EP1720549A1 - Kv1.5-blocker zur selektiven steigerung der vorhofkontraktilität und behandlung der herzinsuffizienz - Google Patents

Kv1.5-blocker zur selektiven steigerung der vorhofkontraktilität und behandlung der herzinsuffizienz

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Publication number
EP1720549A1
EP1720549A1 EP05707351A EP05707351A EP1720549A1 EP 1720549 A1 EP1720549 A1 EP 1720549A1 EP 05707351 A EP05707351 A EP 05707351A EP 05707351 A EP05707351 A EP 05707351A EP 1720549 A1 EP1720549 A1 EP 1720549A1
Authority
EP
European Patent Office
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atoms
phenyl
atrial
alkyl
pyridyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05707351A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Klaus Wirth
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland GmbH filed Critical Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Publication of EP1720549A1 publication Critical patent/EP1720549A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Definitions

  • Kv1.5 blocker for the selective enhancement of atrial contractility and treatment of heart failure
  • the invention relates to the atrial contractility-enhancing effect of Kv1.5 blockers, in particular phenylcarboxamides of the formulas Ia and / or Ib
  • Atrial fibrillation AF
  • atrial flutter are the most common persistent cardiac arrhythmias.
  • the incidence increases with age and often leads to fatal consequences, such as brain stroke.
  • AF affects approximately 1 million Americans annually and causes more than 80,000 strokes every year in the US.
  • atrial contraction disorder occurs, which is referred to as atrial stunning.
  • the active atrial contraction is weakened, the atria are enlarged, the filling of the ventricles is reduced.
  • the reduced ventricular filling leads to a reduced ejection of the heart and thus to a reduced physical capacity.
  • the impaired atrial function has overall haemodynamic, prothrombotic and arrhythmogenic effects. It interferes with cardiac output, especially during exercise.
  • the lack of atrial contractility may be too Blood stasis in the atrium lead to the cause of thrombosis and subsequent embolism (stroke).
  • Atrial stunning leads to dilation of the atrium, which significantly increases the arrhythmia of the atrium. Reducing atrial size by increasing its contractility therefore reduces arrhythmia susceptibility, providing protection against reoccurring atrial fibrillation.
  • Atrial contractility enhancement for the atrium itself, selective atrial contractility enhancement is of therapeutic benefit in the treatment of heart failure, especially if it is due to diastolic dysfunction. This is because there is a disturbance of the filling of the left ventricle, which is based on a reduced extensibility and elasticity of the ventricle. Such disorder often occurs in the context of cardiac hypertrophy or cardiomyopathies, where the heart walls may be thickened or fibrosed. Disturbed distensibility is also referred to as decreased ventricular compliance. This term implies that the distensibility of the ventricle is basically preserved, but a sufficient elongation and thus filling of the ventricles can only be achieved with a greater force (higher filling pressure). The active atrial contraction generates the necessary filling pressure of the ventricle. By increasing the atrial contractility beyond the normal, the disturbed
  • Ventricular function can be improved. Positive inotropic substances such as cardiac glycosides are not suitable for this, because they directly increase the ventricular contraction in particular and thus reduce the ventricle size, so that the filling of the ventricle is again impaired despite possible simultaneous contractility-increasing effect on the atria. Selective atrial contractility enhancement is necessary.
  • the invention relates to the use of compounds of the formulas Ia and / or Ib and / or physiologically acceptable salts thereof for the manufacture of a medicament for the therapy or prophylaxis of cardiac insufficiency, wherein R (1) is alkyl having 3, 4 or 5 C atoms or quinolinyl .
  • R (2) is alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms or cyclopropyl;
  • R (3) phenyl or pyridyl, where phenyl and pyridyl are unsubstituted or substituted by 1 or 2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3, OCF 3, alkyl having 1, 2 or 3 C atoms and alkoxy having 1, 2 or 3 carbon atoms;
  • a -C n H2n-; n is 0, 1 or 2;
  • R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen, F, Cl, CF3, OCF3, CN, alkyl having 1, 2 or 3 C atoms, alkoxy having 1, 2 or 3 C atoms;
  • B -C m H2 m -. m is 1 or 2;
  • Formulas la and / or lb are selected from the group
  • Particularly preferred is the use of compounds of formulas la and / or lb and / or a physiologically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the therapy or prophylaxis of diastolic heart failure.
  • Alkyl radicals and alkylene radicals can be straight-chain or branched. This also applies to the alkylene radicals of the formulas C n H2n. C m H2m and C x H2 ⁇ . Alkyl radicals and alkylene radicals can also be straight-chain or branched if they are substituted or are contained in other radicals, for example in an alkoxy radical. Examples of alkyl radicals are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl or n-pentyl.
  • divalent radicals derived from these radicals for example methylene, 1,1-ethylene, 1,2-ethylene, 1,1-propylene, 1,2-propylene, etc. are examples of alkylene radicals.
  • Pyridyl is both 2-, 3- or 4-pyridyl.
  • Quinolinyl includes 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinolyl, with the 8-quinolyl residue being preferred.
  • Monosubstituted phenyl radicals may be substituted in the 2-, 3- or 4-position, disubstituted in the 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5 -Position.
  • the substituents may be the same or different.
  • the compounds of the formula Ia or Ib contain one or more acidic or basic groups or one or more basic heterocycles, the corresponding physiologically or toxicologically acceptable salts also belong to the group
  • the compounds of formula Ia can be deprotonated on the sulfonamide group and used for example as alkali metal salts, preferably sodium or potassium salts, or as ammonium salts, for example as salts with ammonia or organic amines or amino acids.
  • Compounds of the formula Ia or Ib which contain a pyridine or quinoline substituent can also be used in the form of their physiologically acceptable acid addition salts with inorganic or organic acids, for example as hydrochlorides, phosphates, sulfates, methanesulfonates, acetates, lactates, maleinates, fumarates, malates , Gluconates, etc.
  • the compounds of formula Ia or Ib can be present in stereoisomeric forms with appropriate substitution. If the compounds of the formula Ia or Ib contain one or more asymmetric centers, these may independently of one another have the S configuration or the R configuration.
  • the invention includes all possible stereoisomers, for example enantiomers or diastereomers, and
  • Enantiomers for example So belong in enantiomerically pure form, both as left as well as dextrorotatory antipodes, and also in the form of mixtures of the two enantiomers in different ratios or in the form of racemates to the invention.
  • the preparation of individual stereoisomers can be carried out by separating a mixture by customary methods or, for example, by using isomerically pure synthesis building blocks.
  • the preparation of the compounds of the formulas Ia or Ib can be carried out according to the preparation methods described in WO 0125189, WO 02088073 or WO 02100825.
  • the compounds of the formulas Ia or Ib can be used by themselves, in admixture with one another or in the form of pharmaceutical preparations in humans or animals according to the invention for the treatment of cardiac insufficiency.
  • compositions contain as active ingredient an effective dose of at least one compound of formula Ia and / or Ib and / or a physiologically acceptable salt thereof in addition to customary, pharmaceutically acceptable carriers and excipients and optionally also one or more other pharmacologically active substances.
  • the pharmaceutical preparations normally contain from 0.1 to 90% by weight of the compounds of the formulas Ia and / or Ib and / or their physiologically tolerable salts.
  • the preparation of the pharmaceutical preparations can be carried out in a manner known per se.
  • the active compounds and / or their physiologically acceptable salts are brought together with one or more solid or liquid galenic carriers and / or excipients in a suitable dosage form or dosage form, which can then be used as a medicament in human medicine or veterinary medicine.
  • Medicaments containing compounds of the formulas Ia and / or Ib and / or their physiologically tolerated salts according to the invention may be administered, for example orally, parenteral, intravenous, rectal, by inhalation or topically applied, the preferred application depending on the individual case.
  • excipients are suitable for the desired drug formulation is familiar to the person skilled in the art on the basis of his specialist knowledge.
  • solvents for example, antioxidants, dispersants, emulsifiers, defoamers, flavoring agents, preservatives, solubilizers, means for obtaining a depot effect, buffer substances or dyes.
  • the active compounds with the appropriate additives such as carriers, stabilizers or inert diluents, mixed and brought by the usual methods in the appropriate dosage forms, such as tablets, dragees, capsules, aqueous, alcoholic or oily solutions.
  • inert carriers for example, gum arabic, magnesia, magnesium carbonate, potassium phosphate, lactose, glucose or starch, especially corn starch may be used.
  • the preparation can be carried out both as a dry and as a wet granules.
  • Suitable oily carriers or as solvents are, for example, vegetable or animal oils, such as sunflower oil or cod liver oil.
  • solvents for aqueous or alcoholic solutions for example, water, ethanol or sugar solutions or
  • auxiliaries are, for example, polyethylene glycols and polypropylene glycols.
  • the active compounds for subcutaneous, intramuscular or intravenous administration, the active compounds, if desired with the customary substances such as
  • Suitable solvents include, for example, water, physiological saline solution or alcohols, for example ethanol, propanol, glycerol, in addition to sugar solutions such as glucose or mannitol solutions, or mixtures of the various solvents mentioned.
  • a pharmaceutical formulation for administration in the form of aerosols or sprays are suitable, for example, solutions, suspensions or emulsions of the active ingredients or their physiologically acceptable salts in a pharmaceutically acceptable solvent, such as in particular ethanol or water, or a mixture of such solvents.
  • the formulation may also contain other pharmaceutical auxiliaries, such as surfactants, emulsifiers and stabilizers, as well as a propellant gas.
  • a preparation usually contains the active ingredient in a concentration of about 0.1 to 10, in particular from about 0.3 to 3 weight percent.
  • the dosage of the active compounds to be administered according to the invention or of the physiologically tolerable salts thereof depends on the individual case and, as usual, must be adapted to the conditions of the individual case for optimum action. Of course, it depends on the frequency of administration and on the potency and duration of action of each used for therapy or prophylaxis compounds, but also on the type and strength of the disease to be treated as well as gender, age, weight and individual responsiveness of the person to be treated or Animal and whether acute or chronic treatment or prophylaxis is operated.
  • the dosage of the Kv1.5 blocker of formulas Ia and / or Ib may usually vary in the range of 1 mg to 1 g per day and per human (at about 75 kg body weight), preferably from 5 to 750 mg per day and human. But it can also be appropriate higher doses.
  • the daily dose of the drug may be administered at once or it may be divided into several, for example two, three or four, administrations.
  • Example 1 2 '- ⁇ [2- (4-Methoxy-phenyl) -acetylamino] -methyl ⁇ -biphenyl-2-carboxylic acid (2-pyridin-3-yl-ethyl) -amide
  • the compound was obtained according to the synthesis instructions given in WO 0125189.
  • Example 3 2 '- ⁇ [2- (4-Methoxy-phenyl) -acetylamino] -methyl ⁇ -biphenyl-2-carboxylic acid 2,4-difluoro-benzylamide
  • the compound was obtained according to the synthesis instructions given in WO 0125189.
  • the compound was obtained according to the synthesis instructions given in WO 0125189.
  • Kv1.5 channels were expressed in Xenopus oocytes.
  • oocytes from Xenopus laevis were first isolated and defolliculated. Subsequently, in these oocytes in vitro synthesized Kv1.5 coding RNA was injected. After 1-7 days of Kv1.5 protein expression, Kv1.5 currents were measured on the oocytes using the two-microelectrode voltage-clamp technique.
  • the Kv1.5 channels were usually activated with 500 ms voltage jumps to 0 mV and 40 mV.
  • the bath was rinsed with a solution of the following composition: NaCl 96 mM, KCl 2 mM, CaCl 2 1, 8 mM, MgCl 2 1 mM, HEPES 5 mM (titrated to pH 7.4 with NaOH). These experiments were carried out at room temperature.
  • Geneclamp amplifiers Anaxon Instruments, Foster City, USA
  • MacLab D / A converters and software ADInstruments, Castle Hill, Australia
  • the substances according to the invention were tested by adding them to the bath solution in different concentrations. The effects of the substances were calculated as percent inhibition of the Kv1.5 control current obtained when no substance was added to the solution. The data were then extrapolated with the Hill equation to determine the inhibitory concentrations IC50 for the respective substances.
  • the following shows the direct effect of Kv1.5 blockers on the contraction force of the left porcine atrium (A).
  • the second experimental approach (B) demonstrates the effect of improved atrial contractility on obstructed ventricular filling (diastolic dysfunction).
  • German Landrace pigs were premedicated by intramuscular injection of 2.5-3.5 mg / kg xylazine, tiletamine and zolazepam in a mixed syringe. The anesthesia was initiated with pentobarbital (about 30 mg / kg i.v.) and maintained by continuous infusion of pentobarbital (12-17 mg / kg / h).
  • Ventilation was based on regularly measured blood gas and pH values.
  • Body temperature was recorded continuously and held constant by means of regulation by a heated pad and / or red light lamp and / or breathing air heating (about 37-38 ° C).
  • V. jugularis ext. (Narcosis infusion), A. carotis (introduction of a tip manometer
  • V. saphena lat. (Test substance administration)
  • Two ultrasound transducers are used to determine contractility parameters in the left atrium (P / N JP 5-2, Triton Technology®) [References 1 and 2]. These two piezoelectric transducers are implanted in the cranio-caudal direction by point-shaped incisions at the outermost edge of the atrium. The incisions were each closed with a U-handle (2-0 Vicryl®). The two ultrasonic transducers were then connected to the evaluation unit. In addition, a pressure measuring catheter was implanted at the ventral edge of the atrium to detect left atrial pressure.
  • the vehicle used later was infused with 0.5 ml of DMSO, 2.5 ml of PEG and 2.0 ml of glucose G20 for 10 minutes.
  • the intravenous (i.v.) administration of 1 mg / kg of the test substance dissolved in the vehicle indicated above was then carried out in a sinus rhythm.
  • the test substance was applied only after one hour of atrial fibrillation, triggered by continuous high-frequency stimulation (1200 beats / min) of the right atrium.
  • the parameters for atrial contractility before / after the flicker period and after application of the test substance were recorded and compared with those after vehicle control.
  • the compound of Example 1 leads to a statistically significant improvement in the atrial function both in pigs in the normal sinus rhythm (Table 1) and after one hour of atrial fibrillation (Table 2).
  • the improved preview function was equally evident on both parameters, the LASS index and the LACC steepness. Particular emphasis must be given to the effect of compound of example 1 after one hour of atrial fibrillation, because there the contractility has fallen to a level of 57-69% of the initial value. Compound of Example 1 could in this situation improve contractility beyond the basal level (before atrial fibrillation).
  • the compound of Example 1 significantly improves atrial contractility in both sinus rhythm and atrial fibrillation where atrial contractility is significantly reduced pathophysiologically by the process of so-called electrical remodeling.
  • Example 2 Effect of the compound of Example 1, 1 mg / kg iV, on parameters of the atrial contractility after 1 hour of atrial fibrillation (AF). * P ⁇ 0.05; ** p ⁇ 0.01 Example 5 also showed improved left atrial contractility in the same experimental setup in the sinus rhythm. The atrial contractility (LASS) was improved by 68% in the sinus rhythm after 1 mg / kg iv (Table 3).
  • Kv1.5 blockade with the compound of Example 1 increases the cardiac output in obstructed ventricular filling.
  • the results show that Kv1.5 blockade is particularly effective in diastolic heart failure.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Vorhof-kontraktilitätssteigernde Wirkung von Kvl.5-Blockern, 5 insbesondere Ph.enylcarbonsäureamiden der Formeln la und/oder lb (I), (II) und/oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, zur Behandlung der verminderten atrialen Kontraktilität und der Herzinsuffizienz, insbesondere der durch 10 diastolische Dysfunktion verursachten Herzinsuffizienz.

Description

Beschreibung
Kv1.5-Blocker zur selektiven Steigerung derVorhofkontraktilität und Behandlung der Herzinsuffizienz
Die Erfindung betrifft die Vorhofkontraktilitäts-steigernde Wirkung von Kv1.5-Blockern, insbesondere Phenylcarbonsäureamiden der Formeln la und/oder lb
und/oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, zur Behandlung der verminderten atrialen Kontraktilität und der Herzinsuffizienz, insbesondere der durch diastolische Dysfunktion verursachten Herzinsuffizienz.
Vorhof-Flimmern (AF) und Vorhof-Flattem sind die häufigsten anhaltenden Herzarrhythmien. Das Auftreten erhöht sich mit zunehmenden Alter und führt häufig zu fatalen Folgeerscheinungen, wie zum Beispiel Gehirnschlag. AF betrifft ca. 1 Million Amerikaner jährlich und führt zu mehr als 80.000 Schlaganfällen jedes Jahr in den USA. Im Alter und als Folge des Vorhofflimmems tritt eine atriale Kontraktionsstörung auf, welche als atrial stunning bezeichnet wird. Dabei ist die aktive Vorhofkontraktion abgeschwächt, die Vorhöfe sind vergrößert, die Füllung der Ventrikel vermindert. Die reduzierte Ventrikelfüllung führt zu einem verminderten Auswurf des Herzens und damit zu einer verminderten körperlichen Belastbarkeit.
Die verschlechterte Vorhoffunktion hat insgesamt hämodynamische, prothrombotische und arrhythmogene Auswirkungen. Sie beinträchtigt die Herzleistung, insbesondere bei körperlicher Belastung. Die mangelnde Vorhof-Kontraktionsfähigkeit kann zu Blutstase im Vorhof führen, die Ursache ist für Thrombenbildung und nachfolgende Embolien (Schlaganfall). Atrial stunning führt zur Dilatation des Vorhofs, welche die Arrhythmieneigung des Vorhofs erheblich steigert. Eine Verminderung der Vorhofgröße durch Steigerung seiner Kontraktilität reduziert deshalb die Arrhythmie- Anfälligkeit und bietet damit einen Schutz gegenüber einer Neuauslösung von Vorhoffl immern.
Abgesehen vom Nutzen einer atrialen Kontraktilitätssteigerung für den Vorhof selbst ist eine selektive atriale Kontraktilitätssteigerung von therapeutischem Nutzen bei der Behandlung der Herzinsuffizienz, insbesondere dann, wenn sie auf einer diastolischen Dysfunktion beruht. Dort liegt nämlich eine Störung der Füllung des linken Ventrikels vor, die auf einer verminderten Dehnbarkeit und Elastizität des Ventrikels beruht. Eine solche Störung tritt häufig im Rahmen von Herzhypertrophie oder Kardiomyopathien auf, wobei die Herzwände verdickt oder fibrosiert sein können. Die gestörte Dehnbarkeit wird auch als verminderte ventrikuläre Compliance bezeichnet. Dieser Begriff impliziert, dass die Dehnbarkeit des Ventrikels grundsätzlich erhalten ist, aber eine ausreichende Dehnung und damit Füllung der Ventrikel nur mit einem größeren Kraftaufwand (höherem Füllungsdruck) erreicht werden kann. Die aktive Vorhofkontraktion erzeugt den notwendigen Füllungsdruck des Ventrikels. Durch Steigerung der Vorhofkontraktilität über das Normale hinaus kann die gestörte
Ventrikelfunktion verbessert werden. Positiv inotrope Substanzen wie Herzglykoside sind dafür nicht geeignet, weil sie insbesondere die Ventrikelkontraktion direkt steigern und damit die Ventrikelgröße reduzieren, so dass die Füllung des Ventrikel trotz möglicher gleichzeitiger kontraktilitätssteigernder Wirkung auf die Vorhöfe nun wieder verschlechtert ist. Eine selektiv atriale Kontraktilitätssteigerung ist dafür notwendig.
In Experimenten an narkotisierten Schweinen wurde gefunden, dass Kv1.5-Blocker die Vorhofkontraktilität selektiv steigern, ohne dass sie die ventrikuläre Kontraktilität auf direktem Wege beeinflussen würden. Es konnte ebenfalls an Schweinen gezeigt werden, dass die Vorhofkontraktilitäts-steigemde Wirkung zu einer verbesserten
Kreislaufsituation führt, wenn die Füllung des Ventrikels experimentell behindert wird (Modell für diastolische Dysfunktion). Das reduzierte Herzminutenvolumen, der entscheidende Parameter der Herzleistung, konnte durch Kv1.5-Blocker signifikant verbessert werden. Diese Versuche belegen die selektiv atriale Steigerung der Kontraktilität durch Kv1.5-Blocker und deren günstige Auswirkung bei Herzinsuffizienz, insbesondere diastolischer Herzinsuffizienz.
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formeln la und/oder lb und/oder physiologisch verträglicher Salze davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, worin bedeuten R(1 ) Alkyl mit 3, 4 oder 5 C-Atomen oder Chinolinyl,
R(2) Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Cyclopropyl; R(3) Phenyl oder Pyridyl, wobei Phenyl und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen; A -CnH2n- ; n 0, 1 oder 2;
R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, CF3, OCF3, CN, Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen;
B -CmH2m- . m 1 oder 2;
R(8) Alkyl mit 2 oder 3 C-Atomen, Phenyl oder Pyridyl, wobei Phenyl und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen; R(9) C(O)OR(10) oder COR(10); R(10) -CxH2x-R(11 ) ; x 0, 1 oder 2; R(11) Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen.
Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formeln la und/oder lb und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, wobei die Verbindungen der
Formeln la und/oder lb ausgewählt sind aus der Gruppe
2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-(2-pyridin-3-yl- ethyl)-amid, 2'-(Benzyloxycarbonylamino-methyl)-biphenyl-2-carbonsäure-2-(2-pyridyl)-ethylamid,
2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-2,4-difluor- benzylamid,
(S)-2'-(α-Methyl-benzyloxycarbonyl-aminomethyl)-biphenyl-2-carbonsäure-2-(2- pyridyl)-ethylamid, 2-(Butyl-1 -sulfonylamino)-N-[1 (R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid,
2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-(cyclopropyl-pyridin-3-yl-methyl)-5-methyl- benzamid,
(S)-5-FIuor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-N-(1-phenyl-propyl)-benzamid und/oder deren physiologisch verträglichen Salze.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formeln la und/oder lb und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder Prophylaxe von diastolischer Herzinsuffizienz.
Alkylreste und Alkylenreste können geradkettig oder verzweigt sein. Dies gilt auch für die Alkylenreste der Formeln CnH2n. CmH2m und CxH2χ. Alkylreste und Alkylenreste können auch geradkettig oder verzweigt sein, wenn sie substituiert sind oder in anderen Resten enthalten sind, zum Beispiel in einem Alkoxyrest. Beispiele für Alkylreste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl oder n-Pentyl. Die von diesen Resten abgeleiteten zweiwertigen Reste, zum Beispiel Methylen, 1 ,1-Ethylen, 1 ,2-Ethylen, 1 ,1-Propylen, 1 ,2-Propylen, usw. sind Beispiele für Alkylenreste. Pyridyl steht sowohl für 2-, 3- oder 4-Pyridyl.
Chinolinyl umfaßt 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, wobei der 8-Chinolylrest bevorzugt ist.
Monosubstituierte Phenylreste können in der 2-, der 3- oder der 4-Position substituiert sein, disubstituierte in der 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Position. Entsprechendes gilt analog auch für die Pyridylreste.
Bei Disubstitution eines Restes können die Substituenten gleich oder verschieden sein.
Enthalten die Verbindungen der Formel la oder lb eine oder mehrere saure oder basische Gruppen bzw. einen oder mehrere basische Heterocyclen, so gehören auch die entsprechenden physiologisch oder toxikologisch verträglichen Salze zur
Erfindung, insbesondere die pharmazeutisch verwendbaren Salze. So können die Verbindungen der Formel la an der Sulfonamidgruppe deprotoniert werden und beispielsweise als Alkalimetallsalze, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumsalze, oder als Ammoniumsalze, zum Beispiel als Salze mit Ammoniak oder organischen Aminen oder Aminosäuren, verwendet werden. Verbindungen der Formel la oder lb, die einen Pyridin- oder Chinolinsubstituent enthalten, können auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren verwendet werden, beispielsweise als Hydrochloride, Phosphate, Sulfate, Methansulfonate, Acetate, Lactate, Maleinate, Fumarate, Malate, Gluconate usw.
Die Verbindungen der Formel la oder lb können bei entsprechender Substitution in stereoisomeren Formen vorliegen. Enthalten die Verbindungen der Formel la oder lb ein oder mehrere Asymmetriezentren, so können diese unabhängig voneinander die S-Konfiguration oder die R-Konfiguration aufweisen. Zur Erfindung gehören alle möglichen Stereoisomeren, zum Beispiel Enantiomere oder Diastereomere, und
Mischungen von zwei oder mehr stereoisomeren Formen, zum Beispiel Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in beliebigen Verhältnissen. Enantiomere zum Beispiel gehören also in enantiomerenreiner Form, sowohl als links- als auch als rechtsdrehende Antipoden, und auch in Form von Mischungen der beiden Enantiomeren in unterschiedlichen Verhältnissen oder in Form von Racematen zu der Erfindung. Die Herstellung von einzelnen Stereoisomeren kann gewünschtenfalls durch Auftrennung eines Gemisches nach üblichen Methoden oder zum Beispiel durch Verwendung isomerenreiner Synthesebausteine erfolgen.
Die Herstellung der Verbindungen der Formeln la oder lb kann entsprechend der Herstellungsmethoden erfolgen, die in WO 0125189, WO 02088073 oder WO 02100825 beschrieben sind.
Die Verbindungen der Formeln la oder lb können für sich allein, im Gemisch miteinander oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen am Mensch oder Tier erfindungsgemäß zur Behandlung von Herzinsuffizienz eingesetzt werden.
Pharmazeutische Zubereitungen enthalten als aktiven Bestandteil eine wirksame Dosis mindestens einer Verbindung der Formel la und/oder lb und/oder eines physiologisch verträgliches Salzes davon neben üblichen, pharmazeutisch einwandfreien Träger- und Hilfsstoffen und gegebenenfalls noch einem oder mehreren anderen pharmakologischen Wirkstoffen. Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten normalerweise 0,1 bis 90 Gewichtsprozent der Verbindungen der Formeln la und/oder lb und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze.
Die Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Dazu werden die Wirkstoffe und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zusammen mit einem oder mehreren festen oder flüssigen galenischen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen in eine geeignete Darreichungsform bzw. Dosierungsform gebracht, die dann als Arzneimittel in der Humanmedizin oder Veterinärmedizin verwendet werden kann.
Arzneimittel, die erfindungsgemäße Verbindungen der Formeln la und/oder lb und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze enthalten, können zum Beispiel oral, parenteral, intravenös, rektal, durch Inhalation oder topisch appliziert werden, wobei die bevorzugte Applikation vom Einzelfall abhängig ist.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung geeignet sind, ist dem Fachmann auf Grund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tablettenhilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts, Puffersubstanzen oder Farbstoffe verwendet werden.
Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür geeigneten Zusatzstoffen, wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmittel, vermischt und durch die üblichen Methoden in die geeigneten Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wässrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können zum Beispiel Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose oder Stärke, insbesondere Maisstärke, verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- als auch als Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder als Lösemittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl oder Lebertran. Als Lösungsmittel für wässrige oder alkoholische Lösungen kommen zum Beispiel Wasser, Ethanol oder Zuckerlösungen oder
Gemische davon, in Betracht. Weitere Hilfsstoffe, auch für andere Applikationsformen, sind zum Beispiel Polyethylenglykole und Polypropylenglykole.
Zur subkutanen, intramuskulären oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie
Lösungsvermittlern, Emulgatoren oder weiteren Hilfsstoffen, in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht. Als Lösungsmittel kommen zum Beispiel Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole, zum Beispiel Ethanol, Propanol, Glycerin, in Betracht, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch Mischungen aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln. Als pharmazeutische Formulierung für die Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays sind geeignet zum Beispiel Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen der Wirkstoffe oder ihrer physiologisch verträglichen Salze in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittel, wie insbesondere Ethanol oder Wasser, oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel. Die Formulierung kann nach Bedarf auch noch andere pharmazeutische Hilfsstoffe wie Tenside, Emulgatoren und Stabilisatoren sowie ein Treibgas enthalten. Eine solche Zubereitung enthält den Wirkstoff üblicherweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 10, insbesondere von etwa 0,3 bis 3 Gewichtsprozent.
Die Dosierung der erfindungsgemäß zu verabreichenden aktiven Verbindungen bzw. der physiologisch verträglichen Salze davon hängt vom Einzelfall ab und ist wie üblich für eine optimale Wirkung den Gegebenheiten des Einzelfalls anzupassen. So hängt sie natürlich ab von der Häufigkeit der Verabreichung und von der Wirkstärke und Wirkdauer der jeweils zur Therapie oder Prophylaxe eingesetzten Verbindungen, aber auch von Art und Stärke der zu behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Menschen oder Tieres und davon, ob akut oder chronisch therapiert wird oder Prophylaxe betrieben wird. Die Dosierung des Kv1.5-Blockers der Formeln la und/oder lb kann üblicherweise im Bereich von 1 mg bis 1 g pro Tag und pro Mensch (bei etwa 75 kg Körpergewicht) variieren, bevorzugt von 5 bis 750 mg pro Tag und Mensch. Es können aber auch höhere Dosen angebracht sein. Die Tagesdosis des Wirkstoffs kann auf einmal verabreicht werden oder sie kann auf mehrere, zum Beispiel zwei, drei oder vier Verabreichungen aufgeteilt werden.
Experimenteller Teil
Liste der Abkürzungen
DMAP 4-Dimethylaminopyridin
EDAC N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid Hydrochlorid HOBT 1 -Hydroxy-1 H-benzotriazol RT Raumtemperatur THF Tetrahydrofuran
Beispiel 1 : 2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-(2- pyridin-3-yl-ethyl)-amid
Zu einer Lösung von 37,8 g (0,11 mol) 2'-(tert-Butoxycarbonylamino-methyl)-biphenyl- 2-carbonsäure (Brandmeier, V.; Sauer, W.H.B.; Feigel, M. ; Helv. Chim. Acta 1994, 77(1 ), 70-85) in 550 ml THF wurden 15,5 g (0,115 mol) HOBT und 21 ,9 g (0,115 mol) EDAC zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 14,0 g (0,115 mol) 3-(2-Aminoethyl)-pyhdin zugegeben und es wurde über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe von 400 ml Wasser und 500 ml Essigester und intensivem Rühren, wurden die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde 1 mal mit 400 ml gesättigter Natriumchloridlösung und 2mal mit je 400 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat in Gegenwart von Aktivkohle wurde filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das erhaltene Zwischenprodukt (40,7 g) wurde in 600 ml Methylenchlorid gelöst und dann wurden 100 ml Trifluoressigsäure langsam zugetropft. Nach Rühren über Nacht wurde die Reaktionsmischung in Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 250 ml Essigester versetzt und erneut eingeengt, um überschüssige Trifluoressigsäure herauszudestillieren. Zu dem erhaltenen Rohprodukt gelöst in 170 ml Methylenchlorid wurden 72,8 ml (530 mmol) Triethylamin zugetropft und 1 g DMAP hinzugefügt. Anschließend wurden bei 5 - 10°C 18,7 g (100 mmol) 4-Methoxyphenyl- essigsäurechlorid innerhalb von 30 min zugetropft, und der Ansatz wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 150 ml Wasser und intensivem Rühren wurden die Phasen getrennt und die organische Phase wurde 1 mal mit 100 ml Natriumchlorid-Lösung, 1mal mit 25 ml 1M Salzsäure und 2mal mit je 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Aktivkohle, wurde im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Öl wurde in Acetonitril heiß gelöst und langsam auskristallisieren gelassen. Es wurden 21 ,5 g 2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2- carbonsäure-(2-pyridin-3-yl-ethyl)-amid, Schmelzpunkt 116°C, erhalten.
Beispiel 2 : 2'-(Benzyloxycarbonylamino-methyl)-biphenyl-2-carbonsäure-2-(2- pyridyl)-ethylamid
Die Verbindung wurde erhalten gemäß der in WO 0125189 angegebenen Synthesevorschrift.
Beispiel 3: 2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure- 2,4-difluor-benzylamid
Die Verbindung wurde erhalten gemäß der in WO 0125189 angegebenen Synthesevorschrift.
Beispiel 4: (S)-2'-(α-Methyl-benzyloxycarbonyl-aminomethyl)-biphenyl-2-carbonsäure- 2-(2-pyridyl)-ethylamid
Die Verbindung wurde erhalten gemäß der in WO 0125189 angegebenen Synthesevorschrift.
Beispiel 5: 2-(Butyl-1 -sulfonylamino)-N-[1 (R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]- benzamid
a) 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-benzoesäure Zu einer Suspension von 20 g (146 mmol) 2-Aminobenzoesäure in 250 ml Wasser wurden 20 g (188 mmol) Natriumcarbonat zugefügt. Anschließend wurden 11 ,4 g (72,8 mmol) Butylsulfonylchlorid zugetropft und die Reaktionsmischung wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das ausgefallene Produkt abgesaugt. Nach Trocknen im Vakuum erhielt man 9,6 g 2-(Butyl-1-suIfonylamino)-benzoesäure.
b)1-(6-Methoxy-pyridin-3-yl)-propylamin
Zu einer Lösung von 10,2 ml Butyllithium (2,5 M Lösung in Hexan; 25,5 mmol) in 50 ml Diethylether wurden bei -70°C 3 ml (23,2 mmol) 5-Brom-2-methoxypyridin zugegeben. Nach 10 min wurden 1 ,4 ml (19.5 mmol) Propionitril zugegeben. Nach 2 Stunden bei -70°C wurde die Reaktionsmischung langsam auf Raumtemperatur kommen gelassen. Dann wurden 2,2 g Natriumsulfat Dekahydrat zugesetzt und 1 Stunde Rühren gelassen. Nach anschließender Zugabe von 5 g Magnesiumsulfat wurde nach kurzem Rühren von den Salzen abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in 70 ml Methanol gelöst und bei 0°C wurden 1 ,1 g (28 mmol) Natriumborhydrid zugegeben. Nach Rühren über Nacht, wurde die Reaktionsmischung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 gestellt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit 10 ml Wasser versetzt, und einmal mit Diethylether extrahiert. Anschließend wurde die wäßrige Phase mit Natriumhydrogencarbonat gesättigt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach Trocknen und Einengen der Essigesterextrakte wurden 1 ,4 g razemisches 1-(6-Methoxy-pyridin-3-yl)-propylamin erhalten.
c) 2-(Butyl-1 -sulfonylamino)-N-[1 (R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid Zu einer Lösung von 8,0 g (31 ,1 mmol) 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-benzoesäure in 250 ml Tetrahydrofuran wurden 4,4 g (32, 7 mmol) 1-Hydroxy-1 H-benzotriazol und 6,3 g (32,7 mmol) N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid Hydrochlorid zugefügt und die Reaktionsmischung wurde 90 min gerührt. Dann wurde eine Lösung von 5,4 g (32,7 mmol) razemischem 1-(6-Methoxy-pyridin-3-yl)-propylamin in 20 ml Tetrahydrofuran zugetropft und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 250 ml Wasser versetzt und mit 300 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde 5mal mit je 100 ml gesättigter Natriumhydrogen- carbonatlösung extrahiert und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Man erhielt 9,0 g 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid. Die Trennung der Enantiomere erfolgte durch präparative HPLC auf einer Chiralpak ADH Säule (250x4,6 mm); Eluent: Heptan / Ethanol / Methanol 10:1 :1 ; Temperatur: 30°C; Flußrate: 1 ml /min. Als erstes wurden bei einer Retentionszeit von 5,9 min 4,0 g 2-(Butyl-1 -sulfonylamino)-N-[1 (R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid eluiert. Nach einer Mischfraktion wurden bei einer Retentionszeit von 7,2 min 3,0 g 2-(Butyl-1- sulfonylamino)-N-[1 (S)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid erhalten.
2 g des 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1 (R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamids wurden in 9 ml Isopropanol in der Hitze gelöst, dann wurden 8 ml warmes Wasser zugegeben und die Reaktionsmischung wurde über Nacht langsam abkühlen gelassen. Nach Absaugen bei 0°C wurden 1 ,5 g 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6- methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid als farblose nadeiförmige Kristalle erhalten; Schmelzpunkt 97°C.
Beispiel 6: 2-(Butyl-1 -sulfonylamino)-N-(cyclopropyl-pyridin-3-yl-methyl)-5-methyl- benzamid
Die Verbindung wurde erhalten gemäß der in WO 02088073 angegebenen Synthesevorschrift.
Beispiel 7: (S)-5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)- N-(1-phenyl-propyl)-benzamid
a) 5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzoesäure
Eine Reaktionsmischung aus 10,0 g (64 mmol) 5-Fluor-2-amino-benzoesäure, 16,3 g (193 mmol) Natriumhydrogencarbonat und 16,3 g 8-Chinolinsulfonylchlorid in 325 ml Wasser und 325 ml Essigester wurde über Nacht bei RT gerührt. Die wässerige Phase wurde abgetrennt und 1-mal mit 50 ml Essigester extrahiert. Anschließend wurde die wässerige Phase mit konz. Salzsäure sauer gestellt und 2 h gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, im Vakuum getrocknet und man erhielt 19,5 g 5-Fluor- 2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzoesäure.
b) 5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)- N-(1 -phenyl-propyl)-benzamid
Aus 5,5 g (15,9 mmol) 5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)-benzoesäure und 2,3 g
(16,7 mmol) (S)-Phenylpropylamin wurden gemäß der Vorschrift in WO 02100825 5,7 g der Titelverbindung erhalten.
Fp.: 163°C
Beispiel 8: (S)-5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)- N-(1-phenyl-propyl)-benzamid- Natriumsalz
Zu einer Lösung von 5 g der Verbindung des Beispiels 7 in 120 ml Essigester wurden 2 ml einer 30-prozentigen Natriummethanolatlösung gegeben. Das ausgefallene Natriumsalz wurde abgesaugt und aus 25 ml Ethanol umkristallisiert und man erhielt 3,3 g der Titelverbindung. Pharmakologische Untersuchungen
Bestimmung der Aktivität auf den Kv1.5-Kanal
Kv1.5-Kanäle aus dem Menschen wurden in Xenopus Oozyten expremiert. Hierfür wurden zuerst Oozyten aus Xenopus laevis isoliert und defollikuliert. Anschließend wurde in diese Oozyten in vitro synthetisierte Kv1.5 kodierende RNA injiziert. Nach 1 - 7 Tagen Kv1.5-Proteinexpression wurden an den Oozyten mit der Zwei- Mikroelektroden Voltage-Clamp Technik Kv1.5-Ströme gemessen. Die Kv1.5-Kanäle wurden hierbei in der Regel mit 500 ms dauernden Spannungssprüngen auf 0 mV und 40 mV aktiviert. Das Bad wurde mit einer Lösung der nachfolgenden Zusammensetzung durchspült: NaCI 96 mM, KCI 2 mM, CaCl2 1 ,8 mM, MgCl2 1 mM, HEPES 5 mM (titriert mit NaOH auf pH 7,4). Diese Experimente wurden bei Raumtemperatur durchgeführt. Zur Datenerhebung und Analyse wurden eingesetzt: Geneclamp Verstärker (Axon Instruments, Foster City, USA) und MacLab D/A- Umwandler und Software (ADInstruments, Castle Hill, Australia). Die erfindungsgemäßen Substanzen wurden getestet, indem sie in unterschiedlichen Konzentrationen der Badlösung zugefügt wurden. Die Effekte der Substanzen wurden als prozentuale Inhibition des Kv1.5-Kontrollstromes berechnet, der erhalten wurde, wenn der Lösung keine Substanz zugesetzt wurde. Die Daten wurden anschließend mit der Hill-Gleichung extrapoliert, um die Hemmkonzentrationen IC50 für die jeweiligen Substanzen zu bestimmen.
Auf diese Weise wurden für die nachfolgend aufgeführten Verbindungen folgende ICöo-Werte bestimmt:
Im Folgenden wird die direkte Wirkung von Kv1.5-Blockers auf die Kontraktionskraft des linken Schweinevorhofs gezeigt (A). Im zweiten Versuchsansatz (B) wird die Auswirkung der verbesserten Vorhofkontraktilität auf eine behinderte Kammerfüllung (diastolische Dysfunktion) nachgewiesen.
A) Prüfung des Einflusses von Kv1.5-Blockern auf die Vorhofkontraktiliät am narkotisierten Schwein
Material und Methoden: Schweine der deutschen Landrasse wurden durch eine intramuskuläre Injektion von jeweils 2,5-3,5 mg/kg Xylazin, Tiletamin und Zolazepam in einer Mischspritze prämediziert. Die Narkose wurde mit Pentobarbital (ca. 30 mg/kg i.v.) eingeleitet und durch Dauerinfusion von Pentobarbital (12-17 mg/kg/h) aufrechterhalten.
Nach Narkoseeinleitung wurden die Tiere nach einer Tracheotomie intubiert und mit einem Gemisch aus Raumluft mit 40% Sauerstoff beatmet. Frequenz und Volumen der
Beatmung richteten sich nach regelmäßig gemessenen Blutgas- und pH-Werten. Die
Körpertemperatur wurde kontinuierlich registriert und mittels Regelung durch eine beheizte Unterlage und/oder Rotlichtlampe und/oder Atemlufterwärmung konstant gehalten (zirka 37-38°C).
Folgende Blutgefäße wurden bei den Schweinen freipräpariert und kanüliert:
V. jugularis ext. (Narkoseinfusion), A. carotis (Einführung eines Tip-Manometer
Katheters in die linke Herzkammer zur Registierung des dortigen Druckes), V. saphena lat. (Prüfsubstanzgabe), V. epigastrica cran. superficialis
(Flüssigkeitsinfusion), A. femoralis (periphere Blutdruckregistierung) und V. femoralis
(Einführung MAP-Katheter rechter Vorhof).
Zur Bestimmung der für die Kontraktilität verantwortlichen Parameter am linken Vorhof werden zwei Ultraschall-Messwertgeber verwendet (P/N JP 5-2, Triton Technology®) [Referenzen 1 und 2]. Diese beiden Piezo-elektrischen Messwertgeber werden durch punktförmige Einschnitte am äußersten Rand des Vorhofs in kranio-kaudaler Richtung implantiert. Die Einschnitte wurden jeweils mit einem U-Heft (2-0 Vicryl®) verschlossen. Die beiden Ultraschall-Messwertgeber wurden dann mit der Auswertungs-Einheit verbunden. Zusätzlich wurde am ventralen Rand des Vorhofs ein Druckmesskatheter implantiert, um den linken Vorhofdruck zu erfassen. Die linksatriale, systolische Verkürzung wurde bestimmt durch den Vorhofdurchmesser zu Beginn der aktiven Vorhofd ruckkurve und dem minimalen Durchmesser (engl. LASS= Left Atrial Systolic Shortening). Da die Vorhofkontraktilität von der Vordehnung abhängt, wurde die linksatriale, systolische Verkürzung durch den Wert zu Beginn den aktiven Vorhofkontraktion dividiert (LASSindex). Zur Bestimmung der maximalen Steilheit der Kontraktionskurve wurden die Rohdatenpunkte in Microsoft Excel importiert und die maximale Steilheit der Kurve berechnet. Um atmungsbedingte Schwankungen auszuschließen, wurden mindestens 10 Herzzyklen analysiert. Dieser Parameter, der ebenfalls eine verbesserte Kontraktilität anzeigt, wird als LASS steepness bezeichnet.
Nach Erfassung der Vorwerte, erfolgte eine 10-minütige Infusion des später verwendeten Vehikels aus 0,5 ml DMSO, 2,5 ml PEG und 2,0 ml Glukose G20. Anschließend erfolgte im Sinusrhythmus die intravenöse (i.v.) Applikation von 1 mg/kg der Testsubstanz gelöst im oben aufgeführten Vehikel.
In einer weiteren Versuchreihe erfolgte die Applikation der Testsubstanz erst nach einer Stunde Vorhofflimmem, ausgelöst durch andauernde Hoch-Frequenz-Stimulation (1200 Schläge/min) des rechten Vorhofs. Hier wurden die Parameter für Vorhofkontraktilität vor/nach der Flimmerperiode und nach Applikation der Testsubstanz erfasst und mit denen nach Vehikelkontrolle verglichen. Die Verbindung des Beispiels 1 führt sowohl an Schweinen im normalen Sinusrhythmus (Tabelle 1 ) als auch nach einer Stunde Vorhofflimmem (Tabelle 2) zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Vorhoffunktion. Die verbesserte Vorhoffunktion ließ sich an beiden Parametern gleichermaßen ablesen, dem LASS index und der LACC steepness. Besonders hervorgehoben werden muss die Wirkung von Verbindung des Beispiels 1 nach einer Stunde Vorhofflimmem, weil dort die Kontraktilität auf ein Niveau von 57-69% des Ausgangswertes gesunken ist. Verbindung des Beispiels 1 konnte in dieser Situation die Kontraktilität über das basale Niveau (vor dem Vorhofflimmem) hinaus verbessern.
Die Verbindung des Beispiels 1 verbessert die atriale Kontraktilität beträchtlich sowohl im Sinusrhythmus als auch nach Vorhofflimmem, wo die atriale Kontraktilität durch den Prozess des sog. elektrischen Remodellings pathophysiologisch bedeutsam vermindert ist.
Tabellel : Wirkung der Verbindung des Beispiels 1 , 1mg/kg i.V., auf Parameter der Vorhofkontraktilität im Sinus Rhythmus. *p<0.05; **p<0.01
Tabelle 2: Wirkung der Verbindung des Beispiels 1 , 1 mg/kg i.V., auf Parameter der Vorhofkontraktilität nach 1 Stunde Vorhofflimmem (AF). *p<0.05; **p<0.01 Beispiel 5 zeigte ebenfalls eine verbesserte linksatriale Kontraktilität im gleichen Versuchsaufbau im Sinus Rhythmus. Die Vorhof-Kontraktilität (LASS) wurde im Sinusrhythmus nach 1mg/kg i.v. um 68% gebessert (Tabelle 3).
Tabelle 3: Wirkung der Verbindung des Beispiels 5, 1mg/kg i.V., auf Parameter der Vorhofkontraktilität im Sinus Rhythmus. *p< 0.05; n=8.
B) Verbesserte Auswurfleistung der linken Herzkammer nach Kv1.5-Blockem in einem Modell der diastolischen Dysfunktion
Methode: Schweine wurden wie in A) beschrieben narkotisiert und thorakotomiert. Ein Flussmesskopf wurde zur Messung des Herzminutenvolumens über der Aorta angebracht. In stabiler hämodynamischer Situation wurde mit Hilfe einer Kanüle Luft (ca 30ml) in das Pericard instilliert. Der Sinn der perikardialen Luftinstillation ist eine Behinderung der ventrikulären Füllung, die letztlich zu einem vermindertem Herzminutenvolumen führt (diastolische Herzinsuffizienz). Ziel des Versuches war es nachzuweisen, dass das reduzierte Herzminutenvolumen durch eine verstärkte Vorhofkontraktilität erhöht werden kann, indem die durch Kv1.5-Blockade erhöhte Vorhofkontraktilität eine Verbesserung der behinderten Ventrikelfüllung bewirkt.
Die pericardiale Luftinstillation führt zu einer deutlichen Verminderung des Herzminutenvolumens (Tabelle 3). Dieses konnte durch die Gabe der Verbindung des Beispiels 1 (3mg/kg) infundiert in 30 min, beträchtlich gesteigert werden (n=11). Im Maximum steigerte die Verbindung des Beispiels 1 das reduzierte Herzminutenvolumen um 25%.
Die Kv1.5-Blockade mit der Verbindung des Beispiels 1 erhöht das Herzminutenvolumen bei behinderter Ventrikelfüllung. Die Ergebnisse zeigen, dass Kv1.5-Blockade besonders bei diastolischer Herzinsuffizienz wirksam ist.
Tabelle 3: Herzminutenvolumen (l/min) an Schweinen (n=11) mit perikardialer Luftinstillation zur Behinderung der ventrikulären Füllung (diastolische Dysfunktion oder Herzinsuffizienz) vor und nach Gabe der Verbindung des Beispiels 1 (3mg/kg) i.v. über 30min. Literatur:
Leistad E, Aksnes G, Verbürg E, Christensen G. Atrial contractile dysfunction after short-term atrial fibrillation is reduced by verapamil but increased by BAY K8644. Circulation 1996;93:1747-1754.
Recordati G, Lombardi F, Malliani A, Brown AM. Instantaneous dimensional changes of the right atrium of the cat. J Appl Physiol 1974;36:686-692.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Verbindungen der Formeln la und/oder lb
und/oder physiologisch verträglicher Salze davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, worin bedeuten
R(1 ) Alkyl mit 3, 4 oder 5 C-Atomen oder Chinolinyl, R(2) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Cyclopropyl; R(3) Phenyl oder Pyridyl, wobei Phenyl und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, Alkyl mit
1 , 2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen;
A -cnH2n- ; n 0, 1 oder 2;
R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, CF3, OCF3, CN, Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen;
B -Cm H2nr - m 1 oder 2;
R(8) Alkyl mit 2 oder 3 C-Atomen, Phenyl oder Pyridyl, wobei Phenyl und Pyridyl unsubstituiert sind oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen; R(9) C(O)OR(10) oder COR(10); R(10) -CxH2x-R(11 ) ; x 0, 1 oder 2; R(11 ) Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, OCF3, Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen und Alkoxy mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen.
2. Verwendung von Verbindungen der Formeln la und/oder lb und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, wobei die
Verbindungen der Formeln la und/oder lb ausgewählt sind aus der Gruppe
2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-(2-pyridin-3-yl- ethyl)-amid,
2'-(Benzyloxycarbonylamino-methyl)-biphenyl-2-carbonsäure-2-(2-pyridyl)-ethylamid, 2'-{[2-(4-Methoxy-phenyl)-acetylamino]-methyl}-biphenyl-2-carbonsäure-2,4-difluor- benzylamid,
(S)-2'-(α-Methyl-benzyloxycarbonyl-aminomethyl)-biphenyl-2-carbonsäure-2-(2- pyridyl)-ethylamid,
2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamid, 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-(cyclopropyl-pyridin-3-yl-methyl)-5-methyl- benzamid,
(S)-5-Fluor-2-(chinolin-8-sulfonylamino)- N-(1-phenyl-propyl)-benzamid und/oder deren physiologisch verträglichen Salze.
3. Verwendung von Verbindungen der Formeln la und/oder lb und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikamentes zur Therapie oder Prophylaxe von diastolischer Herzinsuffizienz.
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