Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu dessen Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein injizierbares Röntgenkontrastmittel mit verbesserter physiologischer Verträglichkeit sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung.
Es wurde beobachtet, dass beim Injzieren von Natriumionen enthaltenden Präparaten in das Gefässystem eine Anzahl unerwünschter physiologischer Nebenwirkungen auftreten kann, insbesondere bei hohen Konzentrationen und hoher Injizierungsgeschwindigkeit. Weiter wurde beobachtet, dass beim Injizieren gewisser Rönt- genkontrastmittel, die Natriumionen enthalten in die peripheren Arterien vom Patienten beträchtlicher Schmerz empfunden werden kann, und bei Versuchen mit Kaninchen wurde nun festgestellt, dass Natriumsalze gewisser jodierter Säuren beträchtlich toxischer unter den gleichen Bedingungen sind als die entsprechenden N-Methylglucaminsalze,
während die N-Methyl glucaminsalze unter anderen Bedingungen toxischer sind und ausserdem sehr viskose Lösungen bei hoher Konzentration ergeben, was in vielen Fällen hohe Injektionsgeschwindigkeiten erschwert. Da bei gewissen Arten der Radiologie, insbesondere der Angiocardiographie, die Injektion von Röntgenkontrastmitteln sehr hoher Konzentrationen und mit hoher Geschwindigkeit erwünscht ist, um einen möglichst guten Kontrast in den erhaltenen Bildern zu erzeugen, ist es wichtig, die auf die Natriumionen bei hohen Konzentrationen zurückführenden unerwünschten physiologischen Nebenwirkungen zu vermindern.
Es sei jedoch darauf hingewiesen, dass Natriumionen zu den am wenigsten toxischen Kationen gehören und Natriumsalze sehr häufig auf Grund ihrer physiologischen Verträglichkeit gewählt werden. Trotzdem können in einer Anzahl von Anwendungen, wie oben angegeben, solche Nebenwirkungen sehr störend sein, und ein Ziel der vorliegenden Erfindung sind injzierbare, Natriumionen enthaltende Präparate, bei welchen unerwünschte Nebenwirkungen herabgesetzt sind.
Es wurde nun gefunden, dass die physiologische Ver träglichkeit (d. h. die akute Toxizität, bestimmt durch Injektion bei verhältnismässig hohen Geschwindigkeiten in die Ohrvenen von Kaninchen) der Natriumionen in konzentrierten Lösungen verschiedener Natriumsalze be trächtlich verbessert werden kann, indem in die Lösung verhältnismässig kleine Mengen an Calcium-und/oder Magnesiumionen eingebracht werden. Sowohl der durch die Verabreichung hervorgerufene Schmerz als auch der der Injizierungsstelle zugefügte Schaden wird vermindert.
Die Wirkung dürfte mit dem Ionengleichgewicht in den Körperflüssigkeiten zusammenhängen, da dieses Gleichgewicht durch die Injektion von grossen Mengen Natriumionen ohne ausgleichende Mengen an Calciumoder Magnesiumionen gestört wird.
So wurde beispielsweise bei Versuchen, die LDso einer 75%igen wässrigen Lösung von Natriummetrizoat (2655 mg Na+/100ml) durch Injektion bei einer Geschwindigkeit von 12 ml/Min. in die Ohrvene von Kaninchen und nach der gleichen die LD50 der gleichen Lösung, die wechselnde Mengen von Calcium-und Magnesiumionen enthielt, untersucht. Einige typische Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben. Es sei darauf hingewiesen, dass die einfache Lösung von Natriummetrizoat raschen Tod unter Haemorrhagie-Symptomen bewirkte, während die Ca-und Mg-Ionen enthaltenden Lösungen normalerwiese den Tod im Verlauf von etwa 2 Stunden durch Störung des Zentralnervensystems hervorriefen.
Tabelle I
Natriummetrizoat :
75% Ionen als Chlorid (2655 mg Na+/100 ml) Ca+ + cam Mg+ + MMgm LDso mg/lOOml ap mg/lOOml gP g/kg
Medium (vergl. Medium (vergi. (Kaninchen) Spalte 5) Spalte 5) ----9, 90, 85
108, 8 2, 3 47, 2 2, 3 16, 2 + 1, 0 217, 6 4, 6 94, 4 4, 6 17, 2 + 1, 3
Demgemäss betrifft die vorliegende Erfindung ein injizierbares Röntgenkontrastmittel mit verbesserter phy siologischer Verträglichkeit, das ein oder mehrere Natriumsalze jodierter organischer Säuren als Kontrastmittel enthält, welches gekennzeichnet ist durch einen Gehalt an einer oder mehreren Substanzen,
die Calciumund/oder Magnesiumionen liefern.
Zu den jodierten organischen Säuren gehören beispielsweise Sulfonsäuren, Carbonsäuren und dergleichen.
Polyjodcarbonsäuren sind die bevorzugten jodierten Säuren.
Als Calcium-und/oder Magnesiumionen liefernde Substanzen können die Calcium-und/oder Magnesiumsalze des aktiven Bestandteils selbst dienen, oder es können andere physiologisch und chemisch verträgliche wasserlöslische Calcium-und/oder Magnesiumsalze zugesetzt werden.
Die vorliegende Erfindung ist von besonderem Inter esse auf dem Gebiet der Gefässradiologie und urographischen Radiologe, wo sehr hohe Konzentrationen an Natriumionen (die aus Natriumsalzen von jodierten organischen Säuren stammen) üblich sind. Natriumionen sind in diesem Zusammenhang wegen ihres kleinen Atomgewichtes (um eine hohe spezifische Jodkonzentration aufrechtzuerhalten), ihres üblichen Fehlens von Toxizität im Vergleich zu anderen Metallkationen und der im allgemeinen hohen Wasserlöslichkeit ihrer Salze sowie der allgemein niederen Viskosität der wässrigen Lösungen besonders brauchbar.
Die Erfindung ist daher besonders anwendbar auf radiologische Präparate, wie beispielsweise die für die Angiocardiographie verwendeten, und das Natriumsalz ist daher vorzugsweise ein Natrium salz einer jodierten organischen Säure, beispielsweise einer Polyjodcarbonsäure. Beispiele von Natriumsalzen von Polyjodcarbonsäuren, die als Kontrastmittel brauchbar sind, sind in den britischen Patentschriften Nrn. 721264, 748319, 764104, 791997 und 748 786 beschrieben.
Das als Kontrastmittel verwendete Natriumsalz ist vorzugsweise ein solches, das in Wasser unter Bildung einer Natriumionenkonzentration von zumindest 8 mg/ml löslich ist, da die Zugabe von Ca-und/oder Mg-Ionen bei hohen Natriumionenlconzentrationen am wertvollsten ist. Besondere Beispiele derartiger Kontrastmittel sind z.
B. : Natriummetrizoat (Natrium-5-methylacetamido-3acetamido-2, 4, 6-trijodbenzoat), Natriumdiatrizoat (Natrium-3, 5-diacetamido-2, 4, 6-trijodbenzoat), Natriumjotha- lamat (Natrium-3-acetamido-5-methylcarbamyl-2, 4, 6-tri jodbenzoat), Natrium-3, 5-dipropionylamido-2, 4, 6-trijodbenzoat), Natrium-N, N'-di- (hydroxyäthyl)-3, 5-diacetyl- amido-2, 4, 6-trijodbenzoat, Natrium-3-acetamido-2, 4, 6trijodbenzoat, Natrium-3-acetamido-5-propionamido-2, 4, 6-trijodbenzoat u. dgl. Natriummetrizoat und Natriumjothalamat sind in diesem Zusammenhang besonders wichtig, da sie bei Zimmertemperatur Lösungen von über 80 Gewichtsprozent bilden können und häufig bei dieser Konzentration verwendet werden.
Selbstverständlich muss der aktive Bestandteil in derZusammensetzung zumindest für eine praktisch brauchbare Zeitspanne bei der gewählten Konzentration an Calcium-und/oder Magnesiumionen löslich bleiben.
Die Mengen an Calcium-oder Magnesiumionen in den Präparaten sind vorzugsweise klein im Vergleich mit der Menge an Natriumionen. Das Verhältnis von Magnesium-oder Calciumionen zu Natriumionen beträgt vorzugsweise zumindest 0, 00025, vorteilhafterweise zu- mindest 0, 0005, und das bevorzugte Verhältnis von Magnesiumionen zu Calciumionen beträgt 0, 005 bis 0, 5, während das bevorzugte Verhältnis von Calciumionen zu Natriumionen 0, 015 bis 0, 1 beträgt.
Auch Calciumionen allein sind sehr wirksam, jedoch kann die gleichzeitige Verwendung von Calciumionen und Magnesiumionen bevorzugt werden, da dies den physiologischen Verhältnissen näher kommt und da, wenn die tatsächliche Löslichkeit der Calciumionen in einem Medium geringer ist als die optimale Konzentration, Magnesium gleichzeitig verwendet werden kann und dies zur Wirkung beiträgt, ohne die Löslichkeitsgrenze zu überschreiten oder ohne den Grad der Übersättigung des Mediums bezüglich Calcium zu erhöhen.
Wegen der anästhetischen Wirkungen (Paresis) von Magnesiumionen im überschuss bezüglich der Calciumionen ist zwar im allgemeinen die Zugabe von Calcium beim Vorliegen von Magnesium bevorzugt, jedoch kann die anästhetische Wirkung von Magnesiumionen im überschuss oder bei Abwesenheit von Calciumionen mit Vorteil bei gewis- sen Anwendungen, wie beispielsweise der peripheren Arteriographie, ausgenutzt werden. Es kann auch vorkommen, dass Calciumionen allein oder im Überschuss benützt werden müssen, und zv/ar in Fällen, wo Magnesiumionen ungenügend löslich sind, um irgendeine merkliche Wirkung zu ergeben, wie beispielsweise in 50% igem Natriumdiatrizoat.
Bei den vorliegenden Versuchen mit 45% und 75% Natriummetrizoat unter Verwendung von Calcium-und Magnesiumionen in ihrem physiologischen Verhältnis, d. h. 2, 3 : 1, beträgt das optimale Verhältnis von Ca+ + zu Na+ etwa 0, 025 bis 0, 07 (und für das vorhandene
Mg++ Magnesiulnbeträgt etwa 0, 011 bis 0, 028). Für
Na+ Ca++ 45% Metrizoat liegt das optimale Verhältnis
Na+ am unteren Ende dieses Bereiches, beispielsweise bei 0, 025 bis 0, 05, z. B. etwa 0, 04, während bei 75% Metri- Ca++ zoat das optimale Verhältnis etwas höher sein
Na+ kann, z.
B. 0, 037 bis 0, 07, beispielsweise etwa 0, 05.
Die Erfindung ist von besonderem Wert, wo es sich um hohe Na+-Konzentrationen handelt. Demgemäss sind injizierbare Präparate mit einer Na+-Konzentration von mindestens 8 mg Na+ je Milliliter von besonderem Interesse. Konzentrationen über mg Na+ je Milliliter oder selbst über 24 mg Na+ je Milliliter sind in der Radiologie üblich und sind besonders wichtig.
Es ist zweckmässig, die Menge an Magnesium-oder Calcium- ionen als das Verhältnis solcher Ionen zu Natriumionen in normalem Plasma auszudrücken. Die Konzentration von Calcium-, Magnesium-und Natriumionen in normalem Plasma und die jeweiligen Konzentrationsverhältnisse M/Na+ sind in den Tabellen II und III wiedergegeben.
Tabelle 11 Metallionen mg/100 ml menschliches Plasma Na+ 330 Ca++ 5 bis 6 Mg++ 2 bis 2, 5 Tabelle III
Verhältnis der Metallionen im menschlichen Plasma
Ca++ = Cap = 0, 015 bis 0, 018
Na+
Mg++ = Mgp = 0, 006 bis 0, 0076
Na+
Das Verhältnis von Magnesiumionen zu Natrium
Mg++ ionen in normalem Plasma (= Mgp) beträgt
Na+ 0, 006 bis 0, 0076, und wenn das Verhältnis von Magnesiumionen zu Natriumionen in einem injizierbaren Prä
Mg++ parat (= Mgm) 0, 012 beträgt, kann man sagen,
Na+ dass dieses Verhältnis das Zweifache des normalen Pla-
Mgm smaverhältnisses beträgt (= 2).
Wenn die Men
Mgp gen der Ionen auf diese Weise ausgedrückt werden, be Mgr. l trägt der bevorzugte Bereich für Magnesium= 1
Mgp Ca. bis 6. Der bevorzugte Bereich für Calcium ( Cap
Mgn, beträgt ebenfalls 1 bis 6. Das Verhältnis wird
Mg Ca, ll hier als Mgf, und das Verhältnis wird als Caf
Ca, bezeichnet.
Die Metallionen in den Präparaten müssen selbstverständlich in vollständig freiem Zustand vorliegen, und jedes im Komplexen gebundenen Calcium oder Magnesium, beispielsweise mit chelatbildenden Mitteln, wie Aethylendiamintetraessigsäure, gebundenes Calcium oder Magnesium, sollte nicht in die Berechnung des obigen Metallionenverhältnisses einbezogen werden. Derartige chelatbildende Mittel werden gewöhnlich zu radiologischen Präparaten zugegeben, um etwaige Schwermetallionen, die während der Herstellung eingeführt wurden und die für die Stabilität der Präparate nachteilig sein können, zu komplexieren.
Die Präparate können im allgemeinen hergestellt werden, indem eine Natriumverbindung und eine Calcium-und/oder Magnesiumverbindung in fester oder gelöster Form mit einem flüssigen Medium unter Bildung einer wässrigen Lösung dieses Natriumsalzes, die Calcium-und/oder Magnesiumionen enthält, gemischt werden.
So können beispielsweise die Präparate lediglich durch Zugabe von wasserlöslichen, physiologisch ver träglichen Calcium-oder Magnesiumsalzen, beispielsweise der Chloride, in fester oder gelöster Form, zu einer wässrigen Lösung des aktiven Natriumsalzes hergestellt werden. Diese Arbeitsweise ist zweckmässig, jedoch kann es vorzuziehen sein, die gesamte lonenkonzentration so niedrig wie möglich zu halten.
Dies kann durch Zugabe der Calcium-oder Magnesiumionen als Salze der glei- chen Säure wie das aktive Natriumsalz oder durch Umsetzen der Säure selbst mit geeigneten Mengen an- derer Natrium-, Calcium-und/oder Magnesiumverbindungen, wie beispielsweise MgO, Mg(OH)2, CaO, CaCO3 oder Ca (OH) 2, sowie NaOH oder Na2CO3 unter Bildung einer neutralen Lösung bewirkt werden. So können beispielsweise MgO und Ca (OH) 2 in wässriger Suspension mit einem Uberschuss der geeigneten Säure umgesetzt werden, und anschliessend kann NaOH bis zu etwa pH 7, 0 zugegeben werden.
Gemäss einem bevorzugten, ebenfalls Gegenstand der Erfindung bildenden Verfahren wird das Röntgenkontrastmittel hergestellt, indem eine jodierte organische Säure in einer injizierbaren Flüssigkeit gelöst wird und ein Oxyd, Hydroxyd, Carbonat und/oder Bicarbonat von Natrium und Calcium und/oder Magnesium zur Neutralisation der Säure zugegeben wird.
Es wurde gefunden, dass es in gewissen Medien, wie beispielsweise in 75% Natriummetrizoat, in welchen optimale Mengen von Calcium und Magnesium nicht wirklich löslich sind und in welchen es schwierig oder ummöglich sein kann, die erforderlichen Mengen von Calcium und/oder Magnesium durch Auflösen der vorgeformten Calcium-und/oder Magnesiummetrizoate in der Natriummetrizoatlösung zu lösen, möglich ist, übersättigte Lösungen zu bilden. Diese können leicht, wie ganz allgemein oben und eingehender im Beispiel 1 (Arbeitsweisen 1 und 2) beschrieben ist, hergestellt werden.
Die übersättigten Lösungen sind in verschlossenen Ampullen nach der Behandlung im Autoklav gewöhnlich stabil, während in nicht im Autoklav behandelten Lösungen und in im Autoklav behandelten Lösungen, nachdem derVerschlussderAmpullen geöffnet wurde, leichter ein Kristallwachstum erfolgt.
In andern Fällen kann eine ausreichende Löslichkeit oder eine verringerte Übersättigung des zugesetzten Calcium-oder Magnesiumsalzes durch Verwendung eines Gemisches des Natriumsalzes von zwei oder mehr jodierten Säuren erhalten werden.
I) ie Lösungen Ikönnen ein chelatbildendes Mittel, wie oben angegeben, enthalten, wobei Dinatriumcalcimm- äthylendiamintetraacetat zweckmässig ist. Die Menge an Calcium in diesem Salz wird bei der Berechnung des Calciumionenverhältnisses nicht berücksichtigt. Kleine Mengen, beispielsweise 0, 15 mg/ml, an als Puffer zuge setztem sekundärem Natriumphosphat können ebenfalls mit Calcium-und Magnesiumionen in verschlossenen und irn Autoklav behandelten Lösungen in Medien, wie beispielsweise 90% Natriumjothalamat, verträglich sein.
Beispiel 1
Dieses Beispiel betrifft die Herstellung eines Rönt genkontrastmediums, das Natriummetrizoat zusammen mit kleinen Mengen Calciummetrizoat und Magnesium metrizoat enthält, wobei die Gesamtkonzentration an Metrizoat derjenigen einer 75% igen (Gewicht/Volumen) Natriummetrizoatlösung entspricht.
Rezeptur für 100 ml Lösung : Metrizoesäure* 72, 47 g lOn-NaOH 10, 6 ml (4, 240 g), entsprechend 2439 mg Na+
Calciumoxyd 0, 1523 g, entsprechend 108, 8 mg Ca+ +
Magnesiumoxyd 0, 0787 g, entsprechend 47, 2 mg Mg+ +
Bidestilliertes Wasser ad 100 ml *) 5-N-methylacetamido-3-acetamido-2, 4, 6-trijod benzoesäure. a) Arbeitsweise 1 : Etwa ein Drittel der Metrizoesaure wird in 45 ml Wasser suspendiert. Das Calciumoxyd und das Magnesiumoxyd werden zugegeben, und es wird 15 Minuten gerührt. Dann wird die Lösung mittels Natriumhydroxyd neutralisiert.
Die restliche Metrizoesäure wird in Anteilen von jeweils etwa einem Drittel zugegeben, und nach jeder Zugabe wird mittels Natriumhydroxyd neutralisiert. Der ph-Wert sollte während der Zugabe vorzugsweise unterhalb 7, 5 gehalten werden. Dinatriumcalcium-EDTA (25 mg) wird zugegeben, und das Volumen wird auf 100 ml und der pH-Wert auf 7, 0 bis 7, 5 eingestellt.
Die 68, 92% Natriummetrizoat, 3, 54% Calciumme trizoat und 2, 54% Magnesiummetrizoat enthaltene Lösung wird filtriert und in üblicher Weise im Autoklav behandelt. b) Arbeitsweise 2 : In 100 ml 75% iges (Gewicht/ Volumen) Natriummetrizoat, das 25 mg Dinatriumcal- cium-EDTA (Aethylendiamintetraacetat) enthält, werden 0, 400 g CaCl2. 2H2O (108, 8 mg Ca+ +) und 0, 394 g MgCl2. 6H2O (47, 2 mg Mg+ +) gelöst.
Die Lösung, welche eine ähnliche Zusammensetzung bezüglich der Metallionen, wie sie in a) beschrieben ist, aufweist, wird filtriert und in üblicher Weise im Autoklav behandelt.
Beispiel 2
726 g N-Methyl-3,5-diacetamido-2, 4, 6-trijodbenzoesäure, 2, 050 g Calciumoxyd, 1, 075 g Magnesiumoxyd und 0, 25 g Dinatriumcalcium-EDTA wurden in 450 ml Wasser suspendiert und auf 45 bis 50 C erwärmt. Die Säure wurde langsam in Lösung mit lOn-Natriumhydroxydlösung titriert, wobei der ph-Wert niemals 7, 5 über- stieg. Wenn alle Säure gelöst war, wurde die Lösung mit 5 g Aktivkohle bei pH 5, 8 2 Stunden behandelt und dann filtriert. Das Volumen wurde auf 1 1 eingestellt (nD20 = 1, 4535), und der pH-Wert wurde auf 7, 4 eingestellt, was eine 75% ige (Gewicht/Volumen) Lösung berechnet als Natriumsalz, ergab, wobei Caf = Mgf = 3, 5 war.
Die Lösung wurde in Ampullen gefüllt und bei 120 C 20 Minuten im Autoklav behandelt.
Beispiel 3
Zu einer 75% igen (Gewicht/Volumen) Lösung von
Natrium-N-methyl-3, 5-diacetamido-2, 4, 6-trijodbenzoat wurde 1 Äquivalent Magnesiumchlorid zugegeben. Nach 3stündigem Rühren wurde das ausgefallene Magnesiumsalz abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 80% rela- tiver Feuchtigkeit getrocknet, was ein Hydrat mit einem Gehalt von 1, 56% Mg ergab. Entsprechend diesem Verfahren wurde das Calciumsalz hergestellt, was ein Hydrat mit einem Gehalt von 2, 65% Ca ergab.
402, 2 g N-Methyl-3, 5-diacetamido-2, 4, 6, trijodbenzoe- säure, 17, 0 g des oben beschriebenen Magnesiumsalzes, 22, 8 g des Calciumsalzes und 0, 15 g Na2Ca-EDTA wurden in 500 ml Wasser suspendiert und langsam in Lösung mit lOn-Natriumhydroxydlösung bei Zimmertemperatur titriert. Nach Auflösen der gesamten Säure wurde die Lösung mit 5 g Aktivkohle bei pH 6, 0 2 Stunden behandelt und dann filtriert.
Das Volumen wurde auf 1 1 eingestellt (nid20 = 1, 4050) und der pH auf 7, 4, was eine 45% ige (Gewicht/ Volumen) Lösung. berechnet als Natriumsalz, mit Caf f = Mgf = 2, 3 ergab.
Die Lösung wurde in Ampullen gefüllt und im Autoklav bei 120 C 20 Minuten behandelt.
Beispiel 4
483 g3,5-Diacetamido-2, 4, 6-trijodbenzoesäure, 0, 922g Calciumaxyd und 0, 15 g Na2Ca-EDTA wurden, wie im Beispiel 2 beschrieben, behandelt was 1 1 einer 50% igen (Gewicht/Volumen) Lösung, berechnet als Natriumsalz, mit Caf = 2, 2 ergab.
Beispiel 5
Eine 80% ige Lösung (Gewicht/Volumen), berechnet als Natriumsalz, mit Caf = Mgf ="3, 0 von 5-Acetamido-2, 4, 6-trijod-N-Methylisophthalamidsäurewurdedurch Auflösen von 722 g dieser Säure, 1, 470 g Magnesiumhydroxyd, 2, 509 g Calciumhydroxyd, 0, 13 g Na2Ca EDTA und 0, 15 g Natriumbiphosphat gomäss Beispiel 2 hergestellt.
Beispiel 6
2, 705 g Magnesiumchloridhexahydrat wurden bei 40 bis 50 C in 1000 ml einer 75% igen (Gewicht/Volumen) Lösung von Natrium-N-methyl-3, 5-diacetamido-2, 4, 6trijodbenzoat, die 0, 25 g NaZCa-EDTA enthielt, gelöst.
Nach Einstellen des pH-Wertes auf 7, 4 wurde die Lösung in Ampullen gefüllt und im Autoklav behandelt, was ein Medium mit Mgf = 1, 5 ergab.
Beispiel 7
Gemäss Beispiel 6 wurde eine 50% ige (Gewicht/ Volumen) Lösung von 3-Acetamino-2, 4, 6-trijodbenzoe säuse mit Caf = Mgf = 2, 5 durch Auflösen von 3, 254 g MgCl2. und 3, 254 g CaCl2. 2H20 in der Lösung des entsprechenden Natriumsalzes (1000 ml 50% Ge wicht/Volumen) erhalten. Die Temperatur wurde bei etwa 20 C gehalten, und der Gehalt an Na2Ca-EDTA betrug 0, 15 g.
Beispiel 8
43, 5 g 3-Acetamido-5-propionamido-2, 4, 6-trijodbenzoesäure, 0, 215 g Calciumoxyd und 0, 015 g Na2Ca- EDTA wurden in 50 ml Wasser bei Zimmertemperatur suspendiert. Die Säure wurde langsam in Lösung mit 5n- Natriumhydroxydlösung titriert. Nach Auflösen der gesamten Säure wurde die Lösung mit 0, 5 g Aktivkohle bei pH 5, 8 2 Stunden behandelt und dann filtriert. Das Volumen wurde auf 100 ml und der pH-Wert auf 7, 4 eingestellt, bevor die Lösung in Ampullen gefüllt und d im Autoklav behandelt wurde, was ein 45% iges (Ge wicht-Volumen) Medium, berechnet als Natriumsalz, mit Caf = 6, 0 ergab.
Beispiel 9
43, 5 g N-Methyl-3, 5-diacetamido-2, 4, 6-trijodbenzoesäure, 0, 0111 g basisches Magnesiumcarbonat, das als 40% iges Magnesiumoxyd beezichnet wurde, 0, 151 g Calcuimcarbonat und 0, 015 g NaCa-EDTAwurdenin 50 ml Wasser suspendiert, und die Säure wurde in Lösung mit 5n-Natriumhydroxydlösung titriert. Nach Auflösen der gesamten Säure wurde die Lösung mit 0, 5 g Aktivkohle bei pH 5, 9 2 Stunden behandelt und filtriert.
Das Volumen wurde auf 100 ml eingestellt (nD20 =
1, 4050) und der pH-Wert auf 7, 4, was eine 45% ige (Gewicht/Volumen) Lösung, berechnet als Natriumsalz, mit Caf = Mgf = 2, 3 ergab.
Beispiel 10 0, 154 g Magnesiumchloridhexahydrat und 0, 154 g Calciumchloriddihydrat wurden in 50 ml einer 20% igen (Gewicht/Volumen) Lösung von Natriumjodmethansulfonat gelöst, was eine Lösung von Caf = Mgt = 2, 5 ergab.