden, damit eine beträchtliche Konzentration an strahlenundurchlässiger Substanz
im Herzen und bzw. oder in dem Gefäß vorhanden ist, das sichtbar gemacht werden
soll. So ist es z. B. bei der angiocardiographischen Untersuchung eines Erwachsenen
normalerweise erwünscht, 50 ccm oder mehr eines hochkonzentrierten Kontrastmediums
innerhalb von 1 bis 11/2 Sekunden zu injizieren. Um für dieses Verfahren geeignet
zu sein, muß das Medium ausreichend undurchlässig sein, selbst wenn es sehr stark
durch das Blut verdünnt wird. Dies erfordert eine leichtlösliche Verbindung, die
einen großen Mengen anteil an dem strahlenundurchlässigen Element enthält. Ferner
muß das hochkonzentrierte Medium flüssig genug sein, damit es genügend rasch durch
eine Nadel oder ein Katheter eingespritzt werden kann, die ausreichend dünn sind,
um ohne zu große Verletzungen in das Gefäß eingeführt zu werden. Wenn auch normalerweise
für andere Verfahren engere Nadeln verwendet werden, hat sich eine Nadel von 2,16
mm Durchmesser (12 gauge) als zweckmäßig für die Angiocardiographie erwiesen.
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Die Angiocardiographie stellt also die folgenden Anforderungen an
das zu verwendende Kontrastmedium:
1. Hohe Konzentration des strahlenundurchlässigen
Elementes (Jod). Sie ist für eine genaue Sichtbarmachung der Herzkammern und der
großen Blutgefäße der Brust notwendig, weil das Medium durch das vorhandene große
Blutvolumen verdünnt wird. Lösungen, die mindestens 40 g Jod je 100 ccm Medium enthalten,
haben sich für Routinearbeiten als geeignet erwiesen, doch ist eine um 100in höhere
Konzentration, d. h. 44 g je 100 ccm, erwünscht.
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2. Minimale pharmacodynamische Aktivität. Sie ist notwendig, um Nebenwirkungen,
wie Schmerzen an der Einspritzstelle, toxische Erscheinungen und anaphylactische
schockartige Reaktionen, durch die außerordentlich großen Mengen an Kontrastmittel,
die eingespritzt werden, auf ein Mindestmaß zu beschränken.
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3. Geringe Viskosität. Sie ist wichtig, weil ein großes Volumen an
Medium innerhalb von kurzer Zeit eingespritzt werden muß.
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Obgleich die bisher bekannten angiocardiographischen Medien eine
oder zwei dieser Anforderungen ausreichend erfüllt haben, hat es bisher noch kein
Medium gegeben, das allen drei Anforderungen genügt hätte.
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Selbstverständlich sind sowohl die Jodkonzentration als auch die
Viskosität Faktoren, die die Menge bestimmen, in der das Jod injiziert werden kann.
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Daher muß die Beziehung zwischen diesen beiden Eigenschaften für die
Beurteilung eines angiocardiographischen Mediums herangezogen werden, wobei eine
Kombination von hoher Jodkonzentration mit geringer Viskosität besonders erwünscht
ist.
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Zu den Verbindungen, die in der Praxis für angiocardiographische
Zwecke verwendet worden sind, gehören Salze bestimmter niederer 3-Alkanamido-5-alkanamido-2,4,6-trijodbenzoesäuren.
Derartige Verbindungen sind in der Veröffentlichung von Lars e n und Mitarbeitern,
Journ. Amer. Chem. Soc., 78, S. 3210 bis 3216 (1956), beschrieben. Diese Säuren
werden auch bisweilen als niedere 3-Alkanoylamino-5-alkanoylamino-2,4,6-trijodbenzoesäuren
oder als niedere 3-Åcylamino-5-acylamino-2,4,6-trijodbenzoesäuren bezeichnet.
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Tabelle 1 zeigt wichtige physikalische Eigenschaften von einigen
der neuerdings vorgeschlagenen angiocardiographischen Medien.
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Tabelle 1 Angiocardiographische Medien
| Salzkonzen- Jodkonzen- Absolute |
| Viskosität* |
| Trivialname Stammverbindung Salz tration tration (C,tipoise) |
| (g/100 ccm) (g/100 ccm) 250C ! 37,50C |
| Natriumacetrizoat 1 3-Acetamino- Natrium 70 46,1 4,6 3,0 |
| Methylglucamindiatrizoat 3,5-Diacetamino- N-Methyl- 85 40 23
13,4 |
| 2,4,6-trijodbenzoesäure glucamin |
| Gemisch von 3,5-Diacetamino- (Natrium, 30 |
| Natriumdiatrizoat und 2,4,6-trijodbenzoesäure N-Methyl- 90
46,2 39 21 |
| Methylglucamindiatrizoat glucamin) 60 |
| Gemisch von 3,5-Dipropionamido- (Natrium, 30 |
| Natriumdiprotrizoat und 2,4,6-trijodbenzoesäure N-Methyl- S
90 44,5 44 l 24 |
| Methylglucamindiprotrizoat glucamin) 60 J |
* Die Viskositätswerte wurden nach dem folgenden Verfahren bestimmt: Die kinematische
Viskosität wird mittels eines Oswaldschen Viskosimeters bestimmt. Die absolute Viskosität
wird dann auf folgende Weise berechnet: Kinematische Viskosität (in Centistokes)
x Dichte = absolute Viskosität (in Centipoise).
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Bemerkt sei, daß die Medien aus Diatrizoat und Diprotrizoat gewöhnlich
in Form der N-Methylglucaminsalze oder von Gemischen der Natrium- und N-Methylglucaminsalze
zusammengestellt wurden. Da die Natriumsalze nicht ausreichend löslich sind, um
die Herstellung von Lösungen mit ausreichend hoher Jodkonzentration für die Angiocardiographie
zu ermöglichen, wurde das N-Methylglucaminsalz entweder allein oder in Verbindung
mit dem Natriumsalz verwendet, um die Löslichkeitsgrenze zu erhöhen. Wie die Tabelle
zeigt, sind jedoch die hierbei erhaltenen hochkonzentrierten Lösungen verhältnismäßig
viskos.
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So erhält zwar eine Lösung von 30 g des Natriumsalzes und 60 g des
N-Methylglucaminsalzes von Diatrizoesäure (3,5-Diacetamino-2,4,6-trijodbenzoesäure)
46,2 g organisch gebundenes Jod, aber ihre Viskosität beträgt 21 cP bei 37,5"C.
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Außer dieser hohen Viskosität ist eine solche Lösung bei Normaltemperaturen
übersättigt, und es bildet sich ein voluminöser Niederschlag, wenn die Lösung eine
gewisse Zeit stehengelassen wird. Deshalb muß der Niederschlag unmittelbar vor der
Verwendung der Lösung durch Erwärmen und Schütteln wieder aufgelöst werden. Obgleich
dieser Nachteil nur sekundäre Bedeutung hat, werden Lösungen, die bei Raumtemperatur
(25"C) beständig sind, für die Praxis bevorzugt.
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Aus den Werten in der Tabelle ist ersichtlich, daß das Medium aus
Natriumacetrizoat den notwendigen hohen Jodgehalt und die erforderliche geringe
Viskosität hat, doch sind die Salze der Acetrizoesäure pharmacodynamisch aktiver
als diejenigen der Diatrizoesäure und der Diprotrizoesäure.
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Verschiedene Mittel sind vorgeschlagen worden, um das Einspritzen
der verhältnismäßig viskosen konzentrierten Diatrizoatlösungen mit der für die Angiocardiographie
erwünschten Geschwindigkeit zu ermöglichen. Hierzu gehören: 1. Verwendung einer
größeren Nadel, z. B. von 2,67 mm Durchmesser (10 gauge) statt der üblichen 2,16
mm, 2. Verwendung einer mechanischen Injiziervorricl tung, z. B. einer mit einem
Hebel oder einer durch komprimiertes Gas betätigten Vorrichtung, um erhöhten Druck
auf den Kolben der Spritze auszuüben, 3. Erwärmen der Lösung, um ihre Viskosität
vor der Injektion herabzusetzen. Injektionen bei Temperaturen bis zu 55° C wurden
vorgeschlagen.
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Es ist ersichtlich, daß wesentliche Eigenschaften dieser bekannten
Medien unzureichend sind und daß die Fachleute nach Möglichkeiten gesucht haben,
diesen Nachteilen zu begegnen.
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Die vorliegende Erfindung ist auf verbesserte Röntgenstrahlenkontrastmittel
gerichtet, die zur intravasculären Anwendung, insbesondere für die Angiocardiographie,
geeignet sind. Derartige Medien bestehen aus wäßrigen Lösungen von ungiftigen Salzen
von zwei oder mehreren niederen 3-Alkanamido-5-alkanamidopolyjodbenzoesäuren, wobei
die Lösungen je 100 ccm nicht wesentlich weniger als 40 g organisch gebundenes Jod
enthalten und durch im Verhältnis zu ihrer Jodkonzentration geringe Viskositäten
gekennzeichnet sind. Wenn auch geeignete Lösungen aus Salzen von zwei niederen 3-Alkanamido-5-alkanamidopolyjodbenzoesäuren
hergestellt werden können, können gegebenenfalls auch Salze von drei
oder m-hreren
derartigen Säuren verwendet werden.
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Diese Medien haben im Vergleich zu den bevorzugtestes, bisher bekannten
angiocardiographischen Medien die folgenden Eigenschaften: 1. In den niederen Konzentrationsbereichen
liegt der Jodgehalt im gleichen Bereich, bei höheren Konzentrationen steigt er deutlich
über die bisher erzielten Werte an; 2. wesentlich geringere Viskositäten im Verhältnis
zum Jodgehalt; 3. pharmacodynamische Aktivität im gleichen Bereich; 4. bei niederen
Konzentrationen beständige Lösungen bei normalen Raumtemperaturen.
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Es können z. B. konzentrierte Lösungen hergestellt werden, die Gemische
von Natriumdiatrizoat und Natriumdiprotrizoat enthalten und die die oben geforderte
Jodkonzentration und Viskosität haben und eine minimale pharmacodynamische Aktivität
und verbesserte Löslichkeit aufweisen.
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Wenn auch Natriumsalze gewöhnlich wegen der ausgezeichneten physikalischen
und physiologischen Eigenschaften des Natriumions bevorzugt werden, kann sich unter
bestimmten Umständen auch die Verwendung anderer löslicher ungiftiger Salze empfehlen.
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In bekannter Weise können die neuartigen efflndungsgemäßen Kombinationen
beliebige Zusätze, wie Konservierungsmittel, Puffer und Stabilisatoren, enthalten.
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Zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung wurden die Eigenschaften
von konzentrierten wäßrigen Lösungen, die verschiedene Mengenanteile an Natriumdiatrizoat
und Natriumdiprotrizoat enthalten, ermittelt; die dabei erhaltenen verschiedenartigen
Beziehungen sind graphisch in Fig. 1 dargestellt.
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In Fig. 1 bedeutet die Kurve A-B-C die Löslichkeit bei 25"C von gelösten
Stoffen, die aus Natriumdiatrizoat und Natriumdiprotrizoat in Mengenanteilen bestehen,
die zwischen 1000in Natriumdiatrizoat und 00/o Natriumdiprotrizoat (linke Seite)
und andererseits 1000/o Natriumdiprotrizoat und 0 O/, Natriumdiatrizoat (rechte
Seite) schwanken.
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Jedes System, dessen Zusammensetzung durch einen unterhalb der Kurve
A-B-C liegenden Punkt gekennzeichnet ist, bildet bei 25"C eine vollständige, beständige
Lösung. Die Substanz ist mit anderen Worten vollständig gelöst und die Lösung bei
25"C nicht gesättigt. Umgekehrt bildet ein System, dessen Zusammensetzung durch
einen Punkt gegeben ist, der oberhalb der Kurve A-B-C liegt, keine vollständige,
beständige Lösung bei 25"C.
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Die Kurve H-J-K ist die entsprechende Löslichkeitskurve bei 37,5°C,
der bevorzugten Injektionstemperatur, die ungefähr der normalen Körpertemperatur
entspricht.
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Die Linie D-E begrenzt bzw. bestimmt die Natriumdiatrizoat-Natriumdiprotrizoat-Wasser-
Systeme, die 40g gebundenes Jod je 100 ccm enthalten. Die Linie N-P begrenzt solche
Systeme, die 44 g Jod je 100 ccm enthalten.
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Die Punkte B und J, die Spitzen der beiden Löslichkeitskurven, und
die Punkte F, G, L, M, R und S, die die Schnittpunkte der beiden Löslichkeitskurven
mit den Begrenzungslinien für 40 und 44°/0 Jodgehalt sind, sind für die vorliegende
Erfindung von besonderem Interesse. Die wichtigsten physikalischen Eigenschaften
von Lösungen, deren Zusammensetzungen diesen Punkten entsprechen, sind in Tabelle
2 aufgeführt.
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Tabelle 2
| Konzentration Gewichtsprozent Gewichtsprozent Verhältnis Jod-
Absolute Verhältnis |
| Punkt in der gelösten Na-diatrizoat Na-diprotrizoat Na-diatazoat
zu konzentration Viskosität Jodkonzen- |
| Fig. 1 Substanz in der gelösten in der gelösten . . ei bei
37,50C tration zu |
| (gl100 ccm) Substanz Substanz Na-dlprotrlzoat (g/100 ccm) (Centipoise)
Viskosität |
| B | 72 55 45 1,22 42,3 6,0 7,1 |
| F | 68 61,5 38,5 1,60 40 5,0 8,0 |
| G 68,3 48,5 51,5 0,94 40 5,2 7,7 |
| J 81,2 55 45 1,22 47,7 9,9 4,8 |
| L 67 89 11 8,1 40 4,5 8,9 |
| M 68,7 35,5 64,5 0,55 40 5,4 7,4 |
| R 74,4 69 31 2,22 44 6,8 6,5 |
| S 75,2 47 53 0,89 44 7,1 6,2 |
Die Punkte, die in Fig. 1 innerhalb des Dreiecks F-B-G liegen, stellen Systeme dar,
die mehr als 40 g Jod je 100 ccm enthalten und bei 25"C beständige Lösungen bilden.
Die Linien F-B und B-G sind etwas gekrümmt. Wenn die Krümmung vernachlässigt wird
und sie als gerade Linien angesehen werden, können für diese Linien die folgenden
Gleichungen aufgestellt werden: Für Linie F-B Y=0,615X+44,3 (1) und für Linie B-G
Y=97,6-0,569X, (2) wobei Y die Konzentration der gelösten Substanz in Gramm je 100
ccm und X den Prozentsatz an Natriumdiprotrizoat in der gelösten Substanz bedeutet.
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Ebenso umfaßt die dreieckige Figur R-J-S alle Punkte, die Lösungen
mit mehr als 44 g Jod je 100 ccm kennzeichnen, die bei 37,5"C beständig sind. Unter
Vernachlässigung der leichten Krümmung von R-J und J-S sind die entsprechenden Gleichungen:
Für Linie R-J Y = 0,486 X + 59,4 (3) und für Linie J-S Y = 115-0,75X, (4) worin
X und Y die oben angegebene Bedeutung haben.
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Wie bereits oben ausgeführt wurde, ist die Beziehung zwischen der
Jodkonzentration und der Viskosität eines angiocardiographischen Mediums wichtig,
weil diese beiden Faktoren die Einspritzgeschwindigkeit des Jods beeinflussen. Erwartungsgemäß
nimmt die Viskosität von Medien, die Natriumdiatrizoat und Natriumdiprotrizoat enthalten,
im allgemeinen mit steigender Jodkonzentration zu. Die Abhängigkeit ist jedoch nichtlinear.
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Es hat sich als aufschlußreich erwiesen, das Verhältnis von Jodkonzentration
zu Viskosität gegen die Jodkonzentration graphisch aufzutragen. Eine solche Darstellung
ist Fig. 2. Obgleich eine gewisse Streuung besteht, ist ersichtlich, daß sich die
Werte einigermaßen einer geraden Linie anpassen. Abweichungen einzelner Punkte von
dieser Linie sind vor allem auf Schwankungen der relativen Mengenanteile von Natriumdiatrizoat
und Natriumdiprotrizoat in der gelösten Substanz zurückzuführen.
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Aus den aus Fig. 2 ersichtlichen Zusammenhängen läßt sich die folgende
Beziehung zwischen Jodkonzentration und Viskosität ableiten: x 24,8-0,42X' (5) worin
V die absolute Viskosität bei 37,5"C und X die Jodkonzentration in Gramm je 100
ccm bedeutet.
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Im allgemeinen liegen die mit Gleichung (5) errechneten Viskositäten
innerhalb von i cP der experimentell ermittelten Werte bei Jodkonzentrationen von
mehr als 40 g je 100 ccm.
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Es ist selbstverständlich, daß die in den besprochenen Figuren, Tabellen
und Gleichungen enthaltenen Beziehungen Annäherungen sind, die mit verschiedenen
kleinenVersuchs- und anderen Fehlern behaftet sind. Dennoch sind die angegebenen
Beziehungen für das Verständnis der erfindungsgemäß geltend gemachten Effekte von
Bedeutung.
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Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele erläutert.
(Alle Prozentgehalte sind, wenn nicht anders angegeben, Gewichtseinheiten.) Beispiel
1 Eine Lösung wird hergestellt, die je 100 ccm 69 g an gelöster Substanz enthält,
die aus 450/0 Natriumdiprotrizoat und 550/o Natriumdiatrizoat besteht. Die Zusammensetzung
der Lösung entspricht Punkt 1 in Fig. 1. Die Lösung ist bei 25"C beständig und enthält
mehr als 40 g gebundenes Jod je 100 ccm. Ihre Viskosität bei 37,5"C beträgt weniger
als 6 cP.
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Beispiel 2 Eine Lösung wird hergestellt, die je 100 ccm 70 g an gelöster
Substanz enthält, die aus 300/o Natriumdiprotrizoat und 700/o Natriumdiatrizoat
besteht. Die Zusammensetzung der Lösung entspricht Punkt 2 in Fig. 1. Die Lösung
ist bei 25"C übersättigt, aber bei 37,5° C beständig und enthält mehr als 40 g gebundenes
Jod je 100ccm. Ihre Viskosität bei 37,5"C beträgt weniger als 7 cP.
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Beispiel 3 Eine Lösung wird hergestellt, die je 100 ccm 73 g einer
gelösten Substanz enthält, die aus 50 ob, Natriumdiprotrizoat und 500/0 Natriumdiatrizoat
besteht. Die Zusammensetzung der Lösung entspricht Punkt 3 in Fig. 1. Die Lösung
ist bei 25"C übersättigt, aber bei 37,50 C beständig und enthält mehr als 40 g gebundenes
Jod
je 100 ccm. Ihre Viskosität bei 37,5°C beträgt weniger als 8 cP.
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Beispiel 4 Eine Lösung wird hergestellt, die je 100 ccm 76 g an gelöster
Substanz enthält, die aus 400/o Natriumdiprotrizoat und 60°/o Natriumdiatrizoat
besteht. Die Zusammensetzung der Lösung entspricht Punkt 4 in Fig. 1. Die Lösung
ist bei 37,5°C beständig und enthält mehr als 44 g gebundenes Jod je 100 ccm. Ihre
Viskosität bei 37,5°C beträgt weniger als 9 cP.
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Beispiel 5 Eine Lösung wird hergestellt, die je 100 ccm 85,1 g einer
gelösten Substanz enthält, die aus 45,1 0/o Natriumdiprotrizoat und 54,9 0/o Natriumdiatrizoat
besteht. Die Zusammensetzung der Lösung entspricht Punkt 5 in Fig. 1. Die Lösung
muß über 37,5"C erwärmt werden, um die anfängliche Auflösung der gelösten Substanz
zu vervollständigen. Die entstandene Lösung enthält ungefähr 50 g gebundenes Jod
je 100 ccm. Beim Abkühlen auf 37,5°C wird die Lösung übersättigt. Die Viskosität
der Lösung bei 37,5"C beträgt ungefähr 12 bis 13 cP. Beim Stehen bei 37,5"C scheidet
die Lösung langsam Kristalle ab, die sich beim Erwärmen wieder auflösen.
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Beispiel 6 Ein angiocardiographisches Medium wird entsprechend der
folgenden Zusammensetzung hergestellt: Kontrastmittel (47 0/o Natriumdiprotrizoat
+ 530/o Natriumdiatrizoat) 68,1 g Stabilisator(Calciumdinatriumäthylendiamintetraacetat)
............... 18 mg Puffer (Natriumbiphosphat) ........ 20 mg Wasser für die Injektion
auf 100 ccm Die Lösung wird im Autoklav sterilisiert. Sie enthält ungefähr 40 g
gebundenes Jod je 100 ccm und ist bei 25"C beständig gegen Auskristallisieren. Ihre
Viskosität bei 37,5"C beträgt ungefähr 5 cP.
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Obgleich Mischungen, die Natriumdiatrizoat und Natriumdiprotrizoat
enthalten, bevorzugt werden, wird erfindungsgemäß auch die Verwendung anderer leichtlöslicher
ungiftiger Salze der Diatrizoe- und Diprotrizoesäure und anderer niederer 3-Alkanamido-5-alkanamidopolyjodbenzoesäuren
als Bestandteile der erfindungsgemäßen verbesserten konzentrierten Kontrastmedien
vorgeschlagen. Beispiele für andere niedere 3-Alkanamido-5-alkanamidopolyjodbenzoesäuren
sind 3-Acetamido-5-formamidotrijodbenzoesäure, 3,5-Diacetamidodijodbenzoesäure und
5-Acetamido-3-propionamidodijodbenzoesäure und 5-Acetamido-3-propionamidodijodbenzoesäure.
Weitere Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Verbindungen sind in der genanntenVeröffentlichung
von Larsen und Mitarbeitern angegeben.
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Aus der obigen Beschreibung ist ersichtlich, daß die verschiedenen
erfindungsgemäßen Ziele erreicht und andere vorteilhafte Ergebnisse erzielt werden.
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Da verschiedeneÄnderungen der oben beschriebenen Produkte erfolgen
können, ohne daß der Erfindungsbereich verlassen wird, sind alle Angaben der Beschreibung
als erläuternd und nicht als begrenzend anzusehen.