DE2161588C3 - Mittel zur Behandlung von Hyperlipoproteinämien - Google Patents
Mittel zur Behandlung von HyperlipoproteinämienInfo
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Description
Cl-f J)-Ο—C(CH3),- COOC2H5 (A)
und 3-Pyridylcarbinol der Formel B
CH2OH
und 3-Pyridylcarbinol der Formel B
CH2OH
/V-
15
(B)
im Molverhältnis von 3:1 bis 10:1 enthält wobei die zuletzt genannte Verbindung als physiologisch
tolerierbares Säureadditionssalz vorliegen kann.
25
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung, die zur Behandlung von Hyperlipoproteinämien,
insbesondere 1 Iypercholesterinämien, Hypertriglyceridämien
und Hyperphosphatidämien sowie zur Senkung des Spiegels der freien Fettsäuren geeignet ist
und gegenüber bekannten Zubereitungen überraschende und vorteilhafte Eigenschaften aufweist.
Es gilt heute als sehr wahrscheinlich, daß ein erhöhter Lipidspiegel im Blut ein Hauptrisikofaktor bei der
Entstehung von Gefäßkrankheiten, vor allem einer Arteriosklerose und Koronarsklerose darstellt. Je nach
Typ der Hyperlipoproteinämie steht dabei die Erhöhung des Cholesterinspiegels oder des Triglyceridspiegels
im Vordergrund. Vielfach gelten Erhöhungen des Cholesterinspiegels über 200 bis 300 mg/100 ml Serum
und eine Erhöhung des Triglyceridspiegels über 0,5 bis 0,75 mM/l(45bis66 mg/100 ml) bereits als pathologisch.
Die Entwicklung lipidsenkender Pharmaka ist deshalb eine Notwendigkeit, um die Hyperlipoproteinämie
therapeutisch zu beeinflussen.
Die meisten Präparate beeinflussen die Konzentration von hauptsächlich einer Lipidkomponente im Blut,
z. B. den Gehalt an Cholesterin. Eine breitere Wirkung, bei welcher zwei oder mehr Lipidklassen erfaßt wurden,
ist seltener oder nur bei höherer Dosierung erreichbar. Es war deshalb wünschenswert, Präparate bereitzustellen,
die eine senkende Wirkung auf mehrere Lipidklassen des Blutes haben jnd eine maximale Wirkung bei
geringer Dosis aufweisen.
Unter den für die Lipidsenkung zur Verfügung stehenden Wirkstoffen befinden sich zwei Substanzklassen,
die auf die verschiedenen Serumlipide in verschiedener Weise einwirken. 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure-ester,
z. B. der Äthylester (Clofibrat), sowie die 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure
(Ciofibrinsäure) und/oder ihre Salze bewirken bei Versuchstieren in Dosen zwischen etwa 30 und
500 mg/kg Körpergewicht neben einer mäßigen Senkung des Spiegels der freien Fettsäuren hauptsächlich
eine Senkung des Cholesterinspiegels. Das 3-Pyridylcarbinol bzw. die Nicotinsäure und/oder deren Salze
bewirken bei Versuchstieren dagegen in den relativ niedrigec Dosen zwischen etwa 0,5 und 30 mg pro kg
Körpergewicht signifikante Senkungen des Spiegels der freien Fettsäuren, wobei auch eine mäßige Senkung des
Cholesterinspiegels zu beobachten ist Von beiden Substanzklassen wird unter den Versuchsbedingungen
jedoch kaum ein Einfluß auf den Triglycerid-Spiegel ausgeübt
Der pharmazeutischen Anwendung der zweiten Substanzklasse sind allerdings dadurch Grenzen gesetzt
daß diese Wirkstoffe, und insbesondere die Nicotinsäure, starke Nebeneffekte (z. B. Kreisiaufbeschwerden,
Kopfschmerzen, Blutandrang im Kopf [»flush«], Übelkeit, Magenbeschwerden) aufweisen.
Diese Nebenwirkungen sind bisweilen so erheblich, daß sie zur Unterbrechung der Behandlung mit diesen
Wirkstoffen führten.
In der FR-MD 69 75 ist der 3-Pyridylcarbinolester der
Ciofibrinsäure als lipid- und cholesterinspiegelsenkend beschrieben worden. Hier sind also Vertreter der beiden
genannten Substanzklassen in äquimoiaren Mengen zu einer neuen chemischen Verbindung vereint Darüber
hinaus wird dieser Ester vorzugsweise in Form des Nicotinats verabreicht, wodurch der Anteil der Pyridinkomponente
nochmals erhöht wird. Bei Behandlung von Hyperlipoproteinämien mit einer wirksamen Dosis
dieser bekannten Stoffe sind also wegen des hohen Anteils der Pyridinkomponente die bekannten Nebenwirkungen
zu erwarten. Bei niedrigeren Dosen und damit geringeren Nebenwirkungen ist der Ester jedoch
kaum noch wirksam.
Es wurde überraschend gefunden, daß es möglich ist, durch Verabfolgung einer Kombination, bestehend aus
Clofibrat (Formel A)
Cl-
// X
O—C(CH1I2-COOC2H5 (A)
und 3-Pyridylcarbinol (Formel B)
CH1OH
(B)
im Molverhällnis von 3 : 1 bis 10 : 1, wobei die zuletzt genannte Verbindung als physiologisch tolerierbares
Säureadditionssalz vorliegen kann,
a) die Wirkstofldosis, die für eine bestimmte Senkung des Lipoproteidspiegels erforderlich ist, geringer
zu halten, als dies bisher bei Verabfolgung der Einzelkomponenten möglich war bzw.
b) bei gegebener molekularer Wirkstoffdosis eine stärkere Senkung des Lipoproteidspiegels zu
erwirken, als es bisher zu erreichen war.
Es wurde gefunden, daß bei Verabfolgung einer Kombination von A mit B im Molverhältnis von 3 :1 bis
10:1 schon relativ geringe Dosen von B im Wirkstoffgemisch für eine pharmakologisch bedeutsame Lipidsenkung
ausreichend sind. Dieser Befund ist in Anbetracht der Nebenwirkungen von B pharmazeutisch
von Bedeutung.
Die Wirkung der neuen Wirkstoffkombination A+ B beruht auf folgendem synergistischen Effekt:
Die Verbindungen A und B haben für sich keine bzw. nur geringe Wirkung auf einen überhöhten Triglyceridspiegel
im Serum. Eine Kombination von A und B ergibt dagegen bei Dosen über etwa 50 mg A und etwa 1 mg B
eine ausgeprägt senkende Wirkung auf einen erhöhten Serumtriglyceridspiegel.
Bei Kombination der Verbindungen A und B lassen sich ferner folgende synergistische Wirkungen nachweisen:
1. A bewirkt eine unerwünschte Steigerung des Phospholipidspiegels im Serum; B bewirkt eine
geringe Senkung desselben. Durch Applikation einer Kombination von A und B wird dagegen eine
signifikante Senkung des Phospholipidspiegels erreicht, die nicht nur die Wirkung von A in ihr
Gegenteil verkehrt, sondern auch die phospholipidsenkende Wirkung von B deutlich verstärkt.
2. A und B haben beide einen cholesterinspiegelsenkenden Effekt. Dieser läßt sich allerdings nicht in
jedem Modellversuch nachweisen.
Bei Applikation einer Kombination von A und B genügen schon geringe Dosen von B, um den
cholesterinspiegelsenkenden Effekt von A in einem Ausmaße zu verstärken, welches deutlich über die
cholesterinspiegelsenkende Wirkung der Einzelkomponenten herausgeht Dieser Effekt ist in allen
angewandten Modellversuchen nachweisbar.
Folgende pharmakologische Beispiele mögen die Wirkung der Kombination von A und B erläutern:
Folgende pharmakologische Beispiele mögen die Wirkung der Kombination von A und B erläutern:
A. Senkung einer experimentell hervorgerufenen
Hyperlipoproteinämie durch
Wirkstoffkombination A und B
Die Versuche wurden an männlichen Wistar-Ratten durchgeführt, die zuvor akklimatisiert waren. Das Futter
wurde ad libitum angeboten. Zur Erzeugung einer experimentellen Hypercholcsterinämie wurde 2 Tage
vor Versuchsbeginn und während des Versuches eine O.Olprozeniige Lösung von 6-Propyl-thio-uracil (PTU)
anstatt des Trinkwassers unbeschränkt gegeben. Die Tiere wurden mit den aus der Tabelle 1 ersichtlichen
Dosen der Verbindungen A und B bzw. Gemischen davon 10 Tage lang peroral behandelt- Zwei Stunden
nach der letzten Behandlung wurde den Ratten eine Blutprobe retroorbital entnommen und darin der
Gesamtcholesteringehalt des Serums nach Her von Levine und Mitarbeitern beschriebenen Methode
(»Automation in Analytical Chemistry«, herausgegeben von LT. Sk eggs, New York 1967, S. 25) bestimmt.
Anschließend wurden die Versuchstiere in zwei gleich große Gruppen geteilt.
Die eine Gruppe erhielt bei normalem Futter anstatt des PTU-Trinkwassers eine 10%ige Fructoselösung als
Trinkwasser. Am nächsten Tag, 2 Stunden nach Verabfolgung der Wirkstoffe, wurden die Tiere getötet
und in dem gewonnenen Serum der Triglyceridgehah nach der Methode von Noble und Campbell
(Clinical Chemistry, Bd. 16[197O]1S. 166) bestimmt
Die andere Gruppe erhielt anstatt des PTU-Trinkwassers normales Wasser und kein Futter (Hungerlipolyse).
Am nächsten Tag, 2 Stunden nach Verabfolgung der Wirkstoffe, wurden diese Tiere gleichfalls getötet
und in dem gewonnenen Serum der Gehalt an unveresterten Fettsäuren nach der Methode von
D a 11 ο η und Kowalski (Clinical Chemistry, Bd. 13
[1967], S. 744) bestimmt
Jede Versuchsgruppe bestand am Versuchsanfang aus 10 Tieren. Die Ergebnisse waren auf eine Kontrollgruppe
von 20 Ratten bezogen, welche unter gleichen Versuchsbedingungen das Applikationsmedium ohne
die Wirksubstanzen bekam. Die lipidsteigernde Wirkung von PTU wurde durch eine Gruppe von 10 Tieren
kontrolliert, welcher von Anfang an reines Trinkwasser angeboten wurde. Die Resultate der einzelnen Bestimmungen
wurden nach der von D u η η e 11 (J. Amer.
Statist. Assoc Bd. 50 [1955], S. 1096) angegebenen
Methode statistisch ausgewertet
Die in Tabelle 1 zusammengefaßten Ergebnisse der Versuche zeige:* folgendes:
Die Kombinationen von A und B bewirken bei niedriger Dosierung von B eine Senkung des Cholesterinspiegels,
die größer ist, als es den Einzeldosen der Komponenten A und B entspricht: eine Erhöhung der
Dosis von B verstärkt die Wirkung der Kombination nicht mehr.
Die Wirkung von B auf den Spiegel der freien Fettsäuren wird durch Zugabe verschiedener Dosen
von A nicht wesentlich beeinflußt.
Während die Komponenten A und B — einzeln gegeben — praktisch keine senkende Wirkung auf den
Triglyceridspiegel im Serum haben, ergibt eine Kombination von A und B, welche eine relativ hohe Dosis an A
(300 mg/kg Körpergewicht) mit einer geringen Dosis an B (15 mg/kg Körpergewicht) kombiniert, eine deutliche
Senkung der Serumtriglyceride. Diese zusätzliche Wirkung ist statistisch hoch signifikant.
Tabelle 1 | Dosis | η | Cholesterin | 0 | η | Triglyceride | 0 | η | Freie Fett säuren |
0 | Mol- Verhältnis |
Gruppe | (mg/kg) | (0A) | -23·*) | (0A) | + 11 | (0A) | -11 | ||||
20 | -41**) | 7 | + 7 | 7 | -26 | ||||||
PTU-Kontrolle | 100 | IO | -6 | 5 | — 9 | 5 | -58*·) | - | |||
Verbindung A | 300 | IO | -13 | 4 | -5 | 4 | -63*·) | — | |||
desgl. | 15 | 10 | -22**) | 5 | -3 | 5 | -64·») | — | |||
Verbindung B | 50 | 10 | -33*·) | 5 | + 3 | 4 | -68··) | — | |||
desgl. | 150 | 10 | -59·*) | 5 | -35**) | 5 | -66··) | — | |||
desgl. | 100 + 15 | 10 | 5 | 4 | 3:1 | ||||||
Verbindungen A und B | 300 + 15 | 10 | 5 | 4 | 9:1 | ||||||
desgl. | |||||||||||
Legende für Tabellen 1 und 2:
η = Anzahl der Versuchstiere.
°/o = prozentuale Veränderung des Lipidspiegels gegenüber PTU-K
*) = signifikant
**) = hoch signifikant.
1 rolle.
B. Senkung einer durch lipidreiches Futter
erzeugten Hyperlipidämie durch
Wirkstoffkombination A und B
Eine experimentelle Hyperlipidäniie bei Ratten mit
etwa um '/3 erhöhten Serumcholesterinwerten (statistisch
gesicherte Steigerung vcn 76,2 auf 100,8 mg/ 100 ml) wurde dadurch erzeugt, daß eine lipidreiche
Diät (Cholesterin 1 %, Erdnußöl 5%) verabreicht wurde. Der Versuch wurde im übrigen analog zu Beispiel A
durchgeführt
Es ergab sich (vgl. Tabelle 2), daß A unter den angeführten Versuchsbedingungen selbst bei Dosen von
300 mg/kg noch keine Senkung des Cholesterin-, Triglycerid- bzw. Phospholipidspiegels zeigt während B
nur bei höchsten Dosen (150 mg/kg) eine signifikante Senkung des Triglycerid- und Phospholipidspiegels
bewirkt
Eine Kombination von A und B ergibt dagegen schon bei geringer Dosierung (100 mg/kg A und 15 mg/kg B)
eine senkende Wirkung auf den Cholesterin-, Triglycerid- und Phospholipidspiegel; diese Wirkung ist in allen
Parametern signifikant nachzuweisen.
Versuch an lipidgefütterten Ratten
Gruppe | Dosis | Cholesterin | 0 | Triglyceride | 0 | Phospholipide | 0 | Mol |
(mg/kg) | (%) | + 4 | (%) | -I | (%) | + 13·) | verhältnis | |
Lipidkontrolle | — | -9 | -3 | + 1 | — | |||
Verbindung A | 100 | + 7 | -10*) | -4 | — | |||
desgl. | 300 | -2 | -6 | -12·) | — | |||
Verbindung B | 15 | -5 | -19") | -17") | — | |||
desgl. | 50 | -18·*) | -34*·) | -18·*) | — | |||
desgl. | 150 | -34·*) | -33") | -23") | — | |||
Verbindungen A und B | 100 -I- 15 | 3:1 | ||||||
desgl. | 300 + 15 | 9:1 |
Der Versuch an lipidgefütterten Ratten stellt besonders harte Bedingungen an die Prüfung lipidsenkender
Wirkstoffe. Dies zeigt der Befund, daß Verbindung A (Clofibrat), die als ein bewährtes
lipidsenkendes Mittel im Handel ist, nicht einmal bei der höchsten angewandten Dosis eine lipidsenkende Wirkung
aufweist. Dagegen zeigen die erfindungsgemäßen Gemische schon bei niedrigster Dosierung signifikante
Effekte.
Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend eine pharmazeutische Zubereitung, geeignet zur Behandlung
von Hyperlipoproteinämien bzw. Hyperlipidämien bei oraler Verabfolgung, dadurch gekennzeichnet, daß sie
Clofibrat der Formel A und 3-Pyridylcarbinol der Formel B im Molverhältnis von 3 :1 bis 10 :1 enthält,
wobei die zuletzt genannte Verbindung als physiologisch tolerierbares Säureadditionssalz vorliegen kann.
Unter diesen Molverhältnissen ist das von 10:1 bevorzugt.
Als physiologisch tolerierbare Säureadditionssalze der Verbindung B kommen solche mit anorganischen
Säureresten, z. B. die Chloride, Bromide, Sulfate, Carbonate, Phosphate, oder mit organischen Carbonbzw.
Sulfonsäureresten, z. B. Salze der Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure,
Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Methan- oder
Äthansulfonsäure, Äthandisulfonsäure in Frage; unter den Salzen sind die Tartrate, insbesondere die
Hydrogentartrate, bevorzugt.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Zubereitungen können insbesondere in der Humanmedizin, aber auch
in der Veterinärmedizin eingesetzt werden. Sie eignen sich zur Behandlung aller primären und sekundären
Hyperlipoproteinämien sowie aller primären und sekundären Hyperlipidämien (Hypercholesterinämie,
Hypertriglyceridämie, Hyperphospholipidämie und Hyperlipacidämie).
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden oral verabfolgt. Dafür eignen sich insbesondere Tabletten,
Dragees, Kapseln, Sirupe oder Säfte. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen
Stoffe in Frage, die für die vorgesehene Applikation geeignet sind und die mit den Wirkstoffen nicht in
Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, Äthanol, Benzylalkohol, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose,
Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Cellulose und deren Derivate, Kieselsäure. Die Zubereitungen können
erforderlichenfalls sterilisiert und/oder mit Hilfsstoffen, wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- oder
Netzmitteln, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks-
und/oder Aromastoffen versetzt werden. Es ist auch möglich, eine oder beide Wirkungskomponenten
in einer sogenannten Retardform zu formulieren.
Beispiel 1
Sirup
Sirup
10 kg Verbindung A, 1,19 kg Hydrogentartrat der Verbindung B, 2 kg Polyoxyäthylen-sorbitan-fettsäureester,
35 kg Rohrzucker, 0,5 kg Carboxymethylcellulose, 0,1 kg eines Gemisches von p-Hydroxybenzoesäuremethylester
und -n-propylester, 0,5 kg Ascorbinsäure, 2 kg Glycerin und Geschmacks- und Farbstoffe nach
Bedarf werden gemischt und mit destilliertem Wasser auf 1001 aufgefüllt. Der resultierende Sirup wird
gründlich durchgemischt. 5 ml dieses Sirups enthalten 0,5 g Verbindung A und 0,06 g Hydrogentartral der
Verbindung B.
Beispiel 2
Sirup
Sirup
Man arbeitet analog zu Beispiel 1 derart, daß man einen Sirup erhält, der in 5 ml 0,3 g Verbindung A und
0,07 g Hydrogentartrat der Verbindung B enthält.
Beispiel 3
Kapsel
Kapsel
Eine Kapsel enthält eine Mischung von 500 mg A und 59,5 mg Hydrogentartrat der Verbindung B.
Gegenüber einem bekannten Handelspräparat, das das basische Aluminiumsalz der Ciofibrinsäure (Alufibrat)
und Nicotinsäure im Molverhältnis 0,77 :1 enthält, zeichnet sich die erfindungsgemäße Kombination durch
eine stärkere Wirkung auf den Cholesterinspiegel aus, wie in dem nachstehenden Versuchsbericht näher
gezeigt wird.
Versuchsbericht
Die cholesterinspiegelsenkenden und die triglyceridspiegelsenicenden
Wirkungen eines erfindungsgemäßen, aus Clofibrat und 3-Pyridylcarbinolhydrogentartrat
bestehenden Wirkstoffgemischs und eines aus Alufibrat und Nicotinsäure bestehenden Wirkstoffgemischs, dessen
Zusammensetzung einem bekannten Handelspräparat entspricht, wurden miteinander verglichen.
Methodik
Normolipämische Ratten wurden 8 Tage lang ora mit der jeweils angegebenen Dosis der beider
Kombinationen (deren Clofibrat- bzw. Alufibratdoser jeweils 266 mg/kg Ciofibrinsäure entsprachen), suspendiert
in »Dorfmans Suspension vehicle« [wässerige Lösung von 0,9 Gewichtsprozent Natriumchlorid
0,4 Gewichtsprozent Polysorbat, 0,5 Gewichtsprozen
ίο Carboxymethylcellulose und 0,9 Gewichtsprozent Ben
zylalkohol; Dorfman et al., Endocrinology, Bd. 68 1961, S. 43] behandelt. Danach wurden die Tiere getöte
und die Konzentrationen des Cholesterins (Methode vgl. L e ν i η e et al., »Automation in Analylica
Chemistry«, New York, 1967, S. 25) und der Triglycerid«
(Methodik vgl. Christ et al., Technicon Symposiurr
»Fortschritte in der Automatisierung der Analytik« Frankfurt/Main, 1974, S. 61) im Serum bestimmt.
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt.
3-Pyridylcarbinolhydro- | Dosis | Tierzahl | Cholesterin | Änderung | Triglyceride | Änderung | |
mmol/1 | (%) | mmol/l | (%) | ||||
Nicotinsäure | (mg/kg) | — | — | ||||
Kontrolle | 20 | 1,58 | -39 | 1,01 | -55 | ||
Clofibrat + | 300 + 35,7 | 10 | 0,96 | 0,45 | |||
gentartrat | -27 | -56 | |||||
Alufibrat + | 292 + 99 | 10 | 1,15 | 0,45 | |||
Es zeigt sich, daß das Gemisch mit den Komponenten A und B eine stärkere Cholesterinspiegelsenkung be
wirkt als die Vergleichs-Kombination, während die Triglyceridspiegelsenkungen beider Kombinationer
etwa gleich sind.
Claims (1)
- Patentanspruch:Pharmazeutische Zubereitung, geeignet zur Behandlung von Hyperlipoproteinämien bzw. Hyperlipidämien bei oraler Verabfolgung, dadurch gekennzeichnet, daß sie Clofibrat der Formel A
Priority Applications (14)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
BE792421D BE792421A (fr) | 1971-12-11 | Agent pour le traitement des hyperlipoproteinemies et son procede de preparation | |
DE2161588A DE2161588C3 (de) | 1971-12-11 | 1971-12-11 | Mittel zur Behandlung von Hyperlipoproteinämien |
ZA728251A ZA728251B (en) | 1971-12-11 | 1972-11-21 | Composition for the treatment of hyperlipoproteinaemia |
IL40912A IL40912A (en) | 1971-12-11 | 1972-11-24 | Composition for the treatment of hyperlipoproteinaemia containing a pyridine and a propionic acid derivative |
GB5570472A GB1356094A (en) | 1971-12-11 | 1972-12-01 | Pharmaceutical and veterinary compositions for the treatment of hyperlipoproteinaemia |
FR7243400A FR2162493B1 (de) | 1971-12-11 | 1972-12-06 | |
BR8624/72A BR7208624D0 (pt) | 1971-12-11 | 1972-12-07 | Processo para a preparacao de uma composicao contendo uma combinacao de substancias ativas |
DD167405A DD102583A5 (de) | 1971-12-11 | 1972-12-08 | |
HUME1573A HU167337B (de) | 1971-12-11 | 1972-12-08 | |
AT1049172A AT327373B (de) | 1971-12-11 | 1972-12-11 | Verfahren zur herstellung pharmazeutischer zubereitungen |
CA158,568A CA989307A (en) | 1971-12-11 | 1972-12-11 | Agent for the treatment of hyperlipoproteinemias and process for the preparation thereof |
NL7216788.A NL159579B (nl) | 1971-12-11 | 1972-12-11 | Werkwijze ter bereiding van een preparaat met lipoproteine- spiegel verlagende werking; op basis van een clofibrine- zuurester en een 3-pyridylcarbinolderivaat en het onder toepassing daarvan verkregen gevormde preparaat. |
AU49918/72A AU466300B2 (en) | 1971-12-11 | 1972-12-11 | Composition for the treatment of hyperlipoproteinaemia |
MY129/77A MY7700129A (en) | 1971-12-11 | 1977-12-30 | Pharmaceutical and veterinary compositions for the treatment of hyperlipoproteinaemia |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2161588A DE2161588C3 (de) | 1971-12-11 | 1971-12-11 | Mittel zur Behandlung von Hyperlipoproteinämien |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2161588A1 DE2161588A1 (de) | 1973-06-20 |
DE2161588B2 DE2161588B2 (de) | 1976-05-26 |
DE2161588C3 true DE2161588C3 (de) | 1980-02-14 |
Family
ID=5827712
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2161588A Expired DE2161588C3 (de) | 1971-12-11 | 1971-12-11 | Mittel zur Behandlung von Hyperlipoproteinämien |
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Country | Link |
---|---|
AT (1) | AT327373B (de) |
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IL (1) | IL40912A (de) |
MY (1) | MY7700129A (de) |
NL (1) | NL159579B (de) |
ZA (1) | ZA728251B (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2621873B2 (de) | 1976-05-17 | 1980-08-28 | Ludwig Merckle Kg Chem. Pharm. Fabrik, 7902 Blaubeuren | Arzneimittel zur Behandlung von Hypercholesterinämien |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2502678C3 (de) * | 1975-01-23 | 1981-05-14 | Ludwig Merckle Kg Chem. Pharm. Fabrik, 7902 Blaubeuren | Arzneimittel zur Behandlung primärer und sekundärer Hyperlipoproteinämien |
FR2430229A1 (fr) * | 1978-01-16 | 1980-02-01 | Laruelle Claude | Nouvelles compositions pour le traitement des hyperlipoproteinemies et procedes de preparation |
US4820739A (en) * | 1982-06-28 | 1989-04-11 | Lucta, S.A. | Fat suppressant |
US4859703A (en) * | 1987-06-15 | 1989-08-22 | Warner-Lambert Company | Lipid regulating compositions |
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1977
- 1977-12-30 MY MY129/77A patent/MY7700129A/xx unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2621873B2 (de) | 1976-05-17 | 1980-08-28 | Ludwig Merckle Kg Chem. Pharm. Fabrik, 7902 Blaubeuren | Arzneimittel zur Behandlung von Hypercholesterinämien |
Also Published As
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ZA728251B (en) | 1973-07-25 |
GB1356094A (en) | 1974-06-12 |
NL159579B (nl) | 1979-03-15 |
DD102583A5 (de) | 1973-12-20 |
BE792421A (fr) | 1973-06-07 |
AU466300B2 (en) | 1975-10-23 |
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NL7216788A (de) | 1973-06-13 |
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IL40912A0 (en) | 1973-01-30 |
BR7208624D0 (pt) | 1973-09-20 |
FR2162493B1 (de) | 1975-06-20 |
FR2162493A1 (de) | 1973-07-20 |
AT327373B (de) | 1976-01-26 |
ATA1049172A (de) | 1975-04-15 |
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MY7700129A (en) | 1977-12-31 |
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