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Die Erfindung betrifft die Herstellung der neuen Verbindung 3, 7, 11, 15-Tetramethyl-2, 4, 6, 10, 14- - hexadecapentaensäure der Formel
EMI1.1
und deren pharmazeutisch zulässigen Salzen, die als Krebsbekämpfungsmittel und therapeutisches Mittel zur Behandlung von Hautkrankheiten mit Keratinisierung verwendet werden können.
W. Bollag et al. berichteten in Europ. J. Cancer, Vol. 10, S. 731 (1974), dass Retinoide wie Äthyl-9- (2, 3, 6-Trimethyl-4-methoxyphenyl)-3, 7-dimethyl-2, 4, 6, 8-nonatetraenoat Antikrebswirksamkeit besitzen. Diese Retinoidverbindungen sind jedoch hochtoxisch und problematisch in der Anwendung, z. B. weil sie Vitamin A-Hypervitaminose verursachen.
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samkeit, bewirkt im wesentlichen keine Vitamin A-Hypervitaminose und ist auch sonst wenig toxisch.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Y eine niedere Alkylgruppe oder eine Arylgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin X Halogen und R, niederes Alkyl darstellt, umsetzt unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Y und Ri obige Bedeutung haben, und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) der Desulfinierung und Hydrolyse des Esters in Gegenwart einer Base unter Bildung der Verbindung der Formel (I) unterwirft und diese gewünschtenfalls in ein Salz umwandelt.
Die obige erste Stufe wird in Gegenwart einer Base durchgeführt. Beispiele für die Base sind n-Butyllithium und Phenyllithium. Beispiele für Reaktionslösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Diäthyläther und 1, 2-Dimethoxyäthan. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer niedrigeren als Zimmertemperatur durchgeführt.
In der obigen zweiten Stufe wird die Hydrolyse mit einer Base durchgeführt, die allgemein für die Hydrolyse von Carbonsäureestern verwendet wird, z. B. Natrium-oder Kaliumhydroxyd.
Beispiele für die Substituenten in den Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI), (VII) und (VIII) sind folgende :
Halogenatome wie Chlor, Brom und Jod für den Substituenten X ; niedere Alkylgruppen wie Methyl, Äthyl und Propyl für den Substituenten Ri und niedere Alkylgruppen wie Methyl, Äthyl und Propyl bzw. Arylgruppen wie Phenyl und p-Tolyl für den Substituenten Y.
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Beispiele für pharmazeutisch zulässige Salze der Verbindung der Formel (I) sind das Natriumsalz und das Kaliumsalz.
Die neue Verbindung der Formel (I) zeigt auch therapeutische Wirksamkeit für die Behandlung von Hautkrankheiten mit Keratinisierung. Beispiele für solche Hautkrankheiten, die mit der Verbindung der Formel (I) behandelt werden können, sind Hautkrankheiten, die Symptome wie Hyperkeratose, Parakeratose und Dyskeratose zeigen. Konkrete Beispiele solcher Krankheiten sind Psoriasis, Akne, Akne vulgaris, Darier-Krankheit, palmoplantare Pustulose, Lichen planus, Ichthyose, Erythroderma, Pityriasis rubra pilasis und Keratosis senilis.
Für die äusserliche Behandlung von Hautkrankheiten mit Keratinisierung werden Präparate vom Steroidtyp verwendet. Diese Präparate haben jedoch starke Nebenwirkungen, so dass sie für wiederholte Anwendung während langer Zeitspannen und die Behandlung bei Anwendung einer hohen Dosis des Präparats nicht verwendbar sind.
Im Gegensatz hiezu besitzt die erfindungsgemäss erhältliche 3, 7, 11, 15-Tetramethyl-2, 4, 6, 10, 14- - hexadecapentaensäure eine Wirksamkeit zur Hemmung der Keratinisierung der Haut, jedoch geringe Toxizität.
Die Ergebnise der pharmazeutischen Tests und der Toxizitätstests mit der neuen Verbindung sind unten angegeben.
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: (l)benzo- [2]-anthracen wurden in Aceton unter Bildung einer Lösung von 75 mg/100 ml Lösung gelöst.
Diese Lösung wurde der Maus am 60. Lebenstag und nochmals am 75. Lebenstag in einer Menge von jeweils 0, 2 ml je Maus appliziert.
Eine Lösung von Crotonöl in Aceton (250 mg/100 ml Lösung) wurde der Maus in einer Menge von je 0, 2 ml je Maus zweimal wöchentlich appliziert, ehe mit der Behandlung begonnen wurde.
Sobald 3 bis 7 Pappilomata (Durchmesser je 3 bis 8 mm, Gesamtdurchmesser 30 bis 60 mm) je Maus erzeugt worden waren, begann die Behandlung.
Die Testverbindung wurde in Ernussöl unter Bildung einer Lösung von 20 mg/ml Lösung gelöst und der Maus oral gegeben. Die Lösung wurde 14 Tage lang 10mal (einmal täglich) gegeben und die Papillomata wurden am 14. Tag ausgemessen, um den Gesamtdurchmesser für jede Maus zu bestimmen.
(2) Testverbindung 3, 7, l1, 15-Tetramethyl-2, 4, 6, 10, 14-hexadecapentaensäure (erfindungsgemäss erhältliche Verbindung) Äthyl-9- (2, 3, 6-Trimethyl-4-methoxyphenyl)-3, 7-dimethyl-2, 4,6, 8-nonatetraenoat (Vergleichsver- bindung).
(3) Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1
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<tb>
<tb> Testverbindung <SEP> Zahl <SEP> der <SEP> Papilloma <SEP> (Gesamtdurchmesser/Maus)
<tb> Mäuse <SEP> Mittelwert <SEP> Mittelwert <SEP> Verhältnis <SEP> der
<tb> Zunahme <SEP> oder
<tb> O. <SEP> Tag <SEP> 14. <SEP> Tag <SEP> Abnahme
<tb> Ernussöl <SEP> allein <SEP> 3 <SEP> 33, <SEP> 9 <SEP> mm <SEP> 39, <SEP> 7 <SEP> mm <SEP> +17, <SEP> 1% <SEP>
<tb> Erfindungsgem. <SEP> erh.
<tb>
Verbindung
<tb> (200 <SEP> mg/kg/Tag) <SEP> 5 <SEP> 37, <SEP> 5 <SEP> mm <SEP> 21, <SEP> 3 <SEP> mm-43, <SEP> 2% <SEP>
<tb> Vergleichsverbindung
<tb> (40mg/kg/Tag) <SEP> 3 <SEP> 58, <SEP> 1 <SEP> mm <SEP> 32, <SEP> 7 <SEP> mm-43, <SEP> 7% <SEP>
<tb>
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EMI3.2
Ein Wert für KI von 1, 0 oder mehr zeigt hohe Keratinisierung an, und ein Wert für KI von 0, 5 oder weniger bedeutet praktisch keine Keratinisierung.
Zum Vergleich wurden BES-Zellen in einem Medium inkubiert, das keine erfindungsgemässe Verbindung enthielt.
(2) Testverbindung 3, 7, 11, 15-Tetramethyl-2, 4, 6, 10, 14-hexadecapentaensäure (3) Experimentelle Ergebnisse
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben.
Tabelle 2
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<tb>
<tb> Kl
<tb> Inkubationszeit
<tb> 2 <SEP> Tage <SEP> 5 <SEP> Tage <SEP> 8 <SEP> Tage <SEP> 14 <SEP> Tage
<tb> Vergleich <SEP> 0, <SEP> 43 <SEP> 1, <SEP> 10 <SEP> 3, <SEP> 27 <SEP> 3, <SEP> 08 <SEP>
<tb> Erfindungsgemäss <SEP> erh.
<tb>
Verbindung
<tb> 0, <SEP> 1 <SEP> I1g/ml <SEP> 0, <SEP> 43 <SEP> 0, <SEP> 67 <SEP> 0, <SEP> 55 <SEP> 0, <SEP> 52 <SEP>
<tb> 1, <SEP> 0 <SEP> I1g/ml <SEP> 0, <SEP> 42 <SEP> 0, <SEP> 46 <SEP> 0, <SEP> 38 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP>
<tb> 5, <SEP> 0 <SEP> I1g/ml <SEP> 0, <SEP> 48 <SEP> 0, <SEP> 50 <SEP> - <SEP> 0, <SEP> 22 <SEP>
<tb>
Beim Vergleichstest überstieg der KI-Wert 1, 0 am 5. Tag nach Beginn der Inkubation, was eine hohe Keratinisierung anzeigte. Im Gegensatz zu den Ergebnissen mit der Vergleichsprobe zeigten die Ergebnisse bei verschiedenen Konzentrationen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung durchwegs KI-Werte von weniger als 0, 1 entsprechend einer Hemmung der Keratinisierung.
Toxizitätstests (1) Versuchsmethode
Die Testverbindung wurde einer Gruppe von 6 Mäusen (ICR-Stamm, weiblich) wiederholt während 14 Tagen verabreicht. Die verabreichten Mengen betrugen 40 mg/kg/Tag, 200 mg/kg/Tag und
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400 mg/kg/Tag für die erfindungsgemässe Verbindung und 200 mg/kg/Tag für die Vergleichsverbindung. Im Verlauf des Versuches wurden Gewichtszu- oder -abnahme der Mäuse, Eintreten des Todes usw. beobachtet.
(2) Testverbindung
Die in den pharmakologischen Tests (Antikrebswirksamkeit) verwendeten Verbindungen.
(3) Versuchsergebnisse (a) Gewichtszu- oder -abnahme. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben.
(b) Tod
Alle Mäuse, die mit der Vergleichsverbindung in einer Menge von 200 mg/kg/Tag behandelt worden waren, gingen am 8. Tag ein, während alle mit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung behandelten Mäuse am Leben blieben.
(c) Haarausfall
Haarausfall wurde am 6. Tag bei jeder Maus beobachtet, die mit der Vergleichsverbindung in der Menge von 200 mg/kg/Tag behandelt worden war, während bei den mit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung behandelten Mäusen kein Haarausfall beobachtet wurde.
(d) Cyanose
Cyanose wurde am 7. Tag bei jeder Maus beobachtet, die mit der Vergleichsverbindung in der Menge von 200 mg/kg/Tag behandelt worden war, während bei den mit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung behandelten Mäusen keine Cyanose beobachtet wurde.
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Tabelle 3
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<tb>
<tb> Testverbindung <SEP> Verabreichte <SEP> Durchschnittliches <SEP> Gewicht <SEP> (g)
<tb> Menge
<tb> (mg/kg/Tag) <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 6 <SEP> 8 <SEP> 10 <SEP> 12 <SEP> 14 <SEP>
<tb> keine <SEP> Verabreichung <SEP> 20, <SEP> 5 <SEP> 22, <SEP> 3 <SEP> 22, <SEP> 1 <SEP> 22, <SEP> 1 <SEP> 22, <SEP> 0 <SEP> 22, <SEP> 3 <SEP> I <SEP> 23, <SEP> 0 <SEP> 23, <SEP> 6 <SEP>
<tb> Erfindungsgemäss <SEP> erh.
<tb>
Verbindung <SEP> 40 <SEP> 20, <SEP> 9 <SEP> 22, <SEP> 4 <SEP> 22, <SEP> 2 <SEP> 22, <SEP> 6 <SEP> 23, <SEP> 1 <SEP> 23, <SEP> 0 <SEP> 22, <SEP> 6 <SEP> 24, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 200 <SEP> 21, <SEP> 4 <SEP> 21, <SEP> 7 <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 21, <SEP> 9 <SEP> 22, <SEP> 8 <SEP> 22, <SEP> 9 <SEP> 23, <SEP> 3 <SEP> 24, <SEP> 1 <SEP>
<tb> 400 <SEP> 25, <SEP> 4 <SEP> 26, <SEP> 5 <SEP> 28, <SEP> 0 <SEP> 26, <SEP> 4 <SEP> 26, <SEP> 3 <SEP> 26, <SEP> 6 <SEP> 26, <SEP> 3 <SEP> 27, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Vergleichsverbindung <SEP> 40 <SEP> 21, <SEP> 2 <SEP> 21, <SEP> 8 <SEP> 20, <SEP> 7 <SEP> 20, <SEP> 5 <SEP> 19, <SEP> 6 <SEP> 18, <SEP> 8 <SEP> 17, <SEP> 3 <SEP> 15, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 200 <SEP> 21, <SEP> 5 <SEP> 18, <SEP> 9 <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> 13, <SEP> 3 <SEP> 11, <SEP> 5 <SEP>
<tb> (Tod) <SEP> (Tod) <SEP> (Tod)
<tb>
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Von den Gegenständen der Toxizitätstests sind der Haarausfall und die Gewichtsänderung als Anzeichen für Vitamin A-Hypervitaminose bekannt. Da Haarausfall und Gewichtsabnahme in deutlich hohem Ausmass bei der Gruppe von mit der Vergleichsverbindung behandelten Mäusen beob- achtet wurde, ist anzunehmen, dass Vitamin A-Hypervitaminose auftrat. Hingegen wurden derartige ; Probleme bei der Gruppe von Mäusen, die mit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung behan- delt worden waren, nicht beobachtet.
Im Hinblick auf die beschriebenen pharmakologischen Testergebnisse und die Ergebnisse der Toxizitätstests kann die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung als äusserst sicher und von
Wert als Antikrebsmittel und als therapeutisches Mittel für die Behandlung von Hautkrankheiten 'mit Keratinisierung angesehen werden.
Demnach kann die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung zur Vorbeugung und Behandlung von Krebs und Vorstadien von Krebs verwendet werden, sowie auch zur Behandlung von Hautkrank- heiten mit Keratinisierung, wie Akne und Psoriasis vulgaris, und die Behandlung von allergischen und entzündlichen Hautkrankheiten. Ausserdem kann die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung i zur Behandlung von Schleimhauterkrankungen verwendet werden, die durch Entzündung, Degenera- tion und displastische Veränderung hervorgerufen werden.
Zur Anwendung als Antikrebsmittel und als therapeutisches Mittel zur Behandlung von Haut- krankheiten mit Keratinisierung wird die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung oral in Form von Pulver, Granulat, Pellets, Hartkapseln usw. oder parenteral in Form von Salben, Supposi- ) toren, Injektionslösungen usw. verabreicht. Die Dosierung beträgt im allgemeinen für den Er- wachsenen 40 mg bis 4 g/Tag. Wenn die erfindungsgemässe Verbindung in Form eines Präparates für äusserliche Anwendung verwendet wird, kann die Dosierung je nach den Bedingungen der Krank- heit variiert werden. Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung kann mit allgemein verwend- baren Trägern für medizinischen Gebrauch in üblicher Weise kombiniert werden, um die vorstehend beschriebenen Präparate zu erhalten.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) ist in dem folgenden Beispiel veranschaulicht, ohne dass dieses die Erfindung einschränken soll.
Beispiel : Eine Lösung von 10 g 1-p-Tolylsulfonyl-3, 7, 11-trimethyl-2, 6, 10-dodecatrien in
100 ml Tetrahydrofuran wurde auf -500C abgekühlt und dann unter Rühren im Stickstoffstrom tropfenweise mit 18, 5 ml 15%iger n-Butyllithiumlösung in n-Hexan versetzt, wobei die Temperatur der Lösung auf-50 C gehalten wurde. Die so erzeugte Lösung wurde dann mit 300 ml Tetrahydro- furanlösung, die 5, 7 g Äthyl-4-brom-3-methyl-2-butenat enthielt, tropfenweise versetzt. Nach
30 min wurden 100 ml 10%ige wässerige Ammoniumchloridlösung zugesetzt, wonach die Mischung auf Raumtemperatur gebracht wurde. Das Gemisch wurde dann zweimal mit je 200 ml n-Hexan extrahiert. Die n-Hexanphase wurde dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesium-
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7, 11, 15-tetramethyl-5-p-tolyl-sulfonyl-- 2, 6, 10, 14-hexadecatratraenoat.
Zu 10 g des oben erhaltenen Äthylesters wurde eine Lösung von 4, 6 g Kaliumhydroxyd in 50 ml Isopropylalkohol zugegeben und das Gemisch wurde 3 h bei 50 C gerührt. Die Reaktions- flüssigkeit wurde in Eiswasser gegossen, durch Zusatz von Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit 100 ml Äthyläther extrahiert. Die Äthylätherphase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert und ergab 6 g eines Öls. Das Öl wurde in 30 ml n-Hexan gelöst und bei-20 C kristallisiert und ergab 1, 8 g 3, 7, 11, 15-Tetramethyl-2, 4, 6, 10, 15- hexadecapentaen-
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4 C(1H, b) Ultraviolett-Absorptionsspektrum : T Methanol 304 nm max