DE1493632A1 - Neue Roentgenkontrastmittel und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

Patentanwälte Dr. Α: Ulirich"-

69 Heidelberg, Gaisbergstraße 3

EPROVA Aktiengesellschaft, Schaffhausen

Neue Röntgenkontrastmittel und Verfahren zxx deren Herstellung

Gegenstand der vorliegenden, ta-fiiduu,;: sind die neuen fföntf;onkontra8tmittel, welche als scn/ittengebende Kompoiisnten die Ester höherav ?.,'■, 'S-Trijodphenoxy-fett J3Huren der allgemeinen !''or^c,.! ''I)

R¹¹

0-CH-COOH¹

Alkyl

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-Jt

enthalten, worin R¹ einen geraden oder verzweigten Alkylrest oder Alkoxyalkylrest darstellt, R" und R"¹ anstelle von Wasserstoff oder einem niedrigen Alkylrest stehen und Alkyl einen Alkylrest mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, falls R" und R"¹ anstelle von Wasserstoff stehen und wobei sich die Zahl der erforderlichen Kohlenstoff atome auf 2 reduziert, wenn R" oder R"¹ anstelle eines Alkylrestes steht.

Die schattengebenden Komponenten bestehen gemäss der vorliegenden Erfindung demnach entweder aus a-(2,4,6-IrIjOd-phenoxy)-fettsäureestern der Formel (II)

— O-CH-COOR¹ II R

worin R einen Alkylrest mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R¹ anstelle eines geraden oder verzweigten Alkylrestes oder Alkoxyalkylrestes steht, aus α-(2,4,6- !rijod-3-alkyl-pheno3cy)-fettsätireestern der Formel

n.Alkyl J

O-CH-COOR· III Wi

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oder aus a-(2_f4,6-Trijod~3t5-dialkyl-phenoxy)-fettsäure eßtern der Formel (lila)

n.Alkyl J

(/ \\— O-CH-COOR' IH a

η.Alkyl

worin η.Alkyl einen niedrigen Alkylrest, vorzugsweise den Methylreet, ρ eine ganze Zahl von mindestens 2 bis etva 4 und R¹ einen geraden oder verzweigten Alkylrest oder Alkoxyalkylreat bedeutet.

Die Verbindungen der Fortfiel II werden im allgemeinen vorgezogen. Unter ihnen habe:n sich besondere die Alkylester der Formel

(/ v>__ O-CH-COOAlkyl¹ IV

^Cn^H2n+l

orin η ejjie ganze Zahl von mindestens 4 bis etwa 6 bedeutet ^v/, Alkyl ein Alkylre3t mit 1 bin o, vorzugsweiee von 2 bis . :ohler scoff atomen bedeute!;, g-a^ bewahrt.

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-Je-

2ypische Beispiele Bind die a-(2,4,6-Trijod-phenoxy)-kapronsäurealkylester. Unter diesen weist der Aethylester optimale Eigenschaften auf.

Unter den a-(2_t4,6-!frijod-3-alkyl-pheno:xy)-fett8äureestern der Formel III ist der a-(2,4,6-Trijod-3-methylphenoxy)-buttersäureaethylester ein typischer Vertreter.

Die Verbindungen der Formel III a werden weniger bevorzugt, vor allem weil sie schwieriger zugänglich sind.

Alle diese Ester sind überraschenderweise destillierbare Flüssigkeiten von relativ geringer Viskosität. Sie sind sehr leicht löslich in Oelen, Fetten, Wachsen und höheren Fettsäureestern. Sie eignen sich zur Anwendung als Kontrastmittel besonders in der Lymphographie, aber auch in der Bronchographie, Hysterosalpingographie und zur Darstellung von Körperhöhlen.

Die üblichen Röntgenkontrastmittel wie beispielsweise a-(2,4,6-Trijod-pheno3cy)-buttersäure oder 3,5-Bisacetylamino-2,4,6~trijod-benzoesäure sind als Kontrastmittel bei der Lymphographie ungeeignet. Mit ihnen gelingt nur die Sichtbarmachung der Lymphsysteme in der Umgebung der Injektionssteile, da diese versalzbaren Kontrastmittel nach der Applikation in eine Lymphbahn aufgrund ihres

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hydrophilen Charakters durch die Lymphe zu stark verdünnt werden und sich diffus verteilen.

Zur Lymphographie werden bis heute jodierte OeIe ("Jodöle'¹) verwendet, wie beispielsweise jodiertes Mohnsamenöl oder Di- und Trijod-stearinsäureäthylester.

Zahlreiche Autoren setzen sich mit den Problemen der auf Jodoelen basierenden Kontrastmittel auseinander, wobei wiederholt auf die Nachteile der Jodoele hingewiesen wird, die durch ihre schlechte Resorbierbarkeit Entzündungen und Oelembolien verursachen können. Vergl. Dorn, Die Pharmazie 12 (1957) Seite 505/506.

Säker, Aerztliche Wochenschrift 1949 Seite 414 berichtet, dass die Anwendung von Jodoelen in einem Drittel der Fälle zu Beschwerden führt.

Es wurde daher vorgeschlagen, diese klassischen Kontrastmittel durch chemisch beständigere und weniger reizende OeIe zu ersetzen. In der Patentliteratur Bind eine Anzahl im aromatischen Rest kodierter fettaromatischer Jod"oele" als Röntgenkontrastmittel vorgeschlagen worden, zum Beispiel Di- und Triester mehrwertiger Alkohole mit U) -Jodphenylfettsäuren (USA Patentschrift 2'386»640), p-Jodphenylundecansäureester, u) -(J-JodM-methoxy-phenyljL-caprinsäureester (Papa et aljJ. Amer. ehem. Soc. 72.. 2623 (1950), MonojodmonoalkoxybenzoeBäure-ester (USA Patentschrift 2'572'828), Alkylaether des 2,4,6-Trijodphenols (USA Patentschriften 2'613'172 und 2'622¹IOO) und Fettsäureester kodierter Phenole (Britische Patentschrift 646'764).

Die meisten dieser Kontrastmittel weisen einen für heutige Bedürfnisse völlig unzureichenden Jodgehalt von nur 1 Atom Jod pro Molekel auf.

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Die höher jodierten Verbindungen sind aus anderen Gründen ungeeignet. Die Alkylaether des 2,4,6-Irijodphenols beispielsweise sind völlig inerte Verbindungen, die im Körper nicht metabolisiert und daher nicht abgebaut werden, sondern liegen bleiben und infolge ihrer schlechten Resorbierbarkeit zu Entzündungen und Embolien führen. Die Fettsäureester jodierter Phenole gemäss Brit, Patentschrift 646*764 dagegen sind als Phenolester äusseret labil, werden im Organismus schnell in jodierte Phenole und Fettsäure hydrolysiert. Jodierte Phenole jedoch sind starke Desinfektionsmittel, wirken denaturierend auf Eiweiss und sind daher intern verabreicht sehr giftig.

Ausser den klassischen jodierten Oelen mit ihren gut bekannten Unzulänglichkeiten hat sich denn auch bisher kein neues Lymphographiemittel bewährt und in der Praxis durchzusetzen vermocht.

Die Röntgenkontrastmittel gemäss vorliegender Erfindung, welche aufgrund ihrer Struktur die geschilderten Nachteile nicht aufweisen, erfüllen somit eine fühlbare Lücke.

Gegenüber den vorbekannten Lymphographiemitteln haben sie den Vorteil, dass sie einen erheblich höheren Jodgehalt aufweisen, was die erforderliche Menge an Kontrastmittelsubstanz vermindert.

Ein weiterer noch bedeutenderer Vorteil besteht in der viel festeren Bindung des Jodes am aromatischen Kern als bei den Jodoelen. Die Jodabspaltung ist dadurch bei den erfindungsgemässen Kontrastmitteln unter praktisch vorkommenden Bedingungen unmöglich, während bei den Jodoelen mindestens ein Teil des Jodes durch direkte Abspaltung oder Verseifung aus seiner labilen aliphatischen Bindung leicht in eine unerwünschte, für den Stoffwechsel gefähliche Form über-

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Beispielsweise wird die Jodspeicherfunktion der Schilddrüse bereite durch Spuren von Jod aus Kontrastmitteln beeinflusst. (Vergl. Eberhard Lorenz, Dissertation, Berlin 1963).

Nach Durchführung von Iflrmphographien sind die KontrastmittelrUckstände besonders gross.Ein spezifischer Torteil der erfindungegemässen Röntgenkontrastmittel besteht denn auch darin, dass sie als 2,4,6-Trijodphenoxy-fettsäureester leioht metabolisiert u».i. danach durch die natürlichen Ausscheldungsirege relativ rasch aus dem Körper entfernt werden, wobei das Jod nie in freier Form auftritt. Dies erfolgt in der Welse, dass die Estergruppe im Körper verseift wird und der jodhaltige Anteil der Verbindung in die leioht wasserlöslichen Salze der entsprechenden 2,4,6-Trijodphenoxy-fettsäuren Übergeführt werden. Die letzteren werden rasch ausgeschieden.

Es hat sich dann auch gezeigt, dass die erfindungsgemässen Röntgenkontrastmittel auf die Dauer besser vertragen werden, als die vorbekannten fymphographiemittel.

Diese aus Jodoelen bestehenden Kontrastmittel dagegen bleiben nach ihrer Applikation über sehr lange Zeiträume in den Organen liegen, was örtliche Störungen wie Reizungen und Gtefässverschlüsse verursacht· Ausserdem wird das Jod unerwunsohterweise aus seiner labilen organischen Bindung allmählich abgespalten und gelangt in den Stoffwechsel. (Vergl. J. Dalion et al _t Therapie 1965 XX. S. 789-796).

a-(2,4,6-Trijodphenozy)-fettsäureester müssen ganz bestimmte charakteristische strukturelle Voraussetzungen erfüllen, um als oelförmlge Röntgenkontrastmittel verwendbar zu sein.

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Die Ester niedriger a-(2,4,6-Trijodphenoxy)-fettsäureti -e si&d dazu ungeeignet, weil aie fest Bind. So haben Drew et al, J.Amer.chem.Soc. 61. 2666 (1939) gezeigt, dass 2,4,ö-Trijodphenoxy-essigsäure-aethylester bei 124° C und a-(2,4,6-Trijod-phenoxy)~propionsäure-aethylester bei 80,5⁰C schmül*.Aue der USA-Patentschrift 2'711'424 (Example 1) ist ausserdem der a-(2,4,6-Trijod-phenoxy)-phenyl-esBigsäure-aethylester bekannt geworden, welcher bei 91-92° C schmilzt.

Alle diese a-(2_f4,6-Trijod-phenoxy)-fettsäureester kommen für die Anwendung als Lymphographiemittel nicht in Betracht, weil sie kristalline feste Stoffe sind und sich auch in Fetten, Oelen, höheren Estern und den meisten in Trage kommenden organischen Lösungsmitteln kaum oder nur sehr ungenügend lösen und sich daher nicht zu LyWphographiemitteln oder andern flüssigen Kontrastmitteln formen lassen.

Die erfindungsgemässen schattengebenden Komponenten der eingangs definierten Struktur dagegen sind überraschenderweise relativ dünnflüssige OeIe, die sich für bestimmte Zwecke im Prinzip sogar ohne Zusätze direkt als Röntgenkontrastmittel verwenden lassen.

Ihr vergleichsweise weit höherer Jodgehalt erlaubt die Viskositätseinstellung einer aus ihr bereiteten Kontrastmittelkomposition innerhalb weiter Grenzen und damit eine optimale Anpassung an den gewünschten Verwendungszweck durch Zugabe von viekositätsvermindernden Stoffe, wie zum Beispiel Laurinsäureaethylester oder andern nicht giftigen organischen Lösungsmitteln.

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~ Sf -

Die Viskosität läset sich .ledoch auch durch Wahl der Reste Alkyl und K,¹ iui Molekül der Kontrastmittel der Formel I innerhalb relativ weiter Grenzen variieren. So erwies sich zum Beispiel der a~(2,4,6-!Erijodphenoxy)-kaprozu3äure-ß-aethoxy-aethylester viskoser als der α-(2,4,6-Trijodphenoxy)-kapronsäureaethylester.

Die heutige Technik der Lymphographie besteht darin, dase man etwa nach Rüttiniann und del Buono, "Fortschritte auf dem Gebiete der Röntgenstrahlen und der Nuklearmedizin", Band 97, Heft 5 Seite 551-576 (1962) sogenannte ultrafluide Jodoele durch ein möglichst kräftiges Lymphgefäas injiziert. Die relativ sehr viskosen Jodoele passieren die Lymphbahnen sehr langsam. Um einen zu Embolien führenden gefährlich hohen Injektionsdruck zu vermeiden, muss daher das auf 37° C vorgewärmte Kontrastmittel sehr langsam mittels einer Injektionsmaschine verabreicht werden. Die Applikation der für einen Erwachsenen notwendigen Menge von ca. 25 ecm Kontrastmittel benötigt etwa zwei Stunden»

Daraus erhellt die Forderung dUnnerflUssige Lymphographiemittel von hohem Jodgehalt zu entwickeln.

Die erfindungsgemässen Kontrastmittel erfüllen diese Bedingungen in optimaler Weise. Beispielsweise weist eine 77,4 #ige Lösung von a-(2,4,6-Trijodphenoxy)-kapronsäureaethylester in Laurinsäureaethylester mit einem Jodgehalt von 480 mg Jod/ccm bei 37° C eine Viskosität von 9,3 Centipoise auf, während ultraflüssiges Jodoel, wie es bieher für die Lymphographie verwendet wurde, bei demselben Jodgehalt eine Viskosität von 32,2 Centipoise aufweist.

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Sogar eine 95 #ige Lösung von a-(2,4,6-Trijodphenoxy)-kapronsäureaethylester mit einem Jodgehalt von 590 mg/ccm weist bei 37° 0 eine Viskosität von nur 16 Centipoise auf und ist somit noch bedeutend weniger viskos als das dünnflüssigste Jodoel mit nur 480 mg J/ccm,

Dieselbe Viskosität wie ultradünnflüssiges Jodoel hat erst eine 127 #ige (p/v)-Lösung von a-(2,4,6-Trijodphenoxyj-kapronsäureaethylester mit einem Jodgehalt von 787 mg/ccm.

Die Tabellen auf Seite 11 orientieren über die Viskositätsdaten im Detail.

Die aufgrund der -»rorstehönder·. Dat<jn erwarteten Vorteile haben sich in der Praxis bestätigt. Die Verträglichkeiten erwiesen eich als optimal und die mittels a~(2,4,6-Trijodphenoxy)-kapronsäureaethylester-Lösu^en erhaltenen Lymphographien sind vor allem in Bezug auf den Reichtum an Einzelheiten den mittels Jodoel erhaltenen Röntgennildern deutlich überlegen.

Der bedeu^enste Nachteil der Jodoele isfc bekanntlich deren schiechte Resorbierbarkeit, Das Eontrastmittel wird im Organismus gespeichert und bleibt mehrere Wochen bis Monate lang in den Lymphknoten und verschwindet erst allmählich aus ihnen. Noch nach Wochen und I^;fonaten sind rb'ntgenologische Kontrastbilder erzielbar ,( Vergl. Rüttimann et al, Schweizerische Medizinische Wochenschrift 91 (1961) Nr. 49, 3#ite 1460.)

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Tabelle

Viskositäten von Lösungen dee a-(2.4.6-!Cri.1odT>henoxy)-kaT)ron-	Jodgehalt	Temp.	* reine Verbindung I von der Dichte 1,947	Viskosität in	ultradünnflüssiges Jodoel II	77,'	S-Trij odphenoxy)-
säureaethyleeters I in Leurinsäureaethylester, bestimmt nach	in mg/oem	0 C		Centipoise	480 mg Jod/ccm	von	»
der Ostwald'sehen Methode.	248	30	5,3 cP	49,0 c P		I /Sige Lösung
Gehalt an	372	30	7,2	35,7 c P		I 480 ag Jod/ccm
Kontrastmittel (g/v)	496	30	10,3	32,2 c P		12,6 c P
40 % (400 mg/com)	560	30	12,8	10,0 c P
60 %	590	37	16	9,3 ο Ρ
80 %	787	37	32
90 %	1208	37	670
95 5*
127 i»	Vergleichende Viskositäten von handelsüblichem ultradünn-
100 % *	flUssigeo Jodoel (II) und von Lösungen des α~(2,4,(
kapronsäureaethylesters (I) von gleichem Jodgehalt
Temp«
0C
20
30
37

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- if -

a--(2,4,6-Trijodphenoxy)-kapronsäureeBter dagegen werden sehr wesentlich rascher resorbiert. Ein der weissen Maus appliziertes Depot des Aethylesters beispielsweise wird innerhalb 48 Stunden vollständig resorbiert. Jodoel bleibt unter denselben Bedingungen sehr viel länger liegen. Nach 7 Tagen läset es sich noch deutlich nachweisen.

Die Viskosität der reinen α-(2,4,6-Trijodphenoxy)-fettsäureester der Formel I erlaubt deren direkte Anwendung in der Bronchographie, wo zur Vermeidung des unerlaubten Eindringens des Kontrastmittels in die Lungenbläschen (Alveolen) eine beet immte Viskosität von etwa 400-900 cP erforderlich ist. Reiner a-(2,4,6-Trijodpheno3cy)-kapronsäureaethyleeter weist bei 37° C eine Viskosität von 670 cP auf.

Hochkonzentrierte Lösungen von α-(2,4,6-Irijodphenoxy)-kapronsäureaethyleeter haben sich denn auch im Tierversuch sehr gut bewährt. Es wurde ein feines Bild des Bronchialbaumes erzielt, ohne daee das Kontrastmittel in die Alveolen eindrang. Bereits 5 Tage nach der Verabreichung war die Kontrastmittelsubstanz völlig verschwunden.

Dl· Möglichkeit der Anwendung maximal konzentrierter oder sogar unverdünnter Kontrastmittel in der Bronchographie erhöht natürlich den Jodgehalt pro ecm erheblich, führt zn besseren Kontrasten und zur Reduktion der erforderlichen Kontrastmittelin engen.

Dieselben Eigenschaften, verbunden mit der guten Möglichkeit durch geringe Zusätze die Viskosität wesentlich zu beeinflussen und zu steuern, erlaubt die Anwendung der erfindungsgemässen Kontrastmittel auch In der Hysterosalpingographie und der Myelographie.

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Ai

Ausser den Röntgenkontrastmittel]! selbst, betrifft die vorliegende Erfindung auch das Verfahren zur Herstellung der eingangs definierten neuen schattengebenden 2,4,6-Trijodphenoxy-fettsäureester der Formel I.

Dieses ist dadurch gekennzeichnet, dass man 2,4,6-Trijodphenol, ein 2,4,6-Trijod-3-alkyl-phenol oder ein 2,4,6-Trijcd-3,5-dialkyl-phenol in. Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln, wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxyden, Alkalialkoholaten oder von Alkalicarbonaten mit einem reaktlonafähigen Säureester, vorzugsweise dem ISalogenvaeseretoff-· Bäureeeter, dem Methansulfonsäureeeter oder den Toluoleulfonsäureester eines a-Hydroxy-fettsäure-eetere der Formel (V)

HO-CH- COOR' V ,

Alkyl

, in welcher Pormel Alkyl einen Alkylreat mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, falls der Umsatz mit 2,4,6-Trijodphenol erfolgt_foder einen Alkylrest mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, falls der Umsatz mit einem 2,4,6-Trijod-3-alkyl-phenol oder einem 2,4,6-Trijod-3_t5-dialkyl-phenol vorgenommen wird, und wobei R* einen geraden oder verzweigten Alkylrest oder Alkoxyalkylrest darstellt.

Die bevorzugte Aueführungsform dieses Verfahrens besteht darin, dass man 2,4,6-Trijod-phenol oder ein 2,4,6-Trijod-3-alkylphenol mit einem a-Halogenfensäureester der Formel (VI)

X-CH- COOR* VI ,

Alkyl

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kondensiert, wobei X für ein Halogenatom, Chlor, Brom oder Jod steht und Alkyl und R* die oben definierte Bedeutung haben,

Das für den Umsatz bevorzugte Phenol ist 2,4,6-Trijodphenol, der bevorzugte cc-Halogenfettsäureester iet ein α-Halogen-kaproneäureester insbesondere ein a-Halogenkaproneäureaethylester.

Natürlich lassen sich die erfindungsgemässen Verbindungen prinzipiell auch herstellen durch Verestern der den Produkten zugrundeliegenden Säuren der Formel (VII)

R"

VII

oder durch Umeetern von entsprechenden 2,4,6-Trijodphenoxyfettßäureestern mit einem gewünschten Alkohol·

Diese letzteren Herstellmöglichkeiten sind jedooh eher theoretischer Hatur, da sie weit umständlicher sind als die obengenannten Verfahren. FUr die Herstellung der 2,4,6-TriJodphenoxyfettsäuren benutzt man nähmlich in der Regel das erfindungsgemasse Verfahren, bereitet also zunächst einen 2,4,6-Trijodphenoxy-fettsäureeeter und verseift diesen in der zweiten Synthesestufe zur Trijodphenoxy-fettsäure.

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iff -

Beispiel 1

α-(2,4,6-Trijodphenoxy)-kapronsäure-aethyleeter

381 g 2,4,6-Trijodphenol verden in eine Natriumalkoholat-Lösung aus 18,64 g Natrium und 850 ecm Aethanol eingetragen. Nun werden 180,6 g a-Brom-kapronsäureaethylester zugesetzt und die Reaktionsmischung wird während 20 - 30 Stunden unter Rlickflueskochen gerührt.

Das abgekühlte Reaktionsgut wird genutscht und damit von der Hauptmenge des gebildeten Natriumbromids befreit. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird entweder in viel Aethylaether aufgenommen, vom erneut auekrietalllsierenden restlichen Natriumbromid durch Filtration getrennt und wieder eingedampft oder wird im Scheidetrichter mit eiskaltem Wasser, eiskalter verdünnter Natronlauge und anechlieesend sofort «leder mit Waeeer gewaschen. Hierauf wird das rohe Produkt duroh Schütteln mit einer wässrigen Natriumhydrogeneulfit-Lb*sung entfärbt.

Das so erhaltene rohe Produkt (415 g, du Bind 85 % der Theorie) wird durch ca. einstündigee Erhitzen auf ca. 140° 0 la Dampfstrahlvakuum zur Hochvakuumdestillation vorbereitet. Danach wird im Hochvakuum destilliert. Bei ca. 0,1 mm Druok liegt der Siedepunkt dee a-(2,4,6-Trijodphenoxy)-kaproneäureaethyleetere bei ca. 180 - 190° C.

Man erhält so 338 g reines Produkt, das sind 68 f> der Theorie.

Mikroanalyse: J: ber. 62,01 f> gefunden: 62,04 f». Dichte: .1-9'.7 e/ccii l>e! 22⁰C.

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a-(2,4,6-Trijodphenoxy)-kapronsäureaethylester stellt ein in reinem Zustand praktisch farbloses, leicht viskoses OeI dar, welches in Wasser unlöslich ist, sich dagegen in fast allen organischen Lösungsmitteln in jedem Verhältnis mischen lässt.

Diese Eigenschaften, verbunden mit einer guten Verträglichkeit am Tier und beim Menschen bilden optimale Voraussetzungen für die Anwendung als Lymphographiemittel und als Bronchographiemittel und für weitere Anwendungen zur Darstellung von Körperhöhlen.

Die nach intraperitonealer Verabreichung bestimmte Toxizität DIt₀ bei der weissen Maus liegt etwas höher als 2500 mg/kg und garantiert einen bei weitem ausreichenden Sicherheitsspielraum.. Die i.p. Toxizität ist auch ein indirektes !lass für die Reeorbierbarkeit. Schlecht resorbierbare Stoffe bewirken keine akute Sterblichkeit, können jedoch schwer erkennbare chronische Schäden verursachen.

Die üblichen Toxizitätsangaben sagen jedoch bei iQrmphographiemitteln wenig aus. Die hier eigentlich massgebende Letalität nach Verabreichung in das Lymphsystem 1st keine messbare und vergleichbare Grosse. Sie kann am Versuchstier aue anatomischen Gründen nicht in standartisierter Weise durchgeführt werden und iet stark abhängig von sekundären mit der Giftigkeit nicht Im Zusammenhang stehenden Erscheinung wie beispielsweise Ausbildung von Lasionen oder Embolien durch zu hohen Injektionsdruck.

Beispiel 2

o-(2,416-Erij odphenozy)-kapronsäure-isopropylester

71 g 2,4,6-Trijod-phenol werden in eine Natriumalkoholat-Lösung aus 3_t45 g Natrium und 200 - 250 ecm Aethanol eingetragen.

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— Je? ~

DanacJi werden 35,6 g a-Brom-kapronoäure-isopropylester zugesetzt. Die entstandene Reaktionsmischung wird während fast 50 Stunden am Rückflusskühler gekocht. Ansohliessend wird, wie im Beispiel 1 im Detail beschrieben, aufgearbeitet.

Man erhält so 67 g (das sind 71 ^ Ausbeute) reinen oc-(2,4,6-Trijodphenoxy)-kapronsäure-isopropylester_f welcher bei einem Druck von ca. 0,05 mm bei ca. 170° C siedet.

Mikroanalyse: J: berechnet: 60,61 %
J: gefunden : 60,49 %

Auch diese Verbindung stellt ein nur leicht viskoses OeI dar, welches eich in den meisten organischen Lösungsmitteln, inklvsive Fetten und Oelen, praktisch unbeschränkt löst.

Dieser Ester wird nach intraperitonealer Verabreichung vom Organismus etwas langsamer resorbiert und ausgeschieden als der entsprechende Aethylester, wohl infolge der sterisch bedingten geringerenVereeifungsgeschwindigkeit der Esterblndung. Dementsprechend ist auch die intraperitonale Toxizität kleiner, sie liegt bei 70CX) mg/kg Maus.

Der zur Herstellung benötigte nicht vorbekannte a-Bromkaproncäure-iGopropyleeter wird gewonnen durch Umsatz von a-Bromkapronsäure-bromid mit Isopropanol in Benaol/Pyridin.

a-Bromkapronsäure-ieopropyleater siedet beim Destillieren im Vakuum unter ca. 14 mm Druck bei ca. 100 0.

Beispiel 3

α-( 2 ,4,6-Trljodphenoxy)-kapronsäure-ß-methoxyaethy!-ester a) a-Brom-kaproneäure-ß-methoxyiif.thyleBter

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48 g a-Brom-n-kapronsäure-bromid - hergestellt aus α-Bromn-kapronsäure und Phosphortribromid - werden in 50 ecm trockenem Benzol gelöst.

Nun wird eine Lösung aus 14,5 g ß-Methoxyaethanol, 14,7 g Pyridin und 50 ecm Benzol unter Rühren zugetropft. Das aus geschiedene Pyridin-hydrobromid wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und schlieselich im Vakuum destilliert.

Man erhält eo ca» 40 g a-Brom-n-kapronsäure-ß-methoxy-aethylester vom Siedepunkt 106 - 107°C/4 mm.

b)a-(2,4,6~Trijodphenoxy )-kapronsäure-ß-methoxyaethyleeter

67,5 g 2,4,6-Irijodphenol werden in eine Lösung aus 3,3 g Natrium und 270 ecm Aethanol eingetragen. Nun werden 36,2 g a-Brom-*kapronsäure-ß-methoxyaethy!-ester j&u

Anschlieesend wird das Reaktionsgemisch während ca. 25 Stunden am Rückflusskühler gekocht.

Das ausgeschiedene Natriumbromid wird abgenutscht. Die weitere Aufarbeitung erfolgt in. gleicher Weise wie sie im Beispiel 1 im einzelnen beschrieben wurde. Man erhält so 74 g α-(2,4,6-Trijodphenoxy)-kapronsäure~p-aiöthoxyaethyl-ester, welcher bei einem Druck von oa. 0,1 mm bei 200 - 204° C siedet.

J: ber. 59,12 %, gefunden: 59,30 %.

Die physikalischen Eigenschaften sind ähnlich wie diejenigen der Verbindungen der Beispiele 1 und 2, d.h. dieser Ester ist ebenfalls unlöslich in Wasser, dagegen in jedem Verhältnis löslich in organischen Lösungsmitteln.

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Dieser Ester wird noch wesentlich rascher resorbiert als der entsprechende Aethylester. Bei Lymphographieversuchen am Kaninchen wurden günstige Resultate erzielt.

Aufgrund der gegenüber dem Aethylester etwas erhöhten Viskosität ist jedoch die Anwendung dieses Esters in der Bronchographie von speziellem Interesse, wobei die rasche Resorption besonders günstig ist.

Beispiel 4

a-( 2,4.6-Trijodphenoxy )~kapronsäure-ß-aethoxy-aethylester

67.5 g 2,4,6-Trijod-phenol werden analog wie im Beiepiel 3 beschrieben mit 38,2 g a-Brom-kapronsäure-ß-aethoxy-aethylester umgesetzt und aufgearbeitet.

Der erhaltene a-(2_t4,6-Trijodphenoxy)-kapronsäure-ß-aethoxyaethyl-ester siedet bei 0,1 mm Druck bei ca. 200° G. Er ist In jedem Verhältnis mischbar mit organischen Lösungsmitteln, dagegen unlöslich in Wasser.

Vom Organismus des Warmblutlers wird diese Verbindung rasch resorbiert.

Beispiel 5

a- (2,4,6-Trij od-3-methyl-phenoiy)-buttersSure-aethylester

43.6 2,4,6-Trijodkresol (2,4,6-Trijod-3-methyl-phenol) werden in eine Natriumalkoholatlösung aus 2,3 g Natrium und 200 ecm Aethanol eingetragen. Nun werden 19,5 g a-Brom-buttersäureaethylester zugesetzte Anschliessend wird die erhaltene ReaktionsmiBchung während 10 - 20 Stunden unter Rückflusskochen gerührt.

90981 8/1083 /

OWGiNAi

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ZO

Das ausgeschiedene Natriumbromid wird abfiltriert, und das Filtrat vollständig eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in Di-aethyiaether aufgenommen. Die aetherische Lösung vird mit verdünnter, eiskalter Natronlauge und anschliessend wiederholt mit Wasser gewaschen.

Die durch Spuren von Jod rot-braun gefärbte aetherische Lösung wird durch Schütteln mit einer Natriumhydrogensulfit- oder einer Natriumthiosolfat-lösung von den letzten Spuren von freiem Jod befreit und damit aufgehellt. Anschlieasend wird der Aether abgedampft und der Eindampfrückstand im Hochvakuum destilliert.

α-(2,4,6-Trijod-3-methyl-phenoxy)-buttersäure-aethylester siedet bei ca. 0,1 - 0,08 mm Druck, zwischen 167 und 170° C.

Man erhält so ca. 36,5 g reines Produkt, das Bind 60$ der Theorie,

α-(2,4,6-Trijod-3-methyl~phenoxy)~buttersäure-aethylester stellt ein in reinem Zustand praktisch farbloses, leicht viskoses OeI dar, welches in Wasser unlöslich ist, dagegen in fast allen organischen Lösungsmitteln in jedem Verhältnis mischen lässt.

Die für die Anwendung gewünschte Viskosität kann durch geeignete Zusätze innerhalb weiter Grenzen eingestellt werden. Die intraperitionelle Verträglichkeit dieser Verbindung ist sehr gut (2460 mg/kg), die Resorption erreicht nach 2 Tagen bereits 80 % und beim Lymphographieversuch am Kaninchen wurden günstige Resultate erzielt.

Beispiel 6

α- (2,4,6~Trl jod-3-methyl-phenoxy) -kapronsäure-aethylester

194,4 g 2,4,6-Trijodkresol werden in eine Natriumalkoholatlösung aus 9,2 g Natrium und ca. BOO ecm Aethanol eingetragen.

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H93632

- -ei -

Anschliessend werden 289,2 g a-Brom-kapronsäure-aethylester zugesetzt. Die so erhaltene Reaktionsmischung wird während 20 - 30 Stunden am HlickflueskUhler gekocht. Die Aufarbeitung dieses Ansatzes erfolgt in analoger Weise wie im Beispiel 5.

Man erhält so 177 g reinen a-(2,4,6-Trijod-3-methyl-phenoay)-kapronsäure-aethylester, welcher bei einem Druck von ca. 0,08 mm bei 175-177° C siedet.

Auch diese Verbindung stellt ein leicht viskoses OeI dar, welches sich in den meisten organischen Lösungsmitteln, auch in Fetten praktisch unbeschränkt löst. Auch mit diesem Sster konnten befriedigende Röntgenbilder bei der Lymphographie erzielt werden. Die Verträglichkeit ist auch bei dieser Verbindung gut und die Resoption rasch.

Beispiel 7

a- (2,4,6-Tri j od~3,5-dimethyl-phenoxy )-butt ersäure~aethylest er

42,9 g 2,4,6-Trijod-3,5-dimethyl-phenol werden in eine Natriumalkoholatlösung aus 2,0 g Natrium und 160 ecm absolutem Aethanol eingetragen. Danach werden 16,8 g a-Brom-buttersäure-aethylester zugetropft, und die erhaltene Mischung wird während 9 Stunden unter gutem Turbinieren am Rückflusskühler gekocht. Die Reaktionsmischung wird mit 200 ecm Aether verdünnt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert.

Die aetherische Lösung wird nacheinander mit eiskalter, verdünnter, wässriger Natronlauge, mit Wasser, mit Natriumhydrogensulfitlösung und schliesslich wiederum mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Der Aether wird abdestilliert und der Eindampfrückstand der Hochvakuum- oder besser der Kurzwegdestillation

909818/1083 _tAJ.

BAD OWG^NAl⁷

H93632

Il

unterworfen. Dabei erhält man reinen oc-(2,4,6-Trijod-3,5-dimethyl-phenoxy)-buttersäureaethylester, welcher unter einem Druck von 0,15 mm bei etwa 165-168° C siedet. Diese Verbindung stellt eine viskose Flüssigkeit dar, welche sich in den meisten, organischen Lösungsmitteln in jedem Verhältnis löst, in Wasser dagegen völlig unlöslich ist. Die erzielte Ausbeute bei dieser Verbindung ist weniger hoch als bei den vorangehenden Beispielen.

PUr die Verwendung als Röntgenkontrastmittel werden die in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Verbindungen mit den für die jeweilige Anwendung besonders geeigneten Zusätzen und Verdünnungsmitteln versehen.

Pur die Anwendung in der Lymphographie und Bronchographie werden beispielsweise aurinsäure-aethylester oder harmlose organische !lösungsmittel wie etwa Dimethylsulfoxyd, Aethanol oder Polymereglykolaether als Verdünnungsmittel verwendet, und zwar allein oder in Kombination.

Es kommen lösungen zur Anwendung, die etwa 250 bis über 1000 mgr a-(2,4,6-iCrijod~pheno:ty)-fettsäureester pro ecm enthalten.

Vorzugsweise werden konzentrierte Lösungen verwendet.

PUr die Anwendung in der Bronchographie gelangen in der Regel höchstkonzentrierte Lösungen mit bis zu weit mehr als 1000 mg α-(2,4,6-Trijod-phenoxy)-fettsäureester pro ecm zur Anwendung.

9098 18/1083 _BAD ORIGINAL

Typische Beispiele für die Zusammensetzung von Röntgenkontrastmitteln auf Basis\von flüssigen 2,4,6-Trijodphenoxy-fettsäureestern der Formel I :

A) 90 g a-(2,4»6-Trijodphenoxy)-kapronsäure-aethylester und Zusatz von Laurinsäure-aethylester Isis zum Volumen von 100 ecm.

Jodgehalt pro ecm = 0,56 g

B) 95 g a-(2,4,6-Trijodphenoxy)-kapronsäure-aethylester und Zusatz von LaurinBäure-aethylester bis zum Volumen von 100 ecm.

Jodgehalt pro ecm = 0,59 g

C) 127 g a-(2,4,6-Tri;joäphenoxy)-kapronsäure-aethylester und Zusatz von Laurinsäure-aethylester bis zum Volumen von lOO ecm.

Jodgehalt pro ecm = 0,79 g

D) 78 g a-(2,4,6-Trijodphenoxy)-kapronsäure-aethyleBter und Zusatz von 8ß g Laurinsäure-aethylester und 11 g DimethylBulfoxyd. Volumen ■» 60 ecm. Jodgehalt pro com = 0,80 g

E) 78 g a-(2,4,6-Trijodphenoxy)-kapronsäure-aethylester und Zusatz von 8,6 g Laurinsäure-aethylester und 10 g Aethanol. Volumer «. 60 ecm. Jodgehalt pro ecm 0,80 g.

F) 78 g a-(2,4,6-Tri3odphenoxy)~kaproneäure-aethylester und Zusatz von 10 ecm Aethanol. Volumen * 50 ecm.

Jodgehalt pro ecm 0,97 £, 909818/1083

1453632

ZH

G) 78 g a-(2_f4,6-Trijodphenoxy)-kapronsäureaethylester und Zusatz von 11 g Dimethylsulfoxyd bis zum Volumen von 50 com. Jodgehalt pro com = 0,97 g

H) 98,5 g a-(2_f4_f6-Trijodphenaxy)-kapronsäure-aethylester und Zusatz von 55 g Dimethylsulfoxyd bis zum Volumen von 100 ecm· Jodgehalt pro ecm = 0,61 g

J) 78 g a-.(2,4_f6-!Prijod-phenoxy)-kapronsaure-aethylester und Zusatz von 10 g Polyaethylenglykol -400 und 11 g Dimethylsulfoxjrd bis zum Volumen von 61,75 ecm. Jodgehalt pro ecm = 0,80 g

Die Lösungen der obigen Zusammensetzung werden in üblicher Weise sterilisiert«

Die Lösungen A-E sind vorzugsweise für die Anwendung in der Lymphographie, die Lösungen F-J vorzugsweise für die Anwendung ale Bronchographiemittel bestimmt.

Analoge Lösungen werden auch mit

o-(2 ,4,6-TriJ odphenoxy)-kapronsäure-ieopropylester α-(2,4,6-Trij odphenoxy)-kapronsäure-ß-methoxyaethylester α- (2,416-!rijod-3-aetbyl-phenoxy) -but tersäureaethylester a-(2,4 f6-Trijod-3-methyl-phenoxy)-kapronsäureaethylester oder dem

α-(2,4 f6-iPrijod-3 >5-dimethyl-phenoxy)-buttersäureaethylester erhalten und können in gleicher Weise angewendet werden.

FUr eine vollständige Lymphographie am Menschen wird eine Menge an Kontrastmittel benötigt, welche etwa 6-12 g gebundenes Jod enthält. Für eine Bronchographie wird eine Kontrastmittelaenge benötigt, welche etwa 5 g gebundenes Jod enthält.

^909818/1083 ^

Claims (1)

1. Patentansprüche

   Röntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie als schattengebende Komponenten die Ester höherer 2,4,6-Trijod-phenoxy-fettsäuren der allgemeinen Formel (I)

   —M \\__ O-GH-COOR ·

   enthalten, worin R¹ einen geraden oder verzweigten Alkylreax oder Alkoxyalkylrest darstellt, R" und R"^f anstelle von Wasserstoff oder einem niedrigen Alkylrest stehen und Alkj'l einen Alkylrest mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, falls R" und R¹" anstelle von Wasserstoff stehen^ oder einen Alkylrest mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, wenn R" und/oder R¹" anstelle eines Alkylrestes steht.

   2. liöntgenkontrastmittel, insbesondere geeignet für die Anwendung in der Lymphographio und Bronchogr&phie, naoh Anupruch 1, daduroh gekennzeichnet, dass sie als schattengebßnd© Komponenten dio Ester höherer a-(2,4,6-TriJodphenoxy)-

   909818/1083 BAO 00**^

   U93632

   fettSatiren der allgemeinen Formel (II)

   O-CH-COOR» II

   enthalten, worin R einen Alkylrest mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R¹ anstelle eines geraden oder verzweigten Alkylrestes oder Alicoxyalkylrestes steht.

   3. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie a-(2,4,6-Tri;jod-3-alkyl-phenoxy)-fettsäureester der Formel (III)

   n.Alkyl J

   J ff \S— O-CH-COOR¹ III

   enthalten, worin n.Alkyl einen niedrigen Alkylrest, vor~ zugsweise den Methylrest, ρ eine ganze Zahl von mindestens 2 bis etwa 4 und R¹ einen geraden oder verzweigten Alkylrest oder Alkoxyalkylrest bedeutet.

   909818/1083 ./.

   BAD QFÜGHNÄL

   4. Böntgenkontraetmittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie α-(2,4,6-Trijodphenoxy)-fettsäureester der Formel (IV)

   J (/ X)—0 - CH - COOAlkyl¹ IV

   ι—/ A H,

   η 2η+1

   enthalten, worin Alkyl¹ einen Alkylrest mit 1 bis etwa 6, vorzugsweise mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und η anstelle einer ganzen Zahl von mindestens 4 bis etwa steht.

   5. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es einen a-(2,4,6-Trijod-phenoxy)-kapronaäure-alkylester enthält.

   6. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es den α-(2,4,6-Trijodphenoxy)-kapron-8äure-aethylester enthält.

   7. Verfahren zur Herstellung der als Röntgenkontrastmittelkomponenten verwendeten 2,4,6-Trijodphenoxy-fetteäureester der Formel im Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   909818/1083 ./,

   U93632

   dass man 2,4,6-Irijod-phenol oder ein 2,4,6~Trijod-3-alkyl-phenol oder ein 2,4,6~Trijod-3,5~dialkyl-phenol in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyden, Alkalialkoholaten oder von Alkalicarbonaten mit einem reaktionsfähigen Säureester, vorzugsweise einem Halogenwasserstoffsäureester, dem Methansulfonsäureester oder dem Toluolsulfonsäureester eines α-Hydroxyfettsäureesters der Formel (V)

   HO-CH- COOR¹ V , Alkyl

   umsetzt, in welcher Formel Alkyl einen Alkylrest mit mindestens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, falls der Umsatz mit 2,4,6-Trijod-phenol erfolgt, oder einen Alkyl rest mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, falls der Umsatz mit einem 2,4,6-Trijod-3~alkyl-phenol oder 2,4,6-Trijod-3,5-dialkyl-phenol vorgenommen wird ,und wobei R¹ einen geraden oder verzweigten Alkylrest oder Alkoxyalkylrest darstellt,

   β. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,4,6-Trijodphenol oder ein 2,4,6-Trijod-3-alkylphenol mit einem a-Halogenfensäureester kondensiert.

   9. Verfahren nach Anspruch Θ, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,4,6-Trijodphenol mit einem a-Halogenkapronsäurealkylester kondensiert.

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   10. Verfahren zur Herstellung der als Röntgenkontrastmittelkomponenten verwendeten neuen a~(2,4,6-Trijodphenoxy)-fettsäureester der Formel im Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die den Estern zugrundeliegenden Säuren verestert.

   909818/1083