DE2102831C3

DE2102831C3 - Pyridoxin-Ester, deren Säureadditionssalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel

Info

Publication number: DE2102831C3
Application number: DE19712102831
Authority: DE
Inventors: Andre Paris Esanu
Original assignee: Societe D'etudes De Produits, Chimiques, Issy-Les-Moulineaux (Frankreich)
Priority date: 1970-01-21
Filing date: 1971-01-21
Publication date: 1976-05-20

Description

40

Die Erfindung betrifft neue, therapeutisch wirksame Pyridoxin-Ester, deren Säureadditionssalze, Verfahren tür Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel.

Bei den errindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um E>erivate von a/m-Dicarbonsäuren, deren eine Säuregruppe mit der Alkoholgruppe in der 5-Stellung des Pyridoxine verestert ist, während die andere Säuregruppe mit einem Aminoalkohol, wie er in der untenstehenden Formel definiert ist, verestert ist. Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören auch die Salze dieser Verbindungen mit pharmakologisch annehmbaren Säuren.

In der FR-PS M 2 514 werden Triester beschrieben. Die Herstellung der Verbindungen erfolgt unter Mithilfe von Monosäuren des Pyridoxins.

Gegenstand der FR-PS M 3 183 sind Diester des Pyridoxine mit Monofettsäuren. Die Veresterung erfolgt über die Hydroxylgruppen, welche in den Stellungen 3 und 4 stehen.

In der FR-PS M 3 735 wird das Acetylglutamat des Pyridoxine, dessen Acetylglutamatrest in der Stellung 3 steht, beschrieben.

Das N-Asiparaginat des Pyridoxine wird in der FR-PS 1449 561 beschrieben.

Gegenstand der FR-PS 14 59 299 ist das N-Monosuccinat des Pyridoxine.

In der US-PS 35 57 131 werden verschiedene Pyridoxin-Derivate und insbesondere Nicotinate, welche mit den Alkoholgruppen der Stellungen 3, 4 und 5 verestert sind, behandelt.

Keine der in diesen Patentschriften beschriebenen Verbindungen stimmt in ihrer Struktur mit den erfindungsgemäßen Verbindungen überein.

Gegenstand der Erfindung sind Pyridoxin-Ester der allgemeinen Formel I

CH₂OH

HO—/N-CH₂-O-C-(CH₂J₁₁-C-O—(CHj)₂-Am
H₃C-I_nJ

(I)

in der η die Zahl 2 oder 3 und Am einen Dimethyl- kannter Weise die beiden Hydroxylfunktionen der

amino- oder N-Methylpiperazinorest bedeutet, deren 3- und 4-Stellung des Pyridoxine blockiert, das so

pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, ein erhaltene Pyridoxin-Derivat mit einer Verbindung der

Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das 60 allgemeinen Formel II
dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich be-

ClCO — (CH₂J_n — COO — (CH₂)₂ — Am

(Π)

in der die Symbole Am und η dieeelben Bedeutungen 65 haltenen Ester gewünechtenfalls mit einer pharmazeu-

wie oben haben, umsetzt, im so erhaltenen Umset- tisch annehmbaren Säure behandelt, sowie Arznei-

tungeprodukt die Blockierung der Hydroxylfunk- mittel, die aus einer dieser Verbindungen und den

tionen in der 3- und 4-Stellung öffnet und den so er- üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen bestehen.

21 02

-831 Λ

3 V

Die Reaktionsfolge wird unten an Hand von Beispielen veranschaulicht:

a) Blockierung von zwei Alkoholfunktionen des Pyridoxins

CH₃
CH₂OH _CH3__C_O

HO—(i\-CH,OH

+ O=C

CH₃

CH,

HCl

O-

Die sich so ergebende Verbindung erhält man in 15 Die Wahl von Aceton ist nicht kritisch; jedes beForm ihres Hydrochlorids; man behandelt sie zur liebige übliche Blockierungsmittel ist alternativ ver-Erzielung der freien Base mit Na₂CO₃. wendbar.

b) Behandlung der unter a) erhaltenen Verbindung mit dem entsprechenden Säurechlorid

CH,
CH₃-C-O-CH₂

CH,OH

+ ClCO-(CH₂J_n-COO—(CH₂),-Am

CH₃
CH₃-C-O-CH₂

O (^j-CH₂O- CO- (CH₂)„—COO—(CH₂);,- Am

H₃C

2 1 61

Das oben angegebene Säurechlorid ist durch Umsetzung des entsprechenden Säureanhydrids mit dem substituierten Aminoalkohol unter Bildung des substituierten Aminoalkohol-monoesters gemäß dem folgender Reaktionsschema erhältlich:

/ \
O=C C=O

+ HO—(CH₂)₂—Am

COOH-(CH₂)„—COO-(CH₂)₂—Am

Dieser Monoester ergibt, wenn er mit SOCl₂ behandelt wird, das entsprechende Säurechlorid:

ClCO- (CH₂), — COO — (CH₂)₂ — Am

c) Freisetzung der Alkoholgruppen in der 3- und 4-Stellung durch Behandlung der unter b) erhaltenen
Verbindung mit einer Säure unter Bildung der erfindungsgemäßen Verbindung

CH, OH

HO—\f\- CH₂O- CO- (CH₂)„—COO- (CH₂)₂— Am

Eine andere Arbeitsweise kann angewandt werden, wenn Aceton durch ein anderes Blockierungsmitt

d) Die freie Base der allgemeinen Formel 1 kann fakultativ mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure zur Herstellung eines Säureadditionssalzes umgesetzt werden.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.

I. Dimethylaminoäthanol und 5--i-Pyridoxin-succinat a) Blockierung von Alkoholfunktionen des Pyridoxins

In einen 41 fassenden Kolben, der mit einem Rührer ausgerüiiet war, wurden 2,1 1 reines, wasserfreies Aceton gegossen, und 100 g getrocknetes Pyridoxinhydrochlorid wurden unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren auf Q~C abgekühlt, und dann wurde gasförmiger HCl 6 Stunden lang durch die Lösung geperlt. Nach einer weiteren Stunde ließ man die Temperatur sich auf Raumtemperatur erhöhen und setzte das Rühren 1 weitere Stunde lang fort. Das Gemisch wurde dann auf — 15³C abgekühlt. und das entsprechende 3,4-Isopropyliden-pyridoxin wurde in Form seines Hydrochlorids erhalten (100 g). Die freie Base wurde durch Behandlung mit einer Na,CO₃-Lösung erhalten.

Man erhielt so 82 g Base, die bei 11Γ C schmolz.

b) Herstellung und Umsetzung des Säurechlorids des Dimethyl-amino-äthanol-monosuccinats

100 g Bernsteinsäureanhydrid, 100 g Dime'hylaminoäthanol und 100 ml wasserfreies Aceton wurden in einen 21 fassenden Kolben gebracht und darin 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde dann durch Verdampfen auf ein Drittel ihres ursprünglichen Volumens eingeengt und abgekühlt. Es fiel ein Niederschlag aus. der abgetrennt und aus Aceton umkristallisieu wurde.

Man erhielt so 140 g Produkt, dessen Schmelzpunkt 7S C betrug.

Das Säurechlorid wurde aus diesem Produkt durch Behandeln von 42Og des Produktes mit 1,85' frischdestilliertem SOCl₂ hergestellt. Nach der Entfernung von nichtumgeseiztem SOCl₂ wurde das so erhaltene Produkt mit Benzol behandelt und getrocknet, wobei 620 g des Hydrochlorids erhalten wurden.

120 g (0,57 Mol) der Verbindung aus der oben beschriebenen Stufe a) wurden in 0,51 Pyridin gelöst. Nach dem Abkühlen wurden langsam bei etwa 5° C im Verlauf von 90 Minuten 170 g (0,69 Mol) des in der Stufe b) erhaltenen Hydrochlorids, gelöst in 0,2 1 Chloroform, zugefügt. Die Lösung wurde 10 Stunden lang serührt und dann zur Trockne eingedampft (350 z). Der Rückstand wurde in 0,31 Wasser gelöst und mittels einer wäßrigen NH₃-Lösung, die an K₂CO₃ eesättiet war. neutralisiert. Man erhielt so einen öligen Stoff, der mit Chloroform extrahiert wurde. Der Auszug wurde bis zur Trockne eingeengt (170 g).

c) Freisetzung der Alkoholgruppen in der 3- und 4-Stellung

In dieser Stufe wurde die Gruppe, welche die Hydroxylgruppe in der 3-Stellung und die Hydroxymethyigruppe in der 4-Stellung des Pyridoxinringes blockierte, durch Hydrolyse mit Ameisensäure geöffnet. 52 g deü Produktes aus der oben beschriebenen Stufe b) wurden mit 1,6501 einer l%igen Lösung von Ameisensäure und 0,2501 Äthylalkohol behandelt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang gekocht, eingedampft, wiederum mit Äthylalkohol behandelt und nochmals eingedampft. Man erhielt so 37 g eines öligen Stoffes der folgenden Formel III:

CH₂OH

HO-TV^-CH₂O-CO- (CH₂),-COO—(CH₂J₂-N(CH₃), H₃C-

(III)

d) Bildung von Säureadditionssalzen
1. Maleinat

Das Maleinat wurde durch Umsetzen von 37 g (0,115 Mol) des oben beschiebenen Produktes aus der Stufe c) die in 120 ml Aceton gelöst waren, mit 27 g (0,230MoI) Maleinsäure, die in 130ml Aceton gelöst waren, erhalten. Die Ausbeute betrug 51g; der Schmelzpunkt 134° C.

2. N-Acetyl-asparaginat

Das N-Acetyl-asparaginat wurde in analoger Weise wie das Maleinat hergestellt, indem 22 g (0,64MoI) des Produktes aus der Stufe c), gelöst in 0,11 Äthylalkohol, mit 22,4 g (1,28 Mol) N-Acetyl-asparaginsäure, gelöst in 0,3 1 Äthylalkohol, umgesetzt wurden. Die Verbindung war sehr hygroskopisch. Die Ausbeute betrug 31,5 g.

II. Dimethylamino-äthanol und
5-u-Pyridoxin-glutaral

Die Stufe a) ist gleich der Stufe a) des Beispiels I. In der Stufe b) wird an Stelle von Bernsteinsäureanhydrid Glutarsäureanhydrid verwendet. Die Stufe c) ist ähnlich wie die Stufe c) des Beispiels I. Man erhält so einen öligen Stoff, der wie in der Stufe d) des Beispiels I mit Maleinsäure behandelt wird. Man erhält dabei ein ockerweißes, kristallines Produkt, das bei 100 bis 102⁰C schmilzt.

III. N-Methyl-N'-äthanol-piperazin und

5-a- Pyridoxin-succinat 55

Die Stufe a) ist dieselbe wie im Beispiel I. Das Monochlorid des Monosuccinats von N-Methyl-N'-äthanol-piperazin wird auf dem gleichen Wege, wie im Beispiel I, Stufe b) beschrieben, aus dem Bernsteinsäureanhydrid und N-Methyl-N'-äthanolpiperazin in stöchiometrischen Mengenverhältnissen durch Kochen unter Rückfluß in Aceton (dies führt zu dem Monosuccinat von N-Methyl-N'-äthanolpiperazin; Schmelzpunkt 80 bis 82° C) und die weitere Behandlung dieser Verbindung mit SOCl₂ hergestellt. Die Stufe c) wird wie im Beispiel I, Stufe c), durchgeführt, und man erhält dabei einen öligen Stoff in einer Ausbeute von 73%.

Die Analyse entspricht der Formel
CH₂OH

y \

HO-C C —CH₂O-CO —(CH₂J₂-COO-(CH₂)₂—N

N-CH,

Γι

Stufe d): Die Verbindung der Stufe c) wird mittels Maleinsäure (wie im Beispiel I, Stufe d) in ein Salz umgewandelt. Mit 3 Molekülen Maleinsäure erhält man dabei das entsprechende Tri-Maleinat, ein weißes Produkt mit einem bitteren, salzigen Geschmack, das bei etwa 142° C schmilzt.

Diese Verbindungen besitzen interessante psychostimulierende Eigenschaften, wie es beispielsweise das Maleinat des Bernsteinsäure-5-a-pyridoxin-dimethylaminoäthanol-Esters zeigt. Diese Verbindung zeigt bei Dosen von 10 mg/kg per os eine antagonistische Wirkung gegen die hypothermische und ptosische Wirkung von Reserpin. Überdies wurde eine sehr günstige Wirkung auf die Funktionsstörung des Gedächtnisses bei der Ratte festgestellt, und eine hochgradige Wirksamkeit wurde an der Cortex der Katze bei einer Dosierung von 25 mg/kg i. v. bemerkt.

Außerdem zeigt sich auch eine niedrige Toxizität (im Falle der obenerwähnten Verbindung beträgt die LD₅₀ bei Mäusen 1,55 g/kg per os oder 1,0 g/kg i. p.).

In der Humantherapie wurden damit sehr gute Ergebnisse bei Patienten, die an Psychasthenie, neurotonischem, depressivem Syndrom oder subjektivem, traumatischem Schädelsyndrom litten, erzielt.

Versuchsbericht

Es wurden die Wirkungen von vier ernndungsgemäßen Verbindungen, nämlich

1. Maleinat des Bernsteinsäure-5-a-pyridoxin-dimethylaminoäthanol-Esters,

II. N-Acetyl-asparaginat des Bernsteinsäure-5-a-pyridoxindimethylaminoäthanol-Esters,

III. Maleinat des Glutarsäure-5-a-pyridoxin-dimethylaminoäthanol-Esters,

IV. Maleinat des Bernsteinsäure-5-a-pyridoxin-N-methyl-N '-äthanol-piperazin-Esters,

mit denjenigen der bekannten Verbindungen /3-Chlorphenoxyessigsäure-ß-dimethylaminoäthylester und DL-a-Methylphenäthylamin bezüglich der Wirkung einer retikulären Anregung verglichen. Dabei wurde die Einwirkung der verschiedenen Stoffe auf das Gehirn untersucht. Die angewandten physiologischen Untersuchungsmethoden waren auf eine Erhöhung des allgemeinen Aktivitätsniveaus des Organismus, & h. auf eine allgemeine Anregung des Organismus, angelegt.

Die Untersuchungen wurden nach einer Variante der Präparation vom isolierten Gehirn nach Bremer (Hugelin und Cohen, Ann. N. Y. Acad. of Sciences, 1963; Bertrand und Hugelin, J.Neurophysiol., 1970) durchgeführt. Diese Methode bietet die nachstehenden Vorteile:

H₂ H₂

Il I! c—c \

C-C

H₂ H₂

1. Sie vermeidet die Zuhilfenahme allgemeiner Anästhetika;

2. sie vermeidet die respiratorische und vegetative Rückkopplung und ermöglicht dabei die gleichzeitige Prüfung der zentralen Wirkung der Verbindungen auf den Sympathikus und auf die Atmungszentren;

3. sie ermöglicht die Bewertung der Einwirkung der Verbindungen auf die peripheren Gefäße;

4. sie sensibilisiert in manchen Fällen die zentrale Wirkung der Verbindungen.

Die Versuche wurden an Katzen durchgeführt, denen das Stammhirn isoliert präpariert worden war.

Chirurgische Präparation

Die chirurgische Präparation wurde unter Fluothan-Anästhesie durchgeführt und umfaßte folgende Schritte:

eine Tracheotomie;

Anbringen einer Venenkanüle für die Injektionen;

Durchschneiden des Marks im D₁ nach der Laminectomie und Markinfiltration von 5%-igem Diäthylaminoessigsäure-[2,6-xylidid];

die Befestigung von cortikalen Metallelektroden in Berührung mit der harten Hirnhaut;

eine Kraneotomte, um Elektroden unter der Hirnrinde anzubringen;

Durchschneiden der Kaumuskel- und Zwerchfell-Nerven;

Durchtrennen des Nervus vagus.

Besondere chirurgische Techniken

1. Die biologische Konstanz des inneren Milieus wurde durch folgende Maßnahmen sichergestellt:

a) Regelmäßige Injektionen von physiologischem Serum mit einer Geschwindigkeit von 7 ml/Std., das 4 mg/ml l,2,3-Tris-[2-(triäthylammonio)-äthoxy]-benzol-trijodid in Lösung enthielt; d.h., es wurden 28 mg je Stunde l,2,3-Tris-[2-<triäthylammonio)-äthoxy~|-benzol-tnjodid injiziert

b) Künstliche Ventilation: Der COz-Partialdruck wurde kontinuierlich gemessen und durch Verabreichung von C-O₂ in der eingeatmeten Luft bei 4% konstant gehalten.

c) Die Temperatur wurde mittels einer Heizdecke, die durch ein rektales Thermostatensystem kontrolliert wurde, konstant bei 37,8 bis 38° C gehalten.

2. Der Kaumuskel-Reflex (monosynaptisch) wurde durch Stimulierung der Fasern, welche dem Niveau der mesenzephalischeri Wurzel des N. V. zukommen, durch stereotaktische Implantation einer Elektrode quer durch das Kleinhirn hervorgerufen.

609 621/171

Die Aufzeichnung erfolgte am in verschiedene Abschnitte geteilten motorischen Nerv nach dem Durchschneiden zwischen dem an der Oberfläche liegenden Teil und dem tiefen Teil des Kaumuskels. Die Nervenentladungen wurden oszillographisch beobachtet und auf einem der Bahnen des Polygraphen nach der Integration aufgezeichnet.

3. Der Reflex der Maulöffnung (polysynaptisch) wurde durch Stimulierung der Fasern, welche dem Zungennerv zukommen, der in der Gegend des Unterkiefers durchschnitten worden war, erhalten. Die Aufzeichnung erfolgte am Nerv des vorderen Bauches des M. digastricus.

4. Die Entladungen des mittleren Endes des Zwerchfellnervs, der am Hals auf der Höhe, wo er aus den Skalenmuskeln auftaucht, durchschnitten worden war, wurde ebenfalls nach der Integration aufgezeichnet.

5. Die beiden Vagusnerven wurden auf der Höhe des Halses in Abschnitte geteilt.

6. Der Innendruck der Schenkelarterie wurde mit Hilfe eines Druckanzeigegerätes Statham P 23 AC aufgezeichnet.

Aufzeichnungen

Die Aufzeichnungen erfolgten auf einem Polygraphen nach Grass mit 8 Kanälen.

1. EEG 4 Abweichungen Bahnen

sensitiv-motorisch 1

assoziativ 2

visuell 3

auditiv 4

2. EEG mit der Abweichung D₂ 5

3. Die integrierten Entladungen des
Zwerchfellnervs 6

4. Der integrierte monosynaptische Reflex 7

5. Der Arteriendruck 8

Injektionstechniken

Es wurden intravenöse Injektionen mit 3 bis 5 Verbindungen je Versuch bei steigenden Konzentrationen durchgeführt, um mit Sicherheit Dosen in der Nähe eines toxischen Effektes zu erreichen.

Der Zeitabstand zwischen zwei Injektionen war eine Funktion der Rückkehr der protokollierten Parameter auf den Normalzustand.

35

40

45

Ergebnisse

Die mit den verschiedenen untersuchten Verbindüngen erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.

In bezug auf die Vergleichsverbindungen /J-Chlorphenoxyessigsäure - β - dimethylaminoäthylester und DL-«-Methylphenäthylamin zeigen die 4 erfindungsgemäßen Verbindungen (I bis IV) eine ziemlich vergleichbare, bedeutende Aktivität. In der Tabelle sind auch die DL₅₀ per os der verschiedenen untersuchten Produkte wie auch die wirksame Mindestdosis aufgeführt. Die Auswirkung auf das Elektroenzephalogramm tritt bei allen diesen Produkten ausgeprägt und dauerhaft in Erscheinung. Die intravenöse Injektion dieser 4 Produkte ihrer wirksamen Mindestdosis ruft einen Zustand allgemeiner Aktivität der Hirnrinde der Katze im Ruhezustand hervor. Dies wirkt sich aus auf das EEG: durch eine Beschleunigung des Grundrhythmus, wobei die langsamen Wellen verschwinden und eine Überladung in raschen Rhythmen eine Frequenz von 28 bis 32 Hz (c/s) auftritt. Diese raschen Rhythmen sind für das Aufwachen charakteristisch. Dieser Aktivierungszustand ist dauerhaft und hält ungefähr 5 Minuten nach der Injektion lang an; auf den monosynaptischen Reflex: durch eine starke Zunahme während der ersten Minute, die in der 5. Minute weniger stark ist; auf das P.A.: durch eine Arterienhypertonie, die 5 Minuten (mn) danach anhält (es ist zu bemerken, daß die erhaltenen Wirkungen keine direkte Funktion der injizierten Dosis sind).

In allen Fällen erscheinen diese Produkte besonders interessant, weil ihre Wirkung auf das Zentralnervensystem deutlich, aber dabei von einer Intensität ist, die innerhalb der normalen physiologischen Grenzen bleibt; dauerhaft ist (5 bis 10 Minuten); mit mäßigen peripheren Gefäßwirkungen verbunden ist und mit wirksamen Mindestdosen erhalten wird, die sehr weit weg von den toxischen Dosen liegen.

Es ergibt sich also zusammenfassend, daß diese Verbindungen ähnlich dem DL-a-Methylphenäthylamin wirken, d. h. im Sinne einer direkten reflexiven oder humoralen, retikulären Erregung.

Vergleicht man diese 4 Produkte mit 0-Chlorphenoxyessigsäure - β - dimethylaminoäthylester, so stellt man einen wichtigen Unterschied in der Wirksamkeit, was die Wirkung auf die Reflexe betrifft, fest: Während /S-Chlorphecoxyessigsaure-zS-dimethylamincäthylester eine starke Depression der Reflexe herbeiführt, werden diese durch die Verabreichung der 4 erfindungsgemäßen Produkte wieder verbessert Diese erfindungsgemäßen Produkte sind also nicht mit dem wichtigsten Nachteil behaftet, den man häufig bei Stoffen antrifft, welche vergleichbare Wirkungen hervorrufen und zur Zeit auf dem Markt erhältlich sind.

Behandlung

Elektro- Reflex

cnzephalo-

gramm

Arterien- Herz- Atmung

druck frequenz

Atmungs- A:nplifrequenz tude

II
III

Toxizität, Wirksame
p.o. Mindest

dosis

0	0
+	0
■f	0
-γ- 0	η

(mg/kg)

1550 25

1350 40

1150 30

Fortsetzung

Behandlung

11

12

Elcktro- Reflex Arterien- Herz- Atmung

enzephalo- druck frequenz

gramm Atmungs- Ampli-

frequenz tude

Toxizität, p.o.

(mg/kg)

Wirksame Mindestdosis

(mg'kg)

/i-Chlorphenoxyessigsäure-/i-dimethylaminoäthylester

DL-a-Methylphenäthylamin Retikuläre Stimulierung

+ + + = Starke Aktivierung. + + = Ausgeprägte Aktivierung. + = Mäßige Aktivierung. 0 = Keine Wirkung. - = Mäßige Depression. — = Ausgeprägte Depression. = Starke Depression.

+ 1550

1400

30

25

Claims

Patentansprüche: 1. Pyridoxin-Ester der allgemeinen Formel I

CH₂OH _o ο

HO-Y^-CH₂-O-C-(CH₂J₁₁-C-O—(CH₂J₂-Am

in der η die Zahl 2 oder 3 und Am einen Dimethylamino- oder N-Methylpiperazinorest bedeutet, und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise die beiden Hydroxylfunktionen der 3- und 4-Stellung des Pyridoxins blockiert, das so erhaltene Pyridoxin-Derivat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II

ClCO- (CH₂). — COO- (CH₂J₂ — Am (II)

in der die Symbole Am und η dieselben Bedeutungen wie oben haben, umsetzt, im so erhaltenen Umsetzungsprodukt die Blockierung der Hydroxylfunktionen in der 3- und 4-Stellung öffnet und den so erhaltenen Ester gewünschtenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure behandelt.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und den üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen.