DE2846335A1 - Derivate des d,l- bzw. l-carnitins sowie diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Derivate des d,l- bzw. l-carnitins sowie diese enthaltende arzneimittel

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DE2846335A1 DE19782846335 DE2846335A DE2846335A1 DE 2846335 A1 DE2846335 A1 DE 2846335A1 DE 19782846335 DE19782846335 DE 19782846335 DE 2846335 A DE2846335 A DE 2846335A DE 2846335 A1 DE2846335 A1 DE 2846335A1
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Description

Glawe, Delfs, Moll & Partner - ρ 8972/73 ■ Seite
Beschreibung
Derivate des d,l- bzw. 1-Carnitins sowie diese enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft Derivate des d,l- bzw. 1-Carnitins der allgemeinen Formel
(CH,) -ISr-CH0-CH-CH0-COcF
o «j JL % J*
OR
in R ein Rest einer gesättigten aliphatischen Fettsäure mit einer geraden Zahl von 2-30 Kohlenstoffatomen ist. Die Erfindung betrifft weiterhin Arzneimittel, enthaltend die oben genannten Verbindungen oder Acetyl-1-carnitin sowie übliche pharmazeutische Träger und/oder Verdünnungsmittel.
Die Verbindungen der Erfindung können in der Therapie von cardialen Störungen vom Typ der Anoxie, Ischämie oder Cardiotoxie sowie von arrhythmischen Syndromen verwendet werden. Weiterhin können sie auch in denjenigen Fällen eingesetzt werden, bei denen der Energiebedarf auf cardialem Niveau als Ergebnis von Ermüdungserscheinungen gesteigert ist.
Die Verwendung von d,l-Carnitin in der Pädiatrie, für die Therapie von Störungen des Lipidmetabolismus und bei Muskelstörungen vom Typ der Dystrophie ist bekannt. Kürzlich wurden cardiotrope Eigenschaften des d,1-Carnitins gefunden, durch die auch pathologische Zustände in Form von Herzrhythmuserkrankungen beseitigt werden können.
Es wurde nun gefunden, daß das acetylierte Derivat des 1-Carnitins, d.h. Acetyl-1-carnitin, cardiotrope Eigenschaften aufweist. Vergleichsversuche mit d,l-Carnitin haben ergeben,
909819/0667 ...3
Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 8<(72/78 - Seite t^
daß die Verbindungen der Erfindung und insbesondere Acetyl-1-carnitin ausgeprägtere cardiotrope Eigenschaften und eine verbesserte Verträglichkeit aufweisen.
Untersuchungen der Aktivität.
Untersuchungen bezüglich der akuten Toxizität.
Die Verträglichkeit des Acetyl-1-carnitins wurde untersucht, indem man die DL^-Werte, vermittelt bei der intravenösen Verabreichung der Substanz an männliche Mäuse und männliche Ratten, mit den entsprechenden, unter gleichen Bedingungen erhaltenen Werten des d,l-Carnitins verglich.
Die DLj-Q-Werte wurden nach der Methode nach Litchfield und Wilcoxon bestimmt. Wie sich aus den in Tabelle 1 wiedergegebenen Werten ergibt, weist das Acetyl-1-carnitin sowohl bei Mäusen als auch bei Ratten eine bessere Verträglichkeit als d,l-Carnitin auf.
Untersuchung der cardiokinetischen Wirkung am isolierten Herzen.
Kaninchenherzen, isoliert nach Langendorff, wurden bei 38,20C und einem Perfusionsdruck von 50 ml Wasser mit sauerstoffbeladener Ringerlösung perfundiert. Die isometrischen Kontraktionen, das Elektrocardiogramm und der Coronarflux wurden mittels eines Polygraphen registriert.
Durch Entfernen des Sauerstoffs aus der Perfusionsflüssigkeit wurde in dem cardialen Muskel ein metabolischer Schaden herbeigeführt, der allmählich bis zu einer 80 %-igen Reduktion der cardialen Kontraktionsstärke größer wurde. Bei diesen längeren anoxischen Bedingungen wird die aerobe Glycolyse des Myocards verlangsamt, wobei sich in der Folge Säurecataboliten
909819/0667
Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 3972/78 - Saite ^
ansammeln. Dies rührt von der Hemmung der Brenztraubensäure sowie der Umwandlung derselben zu Milchsäure her, welche infolge der Unterdrückung von Pyridin-Enzymen, z.B. der Milchsäuredehydrogenase, nicht verwendet werden kann. Dies zeigt Folgen bei der anaeroben Glykolyse,eine steigende Anzahl von Enzymen wird beeinflußt, und es wird eine progressive Erschöpfung des Myocards, die mehr und mehr kritisch wird, verursacht. Auf diesem Wege werden sämtliche Phasen der Ermüdung des cardialen Muskels durchschritten. Diese kommen durch die Veränderungen der untersuchten Parameter zum Ausdruck, nämlich Kontraktionsstärke, Coronarflux, Herzfrequenz, Herzrhythmus.
Anschließend wurde erneut Sauerstoff mit normaler Ringerlösung (ohne Zusätze) und mit weiterer Ringerlösung, die die zu untersuchenden Substanzen bei verschiedenen Konzentrationen erhielt, zugeführt; die zu untersuchenden Parameter wurden innerhalb der folgenden 40 Minuten aufgezeichnet.
In Tabelle 2 sind die verschiedenen Prozentsätze der Herzkontraktionsstärke wiedergegeben. Sie zeigen einen positiven inotropen Effekt, berechnet 10 Minuten nach der Unterbrechung . der anoxischen Periode (Erholung des Myocards). Die mit dem "t" Test nach Student ermittelten Ergebnisse zeigen, daß bei gleicher Konzentration in der Perfusionsflüssigkeit Acetyl-1-carnitin einen größeren positiven inotropen Effekt als d,l-Carnitin hervorruft, wobei sich statistisch signifikante Unterschiede ergeben. Der Coronarflux und die Herzfrequenz werden durch die Perfusion mit den zu untersuchenden Substanzen nicht meßbar beeinflußt.
Die cardiotrope Wirkung der Substanzen ist daher anders als die durch Digitalis-Präparate hervorgerufene. Weiterhin wurde ein deutlicherer antianhythmischer Effekt beobachtet. Tatsächlich wurde die durch die induzierte Anoxie geänderte Sinusanhythmie in 80 % der Fälle mit Acetyl-1-carnitin widerhergestellt,
909819/0667
Glawe, DeIfs, Moll & Partner - ρ 8972/78 - Saite
wogegen bei d,l-Carnitin die Wiederherstellung lediglich in 50 % der Fälle beobachtet wurde.
Untersuchung der Antiermüdungs-Wirkung.
Die Antiermüdungs-Wirkung wurde untersucht, indem man weiblichen Ratten intraperitoneal entweder Acetyl-1-carnitin oder d,l-Carnitin oder physiologische Lösung (für Blindversuche) verabreichte. Nach der Behandlung wurden die Tiere jeweils
15 Minuten pro Sitzung auf eine Stange mit 6 cm Durchmesser gesetzt, die mit einer Geschwindigkeit von 16 U/min gedreht wurde. Die Prozentzahl derjenigen Tiere, die mehr als 180
Sekunden auf der drehenden Stange bleiben konnten, wurde bestimmt. In Tabelle 3 sind die Prozentwerte für eine Sitzung nach der anderen wiedergegeben.
Die mit dem Test des quadrierten "chi" ausgewerteten Ergebnisse zeigen, daß bei gleicher Dosierung Acetyl-1-carnitin eine höhere Antiermüdungs-Wirkung als d,l-Carnitin ergibt, wobei die Unterschiede statistisch signifikant sind.
Analoge Ergebnisse wurden mit anderen Derivaten des d,l-Carnitins und des 1-Carnitins der Formel
(CH-)_N®-CH -CH-CH^-COO® OR
erhalten, wobei R einen Rest einer gesättigten aliphatischen Fettsäure mit 2-30 Kohlenstoffatomen bei gerader Kohlenstoffzahl bedeutet.
Es zeigt sich, daß Acetyl-1-carnitin besser vertragen wird und es eine höhere pharmazeutische Wirkung auf dem cardialen Niveau zeigt, wenn man es mit d,l-Carnitin vergleicht.
909819/0667 ...6
Glawe, Delfs, Moll & Partner - ρ 3972/78 - Saite
Acetyl-1-carnitin und auch die anderen, vorgenannten Derivate sind daher insbesondere für die Therapie von cardialen Erkrankungen vom Typ der Anoxie, Ischämie, Arrhythmie und Cardiotoxie geeignet, desgleichen in denjenigen Fällen, bei denen der Energiebedarf auf cardialem Niveau als Ergebnis von Ermüdungserscheinungen gesteigert ist.
Beispiele
1. Eine sterilisierte wässrige Lösung oder Suspension mit
einem Gehalt von Acetyl-1-carnitin oder einem anderen der untersuchten Derivate in Konzentrationen zwischen 50 und 600 mg/ml.
a) Das Trägermaterial für Injektionslösungen kann beispielsweise die folgende Zusammensetzung aufweisen:
Natriumcarboxymethylcellulose mit niedriger Viskosität 10 mg/ml Polisorbat 80 4 mg/ml
Propylparaben 0,4 mg/ml
für Injektionszwecke geeignetes destilliertes Wasser in Mengen zur Herstellung von 1 ml, 2 ml, 5 ml und 10 ml-Ampullen.
b) Das Trägermaterial für Phleboclyse-Flaschen mit einem Gehalt von 50 ml, 100 ml, 250 ml, 500 ml und 1000 ml kann z.B. gemäß der folgenden Zusammensetzung hergestellt werden:
NaCl 8,6 g/l
KCl 0,3 g/l
CaCl2 0,33 g/l.
Es wird sterilisiertes, für Injektionszwecke geeignetes Wasser zur Herstellung von 1 1 Lösung zugeführt.
909819/0667
Glawe, Delfs, Moll & Partner - ρ «972/78 - Seite /Γ
c) Das Trägermaterial für Flaschen für die orale Verwendung mit 5 ml und 100 ml kann gemäß der folgenden Zusammensetzung hergestellt werden:
Mannitol 11 mg/ml
Sorbitol 600 mg/ml
Natriumbenzoat 3 mg/ml
Orangenextrakt 200 mg/ml
mit oder ohne Vitamin B1„-Zusatz 3 mcg/ml
sterilisiertes destilliertes Wasser q.s.
2. Tabletten mit einem Gehalt zwischen 20 und 500 mg Acetyl-1-carnitin oder einem anderen untersuchten Derivat. Das Trägermaterial kann gemäß der folgenden Zusammensetzung hergestellt werden:
Stärke 45 %
Avicel . 45 %
Talkum 10 %.
3. Kapseln mit einem Gehalt zwischen 20 und 500 mg Acetyl-1-carnitin oder einem anderen untersuchten Derivat ohne Trägermaterialien.
909819/0667
Maus
Tabelle
DL50 mg/kg (Zuverlässigkeitsgrenzen für ρ = 0,05)
Acetyl-1-carnitin
795 (488-1252) d,l-Carnitin
(517-720)
Ratte
1265 (1095-1281) (948-1045)
ID H-rt (D
00
CD
CO
UJ
Tabelle 2
Konzentration g/i
Blindversuche
Acetyl-l-carnitin
O CD OO
Carnitin
b ' 10
1 * 10
5 * 10
1 * 10
5 · 10
1 · 10
5 ' 10
1 · 10
-7 -6
-6
-6
-6
Konzentrationsstärke Durchschnitt + E.S.*
Wahrscheinlichkeit
24,2 + 4,50
30.1 ± 7,61 42,6 +_ 5,88
62,9 ± 7,25
89.2 + 6,12
20,7 +_ 4,20 28,4 +_ 3,15
32,2 Jh 2,90 50,9 + 3,01
ρ > 0,05
0,05>p> 0,02
0,02>p> 0,01
ρ < 0,001
P> 0,05
ρ > 0,05
p> 0,05
0,02>p >0,001
Die Konzentrationsstärke wird durch Willkürlich gewählte %-Einheiten ausgedrückt.
OO
.P-CD
LO
cn
Tabelle 3
N. Ratten
mg/kg l.p. Sitzungen alle 15 min (o)
3 4 5
Blindversuche
20
10,0
10,0
10,0
O CD OO
Acetyl-1-carnitin
d,l-Carnitin
10 100
10 200
10 400
10 600
9 200
10 300
12 400
12 600
0 0 0 0
10,0 20,0 20,0 20,0
20,0 40,0 50,0(*) 50,0(*) 50,0(*)
20,0 40,0 50,0(*) 50,0(*) 50,0(*)
30,0 50,0(*) 50,0(*) 60,0(*) 60,0(*)
0 0 0 0
0 7 0 ,33 0 ,0 0 ,0 0 ,0
0 0 ,1 0 ,7 10 ,0 10 ,0
0 8 25 25 ,7 25 ,0
16, 16 16 16 25
(*) Unterschiede von Blindversuchen mit statistischer Signifikanz (pi 0,05) (ο) Anzahl der Ratten in %, die den Test bei jeder Sitzung bestehen.
OO I CT
σ) co to

Claims (2)

  1. GLAWE, DELFS, MOLL & PARTNER
    PATENTANWÄLTE
    DR.-ING. RICHARD GLAWE, MÖNCHEN DIPL-ING. KLAUS DELFS, HAMBURG DIPL-PHYS. DR. WALTER MOLL. MÖNCHEN DIPL-CHEM. DR. ULRICH MENGDEHL, HAMBURG
    SIGMA-TAU S.ρ-A.
    Industrie Farmaceutiche Riunite Viale Shakespeare, 47
    Rom / Italien
    Derivate des d,l- bzw. 1-Carnitins sowie diese enthaltende Arzneimittel.
    8 MÖNCHEN 26
    POSTFACH 37
    LIEBHERRSTR. 20
    TEL. (089) 22 65 48
    TELEX 52 25 05
    HAMBURG
    2 HAMBURG 13 POSTFACH 2570 ROTHENBAUM-CHAUSSEE 58 TEL. (040) 4 10 20 TELEX 21 29 21
    p 8972/78 M/es
    Patentansprüche
    Derivate des d,l- bzw. 1-Carnitins der allgemeinen Formel
    (CH3)3N -CH2-CH-CH2-COO9
    OR
    in der R ein Rest einer gesättigten aliphatischen Fettsäure mit einer geraden Zahl von 2-30 Kohlenstoffatomen ist.
  2. 2. Arzneimittel,enthaltend Verbindungen nach Anspruch 1 oder Acetyl-1-carnitin, sowie übliche pharmazeutische Träger und/oder Verdünnungsmittel.
    909819/0667
    BANK: DRESDNER BANK, HAMBURG, 4 030 448 (BLZ 200 800 00) · POSTSCHECK: HAMBURG 147807-200 · TELEGRAMM: SPECHTZIES
DE19782846335 1977-11-03 1978-10-25 Derivate des d,l- bzw. l-carnitins sowie diese enthaltende arzneimittel Withdrawn DE2846335A1 (de)

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