CH660556A5

CH660556A5 - Therapeutische zubereitung zur behandlung von kardiovaskulaeren krankheiten.

Info

Publication number: CH660556A5
Application number: CH3530/83A
Authority: CH
Inventors: Haruo Ohnishi; Kazuo Yamaguchi; Yasuo Suzuki; Nobuo Mochida
Original assignee: Mochida Pharm Co Ltd
Priority date: 1982-06-28
Filing date: 1983-06-28
Publication date: 1987-05-15
Also published as: SE462419B; GB2123691B; DE3323264C2; IT8348588A0; CA1209921A; AU1631583A; DE3323264A1; AU546935B2; US4578400A; JPH0142246B2; JPS591415A; NL8302273A; NL187299C; IT1173725B; FR2529081A1; SE8303700L; GB8317357D0; NL187299B; SE8303700D0; FR2529081B1

Description

Die Erfindung betrifft ein therapeutisches Mittel zur Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten, das als Wirkstoff mindestens eine Verbindung aus der Gruppe bestehend aus 5-Hydroxydecansäure, einem Salz davon, einem Ester oder einem Lacton davon enthält.

Kardiovaskuläre Krankheiten und Krebs sind die üblichsten natürlichen Todesursachen. Die kardiovaskulären Krankheiten umfassen viele ernste Krankheiten die Herz-und Gefasssysteme betreffen, wie Arteriosklerose, ischämische Herzkrankheiten, Herzversagen, Herzschlag, Arrhythmie, Hypertension, zerebrale Gefässkrankheiten und peri-pherale Gefasskrankheiten. Arteriosklerose kommt am häufigsten als eine Komplikation im Zusammenhang mit Hy-perlipidemie vor und kann mit antihyperlipidemischen Mitteln behandelt werden. Ischämische Herzkrankheiten, Herzversagen, Herzschlag, zerebrale Gefässkrankheiten, periphe-rale Gefässkrankheiten, Hypertension, Arrhythmie und Arteriosklerose können fatal sein, da Ischämie sich in verschiedenen Organen, wie Herz, Hirn und in den Wänden von Blutgefässen, entwickeln kann. Die Ischämie schädigt jene Organe, in denen sie sich entwickelt, da sie die Funktionen der Mitochondrien, welche Adenosintriphosphat (ATP), ein Phosphat mit hohem Energiepotential, das als Energiequelle für die Zellbestandteile dieser Organe dient, erzeugt, beeinträchtigt. Die resultierende funktionelle Schädigung der Organe kann, wenn sie in lebenswichtigen Organen, wie Herz, Hirn und Blutgefässen, erfolgt, verhängnisvoll sein. Diese Krankheiten müssen deshalb zur Eliminierung der funktionellen Schädigung der Mitochondrien durch die Ischämie behandelt werden. Es wurden antiarrhythmische Mittel zur Behandlung von ischämischen Herzkrankheiten und Arrhythmie eingesetzt, jedoch wurde ihre Verwendung bei Patienten mit möglichem Herzversagen strikte eingeschränkt, da diese Mittel durch ihre kardiodepressant-Wirkung Herzstillstand verursachen können.

Die obengenannten kardiovaskulären Krankheiten können sich voneinander unabhängig einzeln entwickeln, aber im allgemeinen kommen sie in verschiedenen Kombinationen vor. Beispielsweise sind ischämische Herzkrankheiten oft von Arrhythmie und Herzversagen begleitet und bei Hypertension sind Komplikationen mit zerebralen Gefassunre-gelmässigkeiten gut bekannt. Arteriosklerose wird oft von Komplikationen mit einer oder mehreren kardiovaskulären Krankheiten begleitet und der Patient kann dabei ernsthaft erkranken.

Kardiovaskuläre Krankheiten, welche oft von weiteren kardiovaskulären Krankheiten begleitet werden, wurden bisher mit einer Kombination von verschiedenen Medikamenten, von denen jedes für eine Krankheit wirksam war, behandelt. Eine Therapie unter Verwendung von mehreren Medikamenten bringt jedoch Probleme sowohl für den Arzt als auch den Patienten mit sich. Der Arzt berücksichtigt immer die Verträglichkeit und die Gegenindikationen der Medikamente und der Patient leidet sowohl mental als auch physisch unter der komplizierten Verabreichung verschiedener Medikamente und unter starkem Auftreten von nachteiligen Wirkungen. Es ist deshalb seit langem erwünscht, ein therapeutisches Mittel mit umfassenden pharmakologischen Aktivitäten gegen kardiovaskuläre Krankheiten zu entwickeln, das bei der Behandlung dieser Krankheiten mit hoher Wirksamkeit eingesetzt werden kann.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, ein therapeutisches Mittel für die umfassende Behandlung eines weiten Spektrums von kardiovaskulären Krankheiten, wie Hypertension, Arteriosklerose und ischämische Herzkrankheiten, vorzugschlagen.

Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein therapeutisches Mittel für einzelne kardiovaskuläre Krankheiten vorzuschlagen. Diese Aufgaben werden mit einem therapeutischen Mittel, das als wirksame Komponente mindestens eine Verbindung aus der Gruppe von 5-Hy-droxydecansäure, einem Salz davon, einem Ester davon und 6-Decalacton, das ein Lacton der 5-Hydroxydecansäure ist, gelöst.

Das erfmdungsgemässe therapeutische Mittel kann für die umfassende Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten eingesetzt werden, deren pathogene Faktoren öfter mehrfach und kompliziert sind, ohne eine Kombination von mehreren Medikamenten zu verwenden, wobei das Mittel auch für die Behandlung von einzelnen kardiovaskulären Krankheiten eingesetzt werden kann.

Als Resultat von ausgedehnten Studien zur Entwicklung eines therapeutischen Mittels, das frei von den Nachteilen der bekannten Medikamente zur Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten ist, wurde gefunden, dass 5-Hy-droxydecansäure (5-HDA), deren Salz, deren Ester und 8-Decalacton, das ein Lacton von 5-DHA ist, mehrere unabhängige pharmakologische Aktivitäten aufweisen. Diese sind: a) therapeutische Wirkung auf Hyperlipidemie, die die primäre Ursache für Arteriosklerose darstellt; b) Unterdrük-kung der Beschädigung der Mitochondrien-Funktionen durch Ischämie und c) eine anti-arrhythmische Wirkung, die jedoch nicht von kardiodepressant-Wirkung begleitet ist.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

660 55o

5-Hydroxydecansäure (I) und 5-Decalacton (II) sind bekannte Verbindungen der folgenden Formeln:

oh

I

ch3(ch2)4ch(ch2)3cooh (I)

o

II

A,

/ I 2

ch3 (ch2> 4c" /cb2 ch2 (II)

5-Hydroxydecansäure wurde von Wyatt, C. J., et al., (J. Daily Science, 50,1760—1763, 1967) beschrieben und kann aus dem im Handel erhältlichen 5-Decalacton hergestellt werden, wobei letzteres ein bekannter Aromastoff für Lebensmittel ist (Als. G. Good Mfr., 48, 31—32, 1973). §-Decalacton wird in einer eine äquimolare Menge an Alkali enthaltenden wässrigen Lösung gerührt und das Reaktionsgemisch wird zur Abtrennung von 5-Hydroxydecansäure unter sauren Bedingungen mit einem Lösungsmittel extrahiert. Es ist bekannt, dass auf diese Weise erhaltene 5-Hydroxyde-cansäure leicht in ihr Lacton, S-Lacton, übergeführt werden kann (Wyatt, C.J., et al., Lipids, 2, 208-211, 1967).

Die auf diese Weise erhaltene 5-Hydroxydecansäure kann in ihre pharmazeutisch abnehmbaren Salze übergeführt werden. Geeignete Salze sind solche mit Metallen, wie Natrium, Kalium und Lithium; Salze mit organischen Basen, wie Dimethylamin und Ammonium; und Salze mit Aminosäuren, wie Glycin, Lysin und Arginin. Die 5-Hydroxyde-cansäure kann auch Alkylester, wie Methyl-, Ethyl- und Pro-pylester; di- oder tri-valente Hydroxyalkylester mit Ethy-lenglykol, Propylenglykol, Butandiol und Glycerin und deren Derivaten und Ester mit aromatischen Verbindungen, wie Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl- und Chinolylderivaten, bilden. Ester der 5-Hydroxydecansäure können durch Umsetzung der 5-Hydroxydecansäure mit entsprechenden Alkoholen hergestellt werden.

Die physiochemischen Daten von 5-Hydroxydecansäure, 5-Decalacton und typischen Salzen und Estern der 5-Hydroxydecansäure, sind in Tabelle I dargestellt.

Tabelle 1

Abkürzung

Verbindung

Analytische Daten

Eigenschaften

5-HDA

5-HDA-Na

5-dl

5-HDAE

5-HDA-DHP

Natrium-5-hydroxy-decanoat

5-Hydroxydecansäure IR-Spektrum (Flüssigfilm cm"1) 3400,2940, 1710, 1460,1410,1250; 13C-NMR-Spektrum (CDCI3,5;ppm) 13.86,20.71, 22.45,25.10,31.73, 33.79, 36.12, 36.90,71.32,177.59 m.p. 156-157 °C; IR-Spek-trum (KBr, cm-1) 3370, 2930,1560,1450,1420; 13C-NMR-Spektrum (D20,5;ppm) 14.43, 23.05, 25.74, 32.38, 37.05, 37.41, 38.43,71.95,183.82 S.p.l 18.5 ~ 119.5°C/1 mm Hg; IR-Spektrum (Flüssigfilm cm-1) 2950, 2875,1740, 1470,1250,1160,1140,940; 13C-NMR-Spektrum (CDCI35; ppm) 13.28,17.78, 21.85, 23.94, 27.11,28.73, 30.95, 35.14, 79.70,171.02 IR-Spektrum (Flüssigfilm cm-1) 3450,2950,2875, 1745, 1470, 1390, 1170

5-Decalacton

Ethyl-5-hydroxy-decanoat

2',3'-Dihydroxypro-

pyl-5-hydroxy-

decanoat

IR-Spektrum (Flüssigfilm cm-1) 3450,2950,2880, 1740, 1470, 1390, 1180

Farbloses Öl, leicht löslich in Methanol, Aceton, Chloroform und Benzol, schwach löslich in Wasser

Farbloses kristallines Pulver, leicht löslich in Wasser, Methanol und Aceton, schwach löslich in Benzol, Chloroform und Hexan

Farblose Flüssigkeit, leicht löslich in Hexan, Benzol, Aceton, Chlorofrom und Methanol, unlöslich in Wasser

Farbloses Öl, leicht löslich in Methanol, Aceton und Chloroform und löslich in Wasser

Das erfindungsgemässe therapeutische Mittel hat auf das kardiovaskuläre System eine mehrfache pharmakologische Wirkung, so dass es für die umfassende Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten, die solche oft komplizieren, verwendet werden kann. Ausserdem können die mehrfachen Wirkungen des Mittels einzeln zur Behandlung von einzelnen kardiovaskulären Krankheiten eingesetzt werden. Seine antihyperlipidemische Wirkung kann zur Behandlung von 65 Arteriosklerose, seine anti-arrhythmische Wirkung zur Behandlung von Arrhythmie und seine Wirkung zur Unterdrückung der Funktionsstörung von Mitochondrien zur Behandlung ischämischer Störungen verwendet werden.

660 556 4

Das erfindungsgemässe therapeutische Mittel wird in einer Menge von 5 bis 5000 mg/Tag bei Erwachsenen eingesetzt. Für die orale Verabreichung beträgt die bevorzugte Dosis 100 bis 5000 mg und für die Verabreichung durch Injektion oder über die Schleimhäute beträgt die bevorzugte s Dosis 5 bis 500 mg. Die genaue Dosis kann nach dem Verabreichungsweg und der Schwere der Krankheit variiert werden. Die aktive Verbindung kann allein oder in einer Kombination vorliegen.

Pharmazeutische Zubereitungen können aus dem erfin- io dungsgemässen therapeutischen Mittel nach bekannten Verfahren unter Verwendung bekannter pharmazeutischer Trägerstoffe, Hilfsmittel oder Excipientien hergestellt werden.

Beispiele für feste Trägerstoffe und Excipientien, die vorteilhaft eingesetzt werden können, sind bekannte Excipien- is tien, wie Lactose, Mannitol, Maisstärke und Kartoffelstärke; Bindemittel, wie kristalline Cellulose, Cellulosederivate, Gummiarabicum, Maisstärke und Gelatine; Sprengmittel, wie Maissärke, Kartoffelstärke und Calciumcarbohydroxy-methylcellulose; und Gleitmittel, wie Talg und Magnesium- 20 stearat. Beispiele für vorteilhaft verwendbare flüssige Trägerstoffe sind destilliertes Wasser für Injektion, physiologische Kochsalzlösung, pflanzliche Öle für Injektion und Gly-cole, wie Propylenglycol und Polyethylenglycol.

Pharmazeutische Zubereitungen umfassen orale Zuberei- 25 tungen, wie Kapseln, Tabletten, Granulate, Pulver und orale flüssige Formulierungen; und rektale Zubereitungen, wie rektale Suppositorien. Als injizierbare Formen können Emulsionen für Injektion von 5-HDA, Estern von 5-HDA, die in Wasser schlecht löslich sind und 8-DL sowie wässrige Lösungen für Injektion aus 5-HDA-Na oder wasserlöslichen Estern von 5-HDA hergestellt werden. Die Verbindungen können auch durch Anwendung an Schleimhäuten verabreicht werden.

Die Wirksamkeit, Sicherheit, Verwendung und Dosierung von 5-HDA, 5-HDA-Na, 5-HDAE, 5-HDA-DHP und 5-DL und die Verfahren zur Herstellung von diese enthaltenden therapeutischen Mitteln sind in den nachfolgenden Versuchen und Beispielen beschrieben.

Versuch 1:

Wirkung auf durch Chloroform verursachte Arrhythmie.

Es wurde nach dem von J.W. Lawson (J. Pharmacol. Exp. Ther., 160,22 bis 31,1967) beschriebenen Verfahren gearbeitet. Männliche ddy-Mäuse von 15 bis 20 g Gewicht wurden in Gruppen von je 10 Tieren eingeteilt, denen die in der Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen oral verabreicht wurden. 15 Minuten später wurden die Mäuse in mit Chloroformdampf gefüllte gasdichte Behälter gebracht. Wenn sie zu atmen aufhörten wurden sie thorakotomiert, um das Vorkommen von ventrikulärer Fibrillation zu überprüfen. Die Resultate sind in Tabelle 2 als prozentuales Vorkommen von ventrikulärer Fibrillation zusammengestellt.

Tabelle 2

Testverbindung Dosis (mg/kg) Prozentuales Vorkommen von ventrikulärer Fibrillation

Kontrolle

100

5-HDA

50

60

100

30*

5-HDA-Na

50

100

30*

5-HDAE

100

30*

5-HDA-DHP

100

20*

S-DL

100

30*

Lidocain

10**

40

* P <0,05

** Lidocain wurde 5 Minuten vor Anwendung von Chloroform intraperitoneal injiziert.

Die Zahlen zeigen, dass 5-HDA, 5-HDA-Na, 5-HDAE, 5-HDA-DHP und 8-DL, die mit einer Dosierung von so

100 mg/kg verabreicht wurden, eine signifikante antiarrhythmische Wirkung, die stärker was als jene von Lidocain, ausübten. Die Zahlen zeigen auch, dass 5-HDA, 5-HDA-Na, 5-HDAE, 5-HDA-DHP und 8-DL eine signifikante Wirkung bei oraler Verabreichung, die bei der prakti- ss sehen Behandlung bevorzugt wird, aufweisen.

Demgegenüber muss Lidocain, da es bei oraler Verabreichung nicht wirksam ist, durch Injektion verabreicht werden.

eo

Versuch 2:

Wirkung auf durch Ouabain verursachte Arrhythmie.

Es wurde nach dem von Matsubara et al. (Folia Pharma-cologica Japonica, 72, 557 bis 571, 1976) beschriebenen Verfahren gearbeitet.

Männliche Hartley-Meerschwein'chen wurden in Gruppen von je 8 Tieren unterteilt und mit intraperitoneal Ure-than anästhesiert. 3 Gruppen wurden in Wasser gelöstes 5-HDA-Na, 5-HDAE und 5-HDA-DHP oral verabreicht. Einer anderen Gruppe wurde in physiologischer Salzlösung aufgelöstes 5-HDA-Na intravenös injiziert. Einer weiteren Gruppe wurde in 5-%iger wässriger Gummiarabicumlösung emulgiertes 5-DL oral verabreicht. Einer anderen Gruppe wurde in physiologischer Salzlösung aufgelöstes Lidocain intravenös injiziert. Für jeden der Verabreichungs wege wurden Kontrollgruppen die verwendeten Lösungsmittel der Testverbindungen verabreicht. 30 Minuten nach oraler Verabreichung und 1 Minute nach der intravenösen Injektion, wurde Ouabain mit einer Geschwindigkeit von 5 (xg/kg/Min. in die Drosselvene geleitet, bis auf der Extremitätenabteilung II des EKG's Extrasystole, vertikuläre Fibrillation und Herzstillstand erschienen sind. Die Resultate werden in Tabelle 3 dargestellt, wobei die Zeit, die bis zur Erscheinung der entsprechenden Symptome in den Kontrollgruppen erforderlich war, mit 100 bewertet wurde.

65

5

Tabelle 3

660 556

Testverbindung

Verabreichungsweg Dosis (mg/kg)

Extrasystole**

Ventrikuläre Fibrillation**

Herzstillstand**

5-HDA-Na oral

50

118

126*

134*

100

160

144*

136*

i.V.

20

146

140*

132*

5-HDAE

oral

100

151

146*

132*

5-HDA-DHP

oral

100

193

139*

122

S-DL

oral

100

157

137*

140*

Lidocain i.V.

10

133

129*

118

* P <0,05

** Die relative Zeit bis zur Erscheinung der jeweiligen Symptome.

Die obigen Zahlen zeigen, dass 5-HDA-Na, 5-HDAE, 5-HDA-DHP und 5-DL eine signifikante anti-arrhythmische Wirkung aufweisen.

Versuch 3:

Anti-arrhythmische Wirkung auf Myocardialinfarkt.

Es wurde nach dem Verfahren von Shinohara (Jap. Circuì. J., 32,1269 bis 1281,1968) gearbeitet. Hunde wurden in Gruppen von 5 Tieren eingeteilt, mit intravenös verabreichtem Pentobarbital anästhesiert und unter künstlicher Beatmung thoraktomiert und eine bipolare Platinelektrode wurde in die Wand des rechten Atriums eingesetzt. Dann wurde der Sinusknoten zerstört und die Tiere wurden zum Schrittmachen (2,5 Hz, 3 msec, 3,5 bis 8 V) mit einem elektronischen Stimulator verbunden. Die linke vordere absteigende Coronararterie wurde zweifach in einer Entfernung von 2 cm von seinem Ursprung abgebunden (A.S. Harris, Circulation, 1,1318,1950). Dann wurden 5-HDA-Na und Lidocain in die Femoralvene der entsprechenden Hunde injiziert. Unter Verwendung der Elektrode, die in die ischämische Zone im rechten Ventrikel eingeführt war, wurden den Tieren 15 bis 20 aufeinanderfolgende elektrische Schocks vor dem Abbinden und 30 Minuten nach dem Abbinden und Verabreichen erteilt. Der für die Erzeugung von ventrikulärer Fibrillation erforderliche Schwellenwert wurde für jede Tiergruppe bestimmt und in Tabelle 4 dargestellt, wobei die Werte vor dem Abbinden mit 100 angegeben werden.

Tabelle 4

Testverbindung Dosis Schwellenwert für die Induktion

(mg/kg) von ventrikulärer Fibrillation vor dem Abbin- 30 Min. nach

Versuch 4:

Inhibierung der Aktivität von 3-Hydroxy-3-methyl-glutarylcoenzym A (HMG-Co A)-Reduktase. 20 Die Aktivität von HMG-Co A-Reduktase, die das für die Biosynthese von Cholesterin geschwindigkeitsbestimmende Enzym ist, wurde nach der Methode von D. J. Shapiro (Ana-lytical Biochemistry, 3, 383 bis 390, 1969) unter Verwendung von Rattenleber Mikrosom als Enzymquelle bestimmt. Die 25 zur 30%igen (IC3o) Inhibierung der enzymatischen Aktivität erforderliche Menge an 5-HDA-Na und Compactin, einem bekannten HMG-CO A-Reduktase-Inhibitor wird in Tabelle 5 aufgeführt.

30

den dem Abbinden 50

Kontrolle

100

41

5-HDA-Na

0.3

100

67

1.0

100

70*

3.0

100

79* 55

Lidocain

0.3

. 100

68

1.0

100

84*

Tabelle 5

Testverbindung

5-HDA-Na

Compactin

IC30

1 x 10~4 M 3x IO"5 M

Die Zahlen zeigen eindeutig die HMG-Co A inhibierende Aktivität von 5-HDA-Na.

40

Versuch 5:

Verminderung des Serumlipidspiegels in Tritoninduzierten hyperlipidemischen Ratten.

Männliche Wistar-Ratten von 200 bis 250 g Gewicht wurden in Gruppen von je 5 Tieren unterteilt und 200 mg/kg Triton WR-1339 in physiologischer Salzlösung gelöst wurde den Tieren intravenös injiziert. Nach 10 Stunden wurden Blutproben zur Bestimmung des Serumspiegels an Gesamtcholesterin und Triglycerid entnommen. Die in Tabelle 6 aufgeführten Verbindungen wurden den Tieren 4-mal: sofort, 3, 6 und 9 Stunden nach der Verabreichung von Triton WR-1339, oral verabreicht. Die Resultate werden in Tabelle 6 als Inhibierung gegenüber den Werten der Kontrollgruppe angegeben.

Tabelle 6

*P <0,05

Testverbindung Dosis Total-cholesterin Triglycerid

(mg/kg)

Der Schwellenwert für die Erzeugung ventrikulärer Fibrillation wurde durch Abbinden der Coronararterie vermindert, jedoch nach Verabreichung von 5-DHA-Na in Abhängigkeit von der Konzentration erhöht. Dies zeigt die anti-arrhythmische Wirkung von 5-DHA-Na und seine Fähigkeit zur Unterdrückung der Beeinträchtigung der Mitochon-drien-Funktion an.

65

5-HDA-NA

5-HDAE

5-HDA-DHP

S-DL

Clofibrate

* P <0,05

100 100 100 100 100

20%* 19%* 19%* 23%* 14%*

15%* 17%* 18%* 11%* 16%*

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6

Wie aus den obigen Zahlen klar ersichtlich ist, zeigten 5-HDA-Na, 5-HDAE, 5-HDA-DHP und 5-DL anti-lipidemi-sche Wirkungen, die gleich oder stärker waren als die Wirkung des bekannten anti-lipidemischen Mittels Clofibrate.

Versuch 6:

Verminderung des Seramcholesterinspiegels in hyperlipidemischen Kaninchen.

Männliche japanische weisse Kaninchen von etwa 2,5 kg Gewicht wurden mit einer festen Diät, enthaltend 1 % Cholesterin (RC-4, Nippon Crea Co., Ltd.) während 10 Wochen gefüttert, bis sich Hypercholesterolemie voll entwickelt hatte. Die Kaninchen wurden in Gruppen von je 5 Tieren unterteilt, denen 5-HDA-Na oder 8-DL während 7 Tagen oral entweder als Lösung oder als Emulsion in 5%igem Gummi-arabicum verabreicht wurde. 3 Stunden nach der letzten Verabreichung wurde zur Bestimmung des Serumspiegels an Cholesterin Blut entnommen. Die Resultate werden in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7

Testverbindung Dosis (mg/kg) Gesamt-Serumchole-

sterin (mg/dl)

Kontrolle 1,394

5-HDA-Na 100 1,165*

5-DL 100 1,141*

* P <0,05

Offensichtlich haben 5-HDA-Na und 5-DL den Serumspiegel an Gesamtcholesterin erniedrigt.

Versuch 7:

Inhibierung der Verminderung der Atmungskapazität von Myocardial-Mitochondrien.

Nach der Methode von Hagiwara (Biochem. Biophys. Acta, 46,134 bis 142,1961) wurden Mitochondrien-Fraktio-nen aus den von Wistar-Ratten von etwa 300 g Gewicht isoliertem Myocardium präpariert. Die Atmungskapazität der Mitochondrien wurde durch Polarographie mit einer Sauerstoffelektrode (TA-100, Yanagimoto) gemessen, wobei Na-triumglutamat und ADP nacheinander bis zu einer Endkonzentration von 50mM bzw. 4mM zugegeben wurden. Beschädigte Mitochondrien wurden durch Aufbewahrung der Mitochondrien während 24 Stunden bei 0°C hergestellt. Danach wurde 5-HDA-Na zugegeben, um dessen Fähigkeit zur Inhibierung der Verminderung der Atmungskapazität der Myocardial-Mitochondrien, die proportional zu der Geschwindigkeit der ATP-Produktion ist, zu bestimmen. Die Resultate werden in Tabelle 8 gezeigt.

Tabelle 8

Testgruppe Konzentration Geschwindigkeit der

(M) ATP-Produktion mM/mg-Protein/Min.

Normale Mitochondrien 515

Beschädigte Mitochon- 204 drien

Beschädigte Mitochon- 10"s 220*

drien + 5-HDA-Na 10"4 265*

* P <0,05

Die Verminderung der ATP-Produktion in den beschädigten Mitochondrien wurde durch die Zugabe von 5-HDA-Na signifikant inhibiert.

Versuch 8:

Akute Toxizität.

Männliche ddy-Mäuse von etwa 25 g Gewicht wurden in Gruppen von je 10 Tieren unterteilt, denen 1-mal oral 3 g/kg 5-HDA, 5-HDA-Na, 5-HDAE, 5-HDA-DHP oder 5-DL verabreicht oder 1-mal 1 g/kg dieser Verbindung intraperitoneal injiziert wurden. Die Mäuse wurden während einer Woche beobachtet, wobei keine Unregelmässigkeit beobachtet wurde und kein Tier gestorben ist.

Diese Resultate zeigen, dass das erfindungsgemässe 5-HDA, ihre Salze und ihre Niederalkylester, wie auch ihr Lacton 5-DL, in pharmakologisch wirksamen Dosen ohne Gefahr für Menschen verwendet werden können. Ausserdem weisen diese Verbindungen anti-arrhythmische und anti-lipi-demische Wirkung sowie die Fährigkeit zur Wiederherstellung der beschädigten Funktionen von Mitochondrien auf. Deshalb werden diese Verbindungen bei der Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten bei Menschen, wie Arteriosklerose, ischämische Herzkrankheiten, Herzversagen, Herzschlag, Arrhythmie, Hypertension, zerebrale Gefässkrankheiten, peripherale Gefässkrankheiten und Hyperlipi-demie mit Erfolg eingesetzt.

Beispiel 1 Herstellung von Tabletten 500 g 5-HDA-Na wurden innig mit 320 g Lactose und 150 g Kartoffelstärke vermischt. Zum erhaltenen Gemisch wurden 15 g wässriges Polyvinylalkohol gegeben, worauf durch Feuchtgranulieren ein Granulat hergestellt wurde. Das erhaltene Granulat wurde getrocknet und mit 15 g Ma-gnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wurde zu Tabletten von 200 mg verpresst.

Beispiel 2

Flüssige Zubereitung für die orale Verabreichung

5-HDA-Na 50 g flüssige Glukose 300 g

Sukrose 250 g

Preservativ* eine sehr kleine Menge gereinigtes Wasser auf 1000 ml aufgefüllt

* Als Preservativ kann eine für flüssige orale Zubereitungen übliche Verbindung, wie Natriumdehydroacetat, Butyl-p-hydroxybenzoat, Chlorbutanol, Benzylalkohol usw., verwendet werden.

Beispiel 3 Pulver

Ein 10%iges Pulver wurde durch inniges Vermischen der nachfolgenden Bestandteile hergestellt:

5-HDA 100 g

Lactose 890 g

Magnesiumstearat 10 g

Total 1000 g

Beispiel 4 Kapsel

Eine gleichmässige Mischung von 400 g 5-HDA-Na, 585 g Lactose und 15 g Magnesiumstearat wurden in Nr. 1 Hartgelatinekapseln zu je 500 mg Inhalt abgefüllt.

5

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20

25

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45

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7

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Beispiel 5 Suppositorium 100 g 5-HDA-Na wurden in einem Mörser fein zermah-len und mit 180 g Polyethylenglycol 1500 und 720 g Polye-thylenglycol 4000 vermischt. Aus dem Gemisch wurden Sup-positorien von je 500 mg Gewicht nach der Schmelzmethode hergestellt.

Beispiel 6 Weiche Kapsel 500 g S-DL wurden mit Glycerin auf 1000 ml aufgefüllt und innig gemischt. Aus den Gelatineblättern wurden weiche Kapseln, die je 0,2 ml der erhaltenen flüssigen Mischung enthielten, geschnitten.

Beispiel 7 Wässrige Lösung für Injektion 50 g 5-HDA-Na würden in destilliertem Wasser für Injektion gelöst. Diese Lösung wurde mit weiterem destilliertem Wasser auf 1000 ml aufgefüllt. Die erhaltene wässrige Lösung wurde mit einem Membranfilter sterilisiert und 2 ml

Portionen des Filtrâtes wurden in Glasbehälter abgefüllt und lyophilisiert. Die Behälter wurden dann verschlossen.

Beispiel 8 Wässrige Lösung für Injektion 100 g 5-HDA-DHP wurden in destilliertem Wasser für Injektion aufgelöst. Mit weiterem destilliertem Wasser für Injektion wurde die erhaltene Lösung auf 2000 ml aufgefüllt. Dann wurde die Lösung mit einem Membranfilter sterilisiert und 2 ml Portionen des Filtrâtes wurden nach einem bekannten Verfahren in Ampullen abgefüllt. Die Ampullen wurden dann verschlossen.

Beispiel 9 Emulsion für Injektion Ein Gemisch von 100 g 5-DL und 200 g Polyoxyethylen-sorbitanmonooleat wurden mit destilliertem Wasser für Injektion auf 2000 ml aufgefüllt. Das erhaltene Gemisch wurde mit einem Ultraschallhomogenisator in eine gleichmässige Emulsion übergeführt. Die erhaltene Emulsion wurde auf 110 °C unter 1,055 kg/cm2 während 20 Minuten erwärmt und zu 2 ml Portionen in Ampullen abgefüllt. Die Ampullen wurden dann verschlossen.

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S

Claims

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1. Zubereitung zur Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung aus der Gruppe bestehend aus 5-Hydroxydecansäure, einem Salz davon, einem Ester und einem Lacton davon und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff enthält.

2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie in oral verabreichbarer Form vorliegt.

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PATENTANSPRÜCHE

3. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer injizierbaren Form vorliegt.

4. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer durch die Schleimhäute verabreichbaren Form vorliegt.

5. Zubereitung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer Einzeldosis vorliegt, die eine tägliche Dosierung von 5 bis 5000 mg/Tag ermöglicht.

6. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer Einzeldosis vorliegt, die eine Dosierung von 100 bis 5000 mg/Tag erlaubt.

7. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer Einzeldosis vorliegt, die eine Dosierung von 5 bis 500 mg/Tag erlaubt.

8. Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer Form vorliegt, die eine Dosierung von 5 bis 500 mg/Tag erlaubt.

9. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form von Kapseln, Tabletten, Granulaten, Pulvern oder oralen flüssigen Formulierungen vorliegt.

10. Zubereitung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form einer wässrigen Lösung für Injektion, einer Emulsion für Injektion oder einer lyophilisierten Präparation für Injektion vorliegt.

11. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form rektaler Suppositorien vorliegt.

12. 5-Hydroxydecansäure, deren Salz, Ester oder Lacton oder ein Gemisch dieser Verbindungen als Mittel zur Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten.