DE1229679B

DE1229679B - Roentgenkontrastmittel

Info

Publication number: DE1229679B
Application number: DEST15202A
Authority: DE
Inventors: Aubrey Arnold Larsen
Original assignee: Sterling Drug Inc
Current assignee: STWB Inc
Priority date: 1958-06-03
Filing date: 1959-06-02
Publication date: 1966-12-01
Also published as: BE579262A; NL105418C; GB866184A; FR592M; US3097228A; NL239757A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

A61k

Deutsche Kl.: 3Oh-IO

Nummer: 1229 679

Aktenzeichen: St 15202IV a/30 h

Anmeldetag: 2. Juni 1959

Auslegetag: !.Dezember 1966

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Röntgenkontrastmittel, die als schattengebende Substanz eine Verbindung der Formel

COOCHCOOH

COOH

j-yV-j

R₃ -Ii- NHR₂

(B) Röntgenkontrastmittel

(A)

enthalten, in der Ri Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R₃ Wasserstoff oder eine Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Form der freien Säuren, der nichttoxischen Salze oder der Alkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Ri umfaßt daher als Alkylgruppe Reste, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Isobutyl, R2 umfaßt als Alkanoylgruppe Reste, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl und Caproyl, und R₃ umfaßt als Alkanoylaminogruppe Reste, wie Formylamino, Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino, Isobutyrylamino, Valerylamino und Caproylamino.

Die erfindungsgemäßen schattengebenden Substanzen werden aus bekannten Säuren der Formel Anmelder:

Sterling Drug Inc., New York, N.Y. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr. F. Zumstein, Dr. E. Assmann

und Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte,

München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:

Aubrey Arnold Larsen,

East Greenbush, N.Y. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 3. Juni 1958 (739 466)

besitzt. Hierbei entsteht ein Benzoyloxyester der allgemeinen Formel

Ri

hergestellt, in der R2 und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Man setzt ein Metall- oder Ammoniumsalz einer Säure der Formel B mit einem niederen Alkylester einer a-Halogenalkansäure der Formel

XCH(Ri)COOR₄

um, in der X ein Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod, und R4 einen niederen Alkylrest bedeutet und Ri die oben angegebene Bedeutung In der oben angegebenen allgemeinen Formel C besitzen Ri, R2 und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen, und R4 stellt einen niederen Alkylrest, vorzugsweise mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, dar. Ri umfaßt somit Reste, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl und Hexyl.

Die Reaktion zwischen einem Metall- oder Ammoniumsalz einer Säure der Formel B und einem niederen Alkylester einer a-Halogenalkansäure ist eine doppelte Umsetzung, bei der als Nebenprodukt zusammen mit dem Ester der Formel C ein Metalloder Ammoniumhalogenid gebildet wird. Bei der Umsetzung kann ein beliebiges Metallsalz verwendet werden, doch sind Alkalisalze und insbesondere das

6TO 729/377

Natriumsalz bevorzugt. Eine bevorzugte Durchführungsweise des Verfahrens besteht darin, etwa äquimolare Mengen des Salzes einer Säure der Formel B und des niederen Alkylesters der a-Halogenalkansäure auf eine Temperatur zwischen etwa 50 und 150° C in einem inerten Lösungsmittel zu erhitzen. Geeignete inerte Lösungsmittel sind organische Lösungsmittel, die in merklichem Maße polaren Charakter aufweisen, wie beispielsweise die niederen Alkanole, Dioxan oder Dimethylformamid, ίο Das Salz einer Säure der Formel B kann entweder direkt als solches verwendet werden oder in situ aus der freien Säure durch Zugabe einer äquivalenten Menge einer Base in Form eines Metall- oder Ammoniumhydroxyds, -carbonats oder -bicarbonats zu dem Reaktionsgemisch hergestellt werden.

Die Säuren der Formel A werden durch selektive Hydrolyse der Ester der Formel C hergestellt. Es gibt verschiedene Stellen im Molekül der Struktur C, die zur Hydrolyse befähigt sind, nämlich die endständige Carbalkoxygruppe, die Benzoatbindüng und die N-Acylgruppen, die in den Resten R2 und R3 vorliegen können. Die selektive Hydrolyse wird durch Erhitzen der Ester in Anwesenheit eines Alkalihydroxyds in einer Lösung Wasser—-niederes Alkanol durchgeführt. Hierbei wird eine äquimolare Menge an Hydroxyd oder ein schwacher Überschuß desselben verwendet, und es ist zu bevorzugen, das Hydroxyd anteilweise zu dem Hydrolysegemisch zuzusetzen, um einen großen Überschuß zu jeder Zeit zu vermeiden, so daß wenig Neigung besteht, die Hydrolyse der Benzoatbindüng oder einer der gegebenenfalls vorhandenen N-Acylgruppen hervorzurufen. Die Konzentration an Alkali bei der Hydrolysereaktion liegt in der Größenordnung von 0,1-bis 0,5normal. Das niedere Alkanol, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, wird in der erforderlichen Menge eingesetzt, um zumindest einen Teil des Esters C in Lösung zu bringen. Dies ist der Fall, wenn Wasser und Alkanol etwa in gleichen Volumenmengen vorliegen. Die Hydrolyse wird durch Erhitzen des Gemisches auf eine Temperatur zwischen etwa 50 und 100°C durchgeführt.

Die Säuren der Formel A, bei denen R2 einen Alkanoylrest bedeutet, können auch durch Acylierung der entsprechenden Säure, bei der R₂ Wasserstoff bedeutet, durch Erhitzen der letzteren mit dem geeigneten Säurehalogenid oder Säureanhydrid in Gegenwart von Pyridin hergestellt werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Salze der Säuren der Formel A mit Kationen, welche die Toxizität der Verbindung als ganze gegenüber dem tierischen Organismus nicht erhöhen. Zu solchen Salzen gehören die Alkalisalze, wie beispielsweise die Natrium- oder Kaliumsalze, die Salze der niederen Erdalkalimetalle, wie beispielsweise die Magnesiumoder Calciumsalze, sowie die Ammonium- oder organischen Aminsalze, wie beispielsweise die Diäthanolamin- oder N-Methylglucaminsalze.

Nach den vorstehend beschriebenen Verfahren wurden z. B. folgende Verbindungen der allgemeinen Formel A bzw. ihrer Alkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Salze hergestellt:

(3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-

essigsäureäthylester;
(3,5-Diformylamino-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-

essigsäureäthylester;

65 (3,5-Dipropionylamino-5,4,6-trijodbenzoyloxy)-

essigsäureäthylester;
(S-Acetylamino-S-propionylamino^Ao-trijod-

benzoyloxy)-estersäureäthylester; (3,5-Dibutyrylamino-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-

essigsäureäthylester;
(S-Acetylamino-S-caproylamino^Aö-trijod-

benzoyloxy)-essigsäureäthylester; (3-Propionylamino-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-

essigsäureäthylester;
(3-Butyrylamino-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-

essigsäureäthylester;
(3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-

essigsäuremethylester;
(3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-

essigsäure-n-propylester;
(3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-

essigsäure-isopropylester;
(3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-

essigsäure-n-butylester;
2-(3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-

pentansäureäthylester;
2-(3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-

hexansäureäthylester;
2-(3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-

3-methylbutansäureäthylester; 2-(3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-

butansäureäthylester;
(3-Acetamido-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-essig-

säureäthylester;
2-(3-Acetamido-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-butan-

säureäthylester;
(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-essigsäure-

äthylester;
2-(3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodrjenzoyloxy)-

propansäureäthylester;
2-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoy'loxy)-propan-

säureäthylester;
2-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-butan-

säureäthylester;
2-(3-Acetamido-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-

propansäureäthylester;
sJ-Diacetamido^Ao-trijodbenzoyloxyessig-

säure;
S^-Diformylamino^Ao-trijodbenzoyloxy-

essigsäure;
S^-Dipropionylamino^Ao-trijodbenzoyloxy-

essigsäure;
3-Acetylamino-5-propionylamino-2,4,6-trijod-

benzoyloxyessigsäure;
3,5-Dibutyrylamin o-2,4,6-trijodbenzoyloxy-

essigsäure;
S-Acetylamino-S-caproylamino^Ao-trijod-

benzoyloxyessigsäure;
3-Propionylamino-2,4,6-trijodbenzoyloxyessig-

säure;
S-Butyrylamino^Ao-trijodbenzoyloxyessig-

säure;
3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyloxypentan-

säure;
S^-Diacetamido^Ao-trijodbenzoyloxyhexan-

säure;
S^-Diacetamido^Aö-trijodbenzoyloxy-

3-methylbutansäure;
2-(3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-

butansäure;
Natrium-2-(3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-butanoat;

(außerdem wurden die entsprechenden Kalium-, Calcium-, Ammonium-, Diäthanolammonium-

und N-Methylglucammoniumsalze hergestellt); S-Acetamido^Ao-trijodbenzoyloxyessigsäure;
2-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-butansäure;

3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyloxyessigsäure;
2-(3-Acetamido-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-

butansäure;
2-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-propan-

säure;
2-(3-Acetamido-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-propan-

säure;
2-(3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-

propansäure.

Die Verwendung von trijodierten Phenylalkansäuren für cholecystographische Untersuchungen (Sichtbarmachung der Gallenblase) ist bekannt (s. zum Beispiel deutsche Auslegeschriften 1 006 124 und 1 012 433). Diese sind jedoch weitgehend auf die orale Anwendung beschränkt, da sie für eine intravenöse Verabreichung zu toxisch sind. Letztere Verabreichungsweise ist besonders erwünscht, wenn der Patient das Kontrastmittel oral nicht verträgt oder wenn der Gallengang scharf abgehoben werden soll. Eine geringe Zahl intravenöser cholecystographischer Mittel war bekannt (s. zum Beispiel deutsche Patentschrift 936 928), aber diese verursachen alle unerwünschte Nebenwirkungen bei bestimmten empfindlichen Personen. Daher bestand ein großes Bedürfnis nach der Auffindung neuer intravenöser cholecystographischer Mittel, die als mögliche Alternativen zu den bekannten Mitteln dienen können. Solche neue Mittel werden nunmehr in den Säuren der Formel A zur Verfugung gestellt.

Die Säuren der Formel A sind Röntgenkontrastmittel und insbesondere zur Sichtbarmachung der Gallenblase (Cholecystographie) wertvoll. Sowohl nach oraler als auch nach intravenöser Verabreichung in nicht toxischen Dosen (100 mg/kg) sammeln sich diese Verbindungen in der Gallenblase an, so daß diese auf Röntgenbildern gut sichtbar ist. Die Verbindungen der Formel A werden oral entweder in Form der freien Säure oder in Form eines nicht toxischen Salzes verabreicht. Intravenös werden sie in Form eines wasserlöslichen, nicht toxischen Salzes verabfolgt.

Die Ester der Formel C sind in Suspensionen als Mittel zur Sichtbarmachung des Bronchialbaums (bronchographische Mittel) brauchbar und besitzen als solche Vorteile gegenüber bekannten bronchographischen Mitteln, wie z. B. jodiertes Mohnsamenöl und die n-Propylester der 3,5-Dijod-4-pyridon-N-essigsäure, die den Nachteil aufweisen, daß sie Alveolarüberflutung (Vollaufen der Lungenbläschen) und Husten verursachen und außerdem aus dem Organismus nur langsam ausgeschieden werden. Außerdem sind die Ester der Formel C bei der Hepatolienographie (Sichtbarmachung von Leber und Milz) wertvoll. Gegenüber den bekannten hepatolienographischen Mitteln, wie z. B. Thoriumdioxydsol, welches radioaktiv ist, und jodierten ölen, die ölembolien verursachen, besitzen sie beträchtliche Vorteile.

Zur Bronchographie können die Verbindungen in die Lungen entweder in Form eines feinverteilten Staubes oder in einer wäßrigen, mit Hilfe von Emulgiermitteln, wie beispielsweise Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Dextran u. dgl., hergestellten Suspension eingebracht werden, um den Bronchialbaum abzuzeichnen.

Zur Hepatolienographie werden die Verbindungen der Formel C intravenös in Form einer wäßrigen Suspension sehr feiner Teilchen verabreicht. Die Verbindungen konzentrieren sich in der Leber und Milz und werden aus dem tierischen Organismus in einer Zeitspanne von wenigen Tagen bis zu wenigen Wochen vollständig ausgeschieden. Dies stellt einen wesentlichen Vorteil gegenüber den bereits bekannten Alkylestern der Säuren der Formel B dar, die aus dem tierischen Organismus erst nach Zeitspannen von etwa 1 Jahr ausgeschieden werden.

Die Struktur der erfindungsgemäßen Verbindungen geht aus der Art der Synthese hervor und wurde durch chemische Analyse bestätigt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

(3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-essigsäureäthylester

Es wurde festgestellt, daß (3,5-Diacetamido-2,4,6 - trijodbenzoyloxy) - essigsäureäthylester eine intraperitoneale Toxizität (ALD50 aproximative letale Dosis) bei der Maus von mehr als 8000 mg je Kilogramm Körpergewicht besitzt. Ferner wurde festgestellt, daß die Verbindung innerhalb von 7 Tagen aus dem Peritonealraum absorbiert wird, was ihre Brauchbarkeit als hepatolienographisches Mittel zeigt.

Beispiel 2

2-(3-Acetamido-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-propansäureäthylester

Es wurde gefunden, daß 2-(3-Acetamido-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-propansäureäthylester eine intraperitoneale Toxizität bei der Maus (ALD50) von mehr als 8000 mg/kg besitzt und innerhalb von 7 Tagen aus dem Peritonealraum absorbiert wird, was seine Bauchbarkeit als hepatolienographisches Mittel zeigt.

Beispiel 3

2-(3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-butan säure

Es wurde festgestellt, daß 2-(3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-butansäure eine intravenöse Toxizität (LD50) bei der Maus von 5700 ± 300 mg/kg besitzt und ausgezeichnete Abbildungen der Gallenblase auf Röntgenbildern bei intravenöser Verabreichung an Katzen in einer Dosierung von 100 mg/kg liefert.

Beispiel 4
2-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-butansäure

Es wurde gefunden, daß 2-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-butansäure eine intravenöse Toxizität (ALD50) bei der Maus von 565 mg/kg besitzt und gute Abbildungen der Gallenblase auf Röntgenbildern bei intravenöser oder oraler Verabreichung an Katzen in einer Dosierung von 100 mg/kg liefert.

Beispiel 5

3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyloxyessigsäure

Es wurde gefunden, daß 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyloxyessigsäure eine intravenöse Toxizität (ALD50) bei der Maus von 375 mg/kg aufweist und gute Abbildungen der Gallenblase auf Röntgenbildern bei oraler Verabreichung an Katzen in einer Dosierung von 100 mg/kg liefert.

IO

Beispiel 6
2-(3-Acetamido-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-butansäure

Es wurde gefunden, daß 2-(3-Acetamido-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-butansäure eine intravenöse Toxizität (ALD50) bei der Maus von 2500 mg/kg aufweist und gute Abbildungen der Gallenblase auf Röntgenbildern bei intravenöser Verabreichung an Katzen in einer Dosierung von 100 mg/kg liefert.

Beispiel7

An Ratten wurden die nachstehend aufgeführten Verbindungen oral in verschiedenen Dosen verabreicht:

25

1. Natrium - α - (3 - butyramido - 2,4,6 - trijodbenzoyloxy)-butyrat

(Ri = C₂H₅; R₂ = COCH₂CH₂CH₃; R₃ = H). Die Verbindung stellt einen weißen Feststoff dar.

2. Natrium-a-(3-butyramido-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-hexanoat

(Ri = (CH₂)₃CH₃; R₂ = COCH₂CH₂CH₃;
R₃ = H). F. 238,2 bis 240,0⁰C.

3. Natrium - α - (3 - acetamido - 2,4,6 - trijodbenzoyloxy)-hexanoat

(Ri = (CHa)₃CH₃; R₂ = COCH₃; R₃ = H).
F. 248,6 bis 249,2° C.

4. Natrium-a-(3,5-dibutyramido-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-butyrat

(Ri = C₂H₅; R₂ = COCH₂CH₂CH₃;

R₃ = CH₃CH₂CH₂CONH). F. 282,6 bis 283,6 ⁰C.

Alle vier Verbindungen ergaben bei einer Dosierung von 100 mg/kg gute Abbildungen der Gallenblase auf Röntgenbildern. Die Bestimmung der intravenösen Toxizitäten bei der Maus ergab für die obigen Verbindungen LD50-Werte zwischen 500 und 900 mg/kg.

Claims

Patentansprüche:

1. Röntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als schattengebende Substanz eine Verbindung der Formel

Ri
COOCHCOOH

40

enthält, in der Ri Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₂ Wasserstoff oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R₃ Wasserstoff oder eine Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Form der freien Säuren, der nichttoxischen Salze oder der Alkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

2. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als schattengebende Substanz (3,5 - Diacetamido - 2,4,6 - trijodbenzoyloxy)-essigsäureäthylester enthält.

3. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als schattengebende Substanz 2-(3-Acetamido-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-propionsäureäthylester enthält.

4. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als schattengebende Substanz 2-(3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyloxy)-buttersäure enthält.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschriften Nr. 1 006 124,1012 433; österreichische Patentschrift Nr. 186 781.