DE2714342C2 - Bis(acetylsalicylsäure)-thiaalkandiol-ester und therapeutische Zusammensetzung - Google Patents
Bis(acetylsalicylsäure)-thiaalkandiol-ester und therapeutische ZusammensetzungInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
Description
in der
15
15
η eine ganze Zahl zwischen 5 und 15 bedeutet und
A eine der Gruppen CH2CH,, CH(CH3)CH,, CH7CH(CH3), C(CH ,),CH,, CH7C(CH.,),, CH7CHOHCH,,
CH(CH2OH)CH2CH2, CH2CH2CH, oder CH2CH(CH3)CH2 ist.
20 2. Llo-Di-io-acetylsalicyloyloxyV^^dithia-hexadecan.
3. !,lo-DHo-acetylsalicyloyloxyH.IS-dimethyK^M-dithia-hexadecan.
4. Therapeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch den Gehaltan mindestens einer Verbindung
nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zusammen mit einem physiologisch annehmbaren Trägermaterial.
25
Die Erfindung betrifft Di-(hydroxyalkylthio)-alkan-ester der Salicylsäure und eine therapeutische Zusammensetzung,
insbesondere für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, entsprechend den vor-30
anstehenden Patentansprüchen.
Bekanntlich wurden die Di-(hydroxyalkylthio)-alkane bereits als den Lipid- und Cholesterinspiegel senkende
Mittel beschrieben, im besonderen in der GB-Patentschrift 13 07 227, der FR-Patentschrift 21 46 138 und der
FS-Patentschrift 21 57 853.
Es wurde nun festgestellt, daß bestimmte Ester der Di-(hydroxyalkylthio)-alkane interessante therapeutische
35 Eigenschaften besitzen, speziell im kardiovaskulären Bereich.
Die erfidungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel:
O O
40 / S-C-O-A-S-(CHj)n-S-A-O-C-^
> (I)
η eine ganze Zahl zwischen 5 und 15 bedeutet und
50 A eine der Gruppen CH2CH2, CH(CH3)CH2, CH2CH(CH3), C(CHj)2CH2, CH2C(CHj)2, CH2CHOHCH2,
CH(CH2OH)CH2CH2, CH2CH2CH2 oder CH2CH(CH3)CH2 ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden dargestellt werden. Die bei
der Synthese eines Esters der Formel (I) bevorzugte Methode besteht darin, daß man Acetylsalicyloylchlorid mit
55 einem Polyol der Formel (II) umsetzt, und zwar in Gegenwart einer Base, insbesondere eines Amins, und unter
stöchiometrischcn Bedingungen oder zusammen mit einem Überschuß an Acetylsalicyloylchlorid.
HO — A—S—(CH2)„ — S— A — OH (Π)
60 Von den Di-(hydroxyalkylthio)-alkanen der Formel (II), die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ester verwendet
werden können, sind im besonderen die in der nachstehenden Tabelle I aufgeführten Verbindungen zu
nennen.
| π | 27 14 342 | Schmelzpunkt | |
| Tabelle I | 10 | 70-710C | |
| (CH2US-A-OH], | 5 | 85°C | |
| Bezeichnung | 12 | A | 78°C |
| LL 1558 | 10 | -CH2CH,- | <50°C |
| LL 1089 | 8 | -CH2CH2- | 59°C |
| - | 6 | -CH2CH,- | 47°C |
| CRL 40 055 | 9 | -C(CHj)2CH,- | 64°C |
| CRL 40 077 | 7 | -CH2CH2- | 500C |
| CRL 40 085 | 10 | -CH2CH,- | 47-48°C |
| CRL 40 116 | 10 | -CH2CH,- | 95°C |
| CRL 40 120 | 10 | -CH2CH,- | 73°C |
| CRi. 40 122 | 9 | -CH(CH3)CH2- | 200C |
| CRL 40 155 | Π | -CH2CHOHCH2- | 73°C |
| CRL 40 176 | -CH(CH2OH)CH2CH,- | ||
| CRL 40 193 | -CH(CH3)CH,- | ||
| CRL 40 194 | -CH2CH2- | ||
Anmerkung: Die Schmelzpunkte wurden auf dem Kofler-Prürgerät bestimmt (Finsl).
Die in therapeutischer Hinsicht interessantesten Ester nach der Erfindung sind die Diacetylsalicylate aus
LL 1558 [3,14-ditHs-l,16-hexadecandiol oder andere Nomenklatur: l,10-di-(2-hydroxyäthylthio)-decan] und
CRL 40 122 ^,lS-dimethyW.M-dithia-l.lo-hexadecandiol].
Nach der Erfindung wird weiterhin eine therapeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die dadurch
gekennzeichnet ist, da3 sie in Verbindung mit einem physiologisch annehmbaren Trägermaterial mindestens
einen Ester der Formel (I) enthält. D.ese Zusammensetzung soll als lipidämie- und choiesterinämie-senkendes
Mittel sowie als Antiagglutinations- und AntiarteriosklerosemiUel Verwendung finden.
Weitere Vorteile und Merkmale der Erfindung werden durch die folgenden Herstellungsbeispiele leichter verständlich.
1,1 o-DKo-acetylsalicyloyloxy)^, 14-dithia-hexadecan
[Andere Nomenklatur: l.lo-Q.M-Dithia-hexadecyO-dKo-acetylsalicylat)]
[Andere Nomenklatur: l.lo-Q.M-Dithia-hexadecyO-dKo-acetylsalicylat)]
O O
Ii Il
C — O — CH2CH2S(CH2)H)SCH2CH2-O — C
Ο —C-CH3
Il ο
0-C-CH3
Il
ο
In eine Suspension, bestehend aus 5,9 g (0,020 Mol) 3,14-Dithia-l,16-hexadecandioI (LL 1558) und 4,25 g
(0,042 Mol) Triäthylamin in 50 ml Benzol, läßt man in einer Stunde eine Lösung von 8,5 g (0,042 Mol) Acetylsalicyloylchlorid
in 50 ml Benzol einfließen. Dann wird 3 Stunden bei Umgebungstemperatur (15-25°C) gerührt
und das Reaktionsmedium mit Diäthyläther verdünnt. Nach dem Auswaschen der organischen Phase mit Wasser,
mit einer Kaliumcarbonatlösung, anschließender Trocknung und Verdampfung des Lösungsmittels erhält
man 14 g eines leicht rosafarbenen klaren Öls. 8,7 g dieses Öls werden greinigt, indem man sie über eine Siliziumdioxidsäule
laufen läßt und anschließend in einer Mischung von Cyclohexan-Diisopropyläther (50:50 v/v)
eluiert, worauf man schließlich 3,1 g (39,5%) eines farblosen wasserunlöslichen Pulvers bekommt
Finst (ΚοΠβΓ): <40°C.
Finst (ΚοΠβΓ): <40°C.
l,16-Di-(o-acetyIsalicyloyloxy)-2,15-dimetriyl-3,14-dithia-hexadecan
[Andere Nomenklatur: l,16-(2,I5-Dimethyl-3,14-dithia-hexadecyI)-di-(o-acetylsaIicylat)]
O CH3 CH3 O
<f >—C —O —CH2-CH-S(CHz)10S- CH-CH2O — C
^=T
^=T
O — C — CH3 O — C — CHj
Il Ii
ο ο
Es wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren gearbeitet, wobei jedoch das 3,14-Dithia-l,16-hexadecandiol
durch 2,15-Dimethyl-3,14-dithia-l,16-hexadecandiol ersetzt wird. Man erhält l,16-Di-(o-acetyIsalicyioyloxy-)-2,15-dimethyl-3,14-dithia-hexadecan.
Die pharniakologischen Versuche am Tier und beim Menschen haben gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Ester und insbesondere die Verbinungen aus Beispiel 1 und 2 Mittel sind, durch die einensits der Lipid- und Cho'esterinbiutspiege! gegenüber den Vergleichstieren bzw. -personen gesenkt wird und die andererseits Antiagglutinationseigenschaften in bezigauf die Blutplättchen sowie Antiarterioskleroseeigenschaften aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Ester werden bevorzugt oral verabreicht. Bei der vorzugsweisen Dosierung wird zur Behandlung von oder Vorbeugung gegen kardiovaskuläre Erkrankungen eine Menge von 100-2000 mg Wirkstoff pro Tag mindestens eine Woche lang gegeben.
Die pharniakologischen Versuche am Tier und beim Menschen haben gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Ester und insbesondere die Verbinungen aus Beispiel 1 und 2 Mittel sind, durch die einensits der Lipid- und Cho'esterinbiutspiege! gegenüber den Vergleichstieren bzw. -personen gesenkt wird und die andererseits Antiagglutinationseigenschaften in bezigauf die Blutplättchen sowie Antiarterioskleroseeigenschaften aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Ester werden bevorzugt oral verabreicht. Bei der vorzugsweisen Dosierung wird zur Behandlung von oder Vorbeugung gegen kardiovaskuläre Erkrankungen eine Menge von 100-2000 mg Wirkstoff pro Tag mindestens eine Woche lang gegeben.
Die Verbindung aus Beispiel 1 wurde als Antiagglutinations- und Antiarteriosklerosemittel mit Erfolg beim
Menschen angewandt, und zwar bei einer Gabe von 2 bis 4 Kapseln pro Tag bzw. Gelkapseln (entsprechend
einer Dosierung von 500 mg Wirkstoff)
Ein bekanntes Mittel gegen Hyperlipidämie ist unter dem Namen Fenofibrat oder Procetofene bekannt und
unter dem Warenzeichen »Lipanthyl« auf dem Markt. Diese Substanz ist im Beispiel 7 der FR-PS 21 57 853
beschrieben und unter der Codenummer 178 in Tabelle VII auf Seite 36 aufgeführt, wo angegeben ist, daß diese
Substanz den Blutfettspiegel normalisiert, jedoch auch schwere Gegenanzeigen bekannt sind (z. B. Beeinträchtigung
der Leberfunktion).
Die Substanz nach dem vorliegenden Beispiel 2 wurde Wistar-Ratten in Mengen von 10-50 mg pro kg Körpergewicht
eingegeben, wobei diese Ratten eine tägliche Fettdiät erhielten, weiche nach einer Vorschrift des Etablissements
U. A. R-, 7 Rue du Marechal Gallieni, Villemoisson, 91 Epinay-sur-Orge unter der Nr. 2.14 besteht
aus 20% Kasein, 10% Glukose, 13,4% Stärke, 35% pflanzliche und tierische Fette, 5% Zellulose, 10% Mineralstoffe,
1 % Vitaminkomplexe und 4,8% Cholesterin und P. T. U. Die Substanz wurde den Ratten täglich einmal in
einem Brotstück eingegeben. Die Wirksamkeit der verabreichten Substanz wurde nun als Verhältnis der hyperlipämisch
gewordenen zu den nicht hyperlipämisch gewordenen Versuchstieren bei der behandelten und einer
unbehandelten Versuchsgruppe definiert. Man beobachtete auch bei den hyperlipämischen Ratten eine Absenkung
der Blutfettwerte um 34-64% und eine Absenkung der Cholesterinwerte um 41-68%.
In einer Veröffentlichung von D.Kritchevsky, Pharmakologie du fenofibrat in Nouv. Presse Med. (9) 44 (1980)
In einer Veröffentlichung von D.Kritchevsky, Pharmakologie du fenofibrat in Nouv. Presse Med. (9) 44 (1980)
S. 3769-3773 wird über die medikamentöse Beeinflussung von Cholesterinwerten referiert.
Rauen mit einem DurchschKittsgewicht von 150 g und einer Fettdiät erhalten die nachstehend angegebenen
Mengen von Fenofibrat und der Substanz nach Beispiel 2 der vorliegenden Anmeldung, wobei die Werte nach
24 Stunden gemessen werden.
| Cholesterin | (Gew.-%> | |
| vorher | nach | |
| Behandlung | ||
| Beispiel 2 | ||
| 10 mg/kg | 6,08 | 3,94 |
| 20 mg/kg | 6,08 | 3,24 |
| Fenofibrat | ||
| 10 mg/kg | 3,10 | 2,80 |
| 20 mg/kg | 3,40 | 2,60 |
Es zeigt sich aiso, daß die relative Senkung des Cholcsterinspiegels bei Fuiofibrai geringer ist als bei der erllndungsgemüßen
Verbindung.
Claims (1)
- Patentansprüche:I. BisiacetylsalicylsäureHhiaaikandioI-ester der allgemeinen Formel
O OI! Ii-C—O—A—S—(CH2)*—S—A—O —C,0 O—C-CH3
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