AT358009B

AT358009B - Verfahren zur herstellung von neuen 2-(4- hydroxy-3-(alkylthio-, alkylsulfinyl- oder alkylsulfonyl) phenyl)-aethylaminen, deren estern und salzen

Info

Publication number: AT358009B
Application number: AT634778A
Authority: AT
Original assignee: Sterling Drug Inc
Priority date: 1977-06-03
Filing date: 1978-09-01
Publication date: 1980-08-11
Also published as: ATA634778A

Description


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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren von neuen 2- [4-Hydroxy-3- (alkylthio-, alkylsulfinyloder   alkylsulfonyl))-phenyl]-äthylaminen.   



   Auf dem Gebiet der antihypertensiven Therapie hat die Verwendung von peripheren vasodilatatorischen Mitteln zur Senkung des Blutdrucks häufig einen grossen Nachteil mit sich gebracht, nämlich die reflektorische Tachycardie, die durch die durch systemische Vasodilation induzierte 
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 verwendete, wobei die Funktion der letzteren darin lag, die reflektorische Tachycardie der durch die durch den Vasodilatator induzierte Hypotension bewirkt wurde, zu verringern.

   Diese Therapiemethode weist selbstverständlich den Nachteil auf, dass sie zwei verschiedene Arzneimittel und die damit verbundene getrennte Dosierungskontrolle erforderlich macht und eine erhöhte   Irrtumsgefahr   für den Patienten mit sich bringt, eines oder das andere der Arzneimittel falsch zu verabreichen. 
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 worin   R ;, R   und R, unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, n 1, 2 oder 3. 



     X,     X und X unabhängig   voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen,
R Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, m 0, 1 oder 2 und
Y Wasserstoff, niedrig-Alkanoyl, Aroyl, Benzolsulfonyl oder Toluolsulfonyl darstellen, und deren Säureadditionssalzen sowie basischen Salzen (Y = H). Diese Verbindungen sind nützlich als antihypertensive Mittel und werden im nachfolgenden genauer beschrieben. Einige davon sind auch als antiarrhytmische Mittel geeignet. Besondere Ausführungsformen der Erfindung stellen die 
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 Bedeutungen aufweisen und der Phenylrest unsubstituiert ist oder einen oder zwei niedrig-Alkyl-, Hydroxy- oder niedrig-Alkoxysubstituenten aufweist. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 worin R1, R2, R2. X1, X2, X3, R, Y, m und n die obige Bedeutung haben und X Cl, Br oder J bedeutet, reduktiv enthalogeniert, gegebenenfalls eine erhaltene Alkylthioverbindung zur Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylverbindung oxydiert, und gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt oder ein basisches Salz einer erhaltenen Verbindung (Y = H) bildet. 



   Die 2-Chlor-,   Brom-oder-Jod-2-phenyläthylamine   der Formel   (IV) können beispielsweise durch   Umsetzung eines Benzolmethanols (entsprechend Formel (IV), wobei hier X = OH mit einer Halogenwasserstoffsäure HK oder einem anorganischen Säurechlorid oder-bromid hergestellt werden. 

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 Aminoalkylphenylketone der Formel (II) können durch   Urnsetzung   eines Halogenketons der nachstehenden Formel 
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 worin    , R, m und   Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, und X Chlor, Brom oder Jod darstellt, mit einem   (Arylalkyl)-amin   der nachstehenden Formel 
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 pe   (z.

   B.   Formel (IV), worin Y niedrig-Alkanoyl oder Aroyl ist) und ist es erwünscht, eine derartige Funktion in dem Reduktionsprodukt beizubehalten, so sollte selbstverständlich die Verwendung von Reduktionsmitteln vermieden werden, die zur Reduktion von Carbonsäureestergruppen führen. Dementsprechend wird in derartigen Fällen die Reduktion vorzugsweise mit einem Alkalimetallborhydrid oder durch katalytische Hydrierung durchgeführt. Ferner hydrolysiert man ein erhaltenes verestertes Produkt (Formel (III), worin Y niedrig-Alkanoyl oder Aroyl ist) mit einer Base, wenn man das freie Phenol (Formel (III), worin Y Wasserstoff ist) wünscht. 



   Obwohl die   2-Phenyläthylamine   der Formel (III), worin m = 1 ist nach der vorstehend beschriebenen Reaktionsfolge hergestellt werden können, bevorzugt man im allgemeinen die Durchführung der aufeinanderfolgenden Halogenierung und reduktiven Enthalogenierung, ausgehend von dem entsprechenden niedrig-Alkylbenzolmethanol (m = 0), worauf man in der letzten Stufe zu der gewünschten niedrig-Alkylsulfinylverbindung oxydiert. 



   Die Oxydation führt man vorzugsweise durch Behandeln des   3- (niedrig-Alkylthio)-benzol-   methanols mit handelsüblicher 50%iger Peressigsäure in Methanol bei   etwa -10   bis   100C   während etwa 15 min bis 1, 5 h oder bis zur im wesentlichen vollständigen Oxydation, wie durch Dünnschichtchromatographie angezeigt, durch. 



   Alternativ bewirkt man die Oxydation mit 30%igem Wasserstoffperoxyd in Methanol bei etwa 20 bis   650C während   24 bis 72 h oder bis zur im wesentlichen vollständigen Oxydation, was durch Dünnschichtchromatographie angezeigt wird. Das Oxydationsprodukt wird in üblicher Weise isoliert. 



   Auf Grund der Anwesenheit einer basischen Aminogruppe bildet die freie Base der Produkte, die durch die Formel (III) dargestellt wird, mit organischen und anorganischen Säuren Säureadditionssalze. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (III) sind sowohl in der Form der freien Base als auch in Form von Säureadditionssalzen nützlich und beide Formen fallen in den Rahmen der Erfindung. Die Säureadditionssalze sind einfach eine zweckmässigere Anwendungsform und in der Praxis entspricht die Anwendung des Salzes inhärent der Anwendung der   Basenform.   



   Die Säureadditionssalze stellt man aus jeglichen organischen oder anorganischen Säuren her. 



  Man erhält sie in üblicher Weise, beispielsweise entweder durch direktes Vermischen der Base mit der Säure oder, falls dies nicht geeignet ist, durch Auflösen entweder der Base und der Säure bzw. sowohl der Base als auch der Säure getrennt in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel und Vermischen der beiden Lösungen oder durch Auflösen sowohl der Base als auch der Säure zusammen in einem Lösungsmittel. Das resultierende Säureaditionssalz isoliert man durch Filtrieren, falls es in dem Reaktionsmedium unlöslich ist oder durch Verdampfen des Reaktionsmediums, wobei das Säureadditionssalz als Rückstand zurückbleibt. Die Säurereste oder Anionen in diesen Salzformen sind ihrerseits weder neu noch kritisch und es kann sich daher um jegliches Säureanion oder um jegliche säureartige Substanz handeln, die zur Bildung eines Salzes mit der Base geeignet ist. 



   Beispiele für Säuren zur Bildung der Säureadditionssalze umfassen Ameisensäure, Essigsäure, Isobuttersäure,   a-Mercaptopropionsäure,   Trifluoressigsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Succinamidsäure, Gerbsäure, Glutaminsäure, Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Oxalsäure,   Brenzschleimsäure,   Citronensäure, Milchsäure, Mandelsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Zuckersäure, Ascorbinsäure, Penicillin, Benzoesäure, Phthalsäure, Salicylsäure, 3, 5-Dinitrobenzoesäure, Anthranilsäure, Cholsäure,   2-Pyridincarbonsäure,   Pamoasäure,   3-Hydroxy-2-naphthoesäure,   Picrinsäure, Chinasäure, Tropasäure, 3-Indolessigsäure, Barbitursäure, Cyclohexylsulfamidsäure, Is- äthionsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, 1,4-Naphthalindisulfonsäure,

   Butylaronsäure, Methanphosphonsäure, saure Harze, Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Sulfamidsäure, Glutarsäure, Phosphorsäure, Arsensäure usw. 



   Alle Säureadditionssalze sind nützlich als Quellen für die Form der freien Base durch Reaktion mit einer anorganischen Base. Es ist so ersichtlich, dass, falls eines oder mehrere der Charakteristika, wie Löslichkeit, Kristallinität, Molekulargewicht, physikalische Erscheinungsform, Toxizität od. dgl., einer bestimmten Base oder eines Säureadditionssalzes davon diese Form unge- 

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 eignet für den jeweiligen Anwendungszweck machen, sie leicht nach dem Fachmann bekannten Arbeitsweisen in eine andere geeignetere Form umgewandelt werden kann. 



   Sollen die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen für pharmazeutische Anwendungszwecke verwendet werden, so umfassen diese Säuren zur Herstellung der Säureadditionssalze vorzugsweise solche Säuren, die in Verbindung mit der freien Base medizinisch verträgliche bzw. brauchbare Salze bilden,   d. h.   Salze, deren Anionen in medizinischen Dosierungen der Salze relativ unschädlich für den tierischen Organismus sind, so dass die günstigen Eigenschaften der freien Base nicht durch Nebenwirkungen beeinträchtigt werden, die den Anionen zuzuschreiben sind. Geeignete medizinisch brauchbare Salze im Rahmen der Erfindung sind solche, die sich von Säuren ableiten, wie Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure,   Cyclohexylsulfamidsäure ; Methan-   sulfonsäure, Phosphorsäure u. s. w. 



   Die Verbindungen, worin Y Wasserstoff bedeutet, sind selbstverständlich amphoter, da sie sowohl sauere phenolische als auch basische Aminogruppen aufweisen und somit Salze sowohl mit Säuren als auch mit Basen bilden. 



   Wegen der Anwesenheit von mindestens einem bis zu drei Asymmetriezentren   (d. h.   das Kohlenstoffatom, an das   R,   im Falle von niedrig-Alkyl gebunden ist, das Kohlenstoffatom, an das   R   und   Rg,   falls diese nicht gleich sind und das Schwefelatom falls   m = 1   ist, gebunden sind) können die   2-Phenyläthylamine   der Formel (III) mit in bis zu 8 stereochemisch isomeren Formen vorliegen. 



  Die Herstellung eines speziellen Isomeren oder Gemisches von Isomeren führt man am zweckmässigsten ausgehend von einem entsprechenden Benzolmethanol durch, das die gewünschte Stereochemie aufweist. 



   Bei der Verabreichung einer antihypertensiv wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (III) an Säuger können die Verbindungen in einer geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzung,   z. B.   oral in Form von Pillen, Tabletten, Kapseln,   z. B.   im Gemisch mit Talkum, Stärke, Milchzucker oder einem andern inerten,   d. h.   nicht toxischen oder pharmazeutisch brauchbaren pharmazeutischen Träger oder in Form von wässerigen Lösungen, Suspensionen, eingekapselten Suspensionen, Gels, Elixieren, wässerig alkoholischen Lösungen,   z. B.   im Gemisch mit Zucker oder andern Süssungsmitteln, geschmacksgebenden Mitteln, Farbstoffen, Verdickungsmitteln und andern üblichen pharmazeutischen   Excipienten   verabreicht werden.

   Bei subkutaner, intramuskulärer oder intravenöser Injektion können sie verabreicht werden   z. B.   als eine Lösung oder Suspension in Wasser oder Erdnuss- öl unter Anwendung von Excipienten und Trägern, die für diese Verabreichungsmethode üblich sind. Der beste Verabreichungsweg und die beste Dosierungsform hängen von Laboruntersuchungen der Wirksamkeit und Toxizität der gewählten Verbindung ab, die gewöhnlich als Teil der Entwicklungsphase eines Pharmazeutikums durchgeführt werden. 



   Die Molekülstruktur der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wurde auf der Basis ihrer Herstellungsweise und der Untersuchung ihrer IR- und NMR-Spektren bestimmt und durch das Übereinstimmen von berechneten und gefundenen Werten für die Elementaranalyse repräsentativer Beispiele bestätigt. Die Identität und Reinheit der einzelnen Stereoisomeren sowie der Zusammensetzung von stereoisomeren Gemischen wurden auf der Basis der optischen Drehung und der Flüssig-   keits-Hochdruckchromatographie   bestimmt. 



   Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. Falls nicht anders angegeben, wurden optische Drehungen an einer 2%igen Lösung der Verbindung in Methanol bestimmt. 



   Beispiel 1 : 
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 rend einer kurzen Zeit begann das Produkt zu kristallisieren. Nach zweistündigem Rühren wurde die Mischung gekühlt und das ausgefällte Produkt wurde gewonnen und mit Benzol 
 EMI4.2 
 B) Zu einer gerührten Lösung von 9, 6 g (0, 0226 Mol)   4-Hydroxy-g- [ [1 [3- (4-methoxyphenyl)-     1-methylpropyll-aminolmethyl)]-3- (methylthio) benzylchloridhydrochlorid   in 80 ml N, N-Di- 

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Reaktionsgemisch mit Eisessig neutralisiert, mit Chloroform verdünnt und mit gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in 9 : 1
2-Propanol-Methanol gelöst und die resultierende Lösung wurde mit ätherischem Chlor- wasserstoff angesäuert.

   Beim Konzentrieren und Kühlen erhielt man 5, 5 g   (+) -4- [ 2- {[3-     (4-methoxyphenyl)-1-methylpropyl] -amino} äthyl]]-2- (methylthio)-phenolhydrochlorid,   
Fp. =184 bis   185 C.   



   Beispiel 2 : Zu einer gerührten Lösung von 5, 0 g (0, 0135 Mol)   (+) -4- [[2- {[3- (4-Methoxyphe-     nyD-1-methylpropyl 1-amino} äthyl]]-2- (methylthio)-phenolhydrochlorid   in 50 ml Methanol wurden 10 ml handelsübliche 50%ige Peressigsäure gefügt. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend auf 0 bis   5 C   gekühlt und mit weiteren 10 ml Peressigsäure versetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf 20 ml konzentriert und mit 50 ml 2-Propanol verdünnt. Beim Stehen bei   5 C   über Nacht kristallisierte das Produkt. Es wurde gewonnen und getrocknet, wobei man 4, 5 g   4- [ [2- ( [3- (4-methoxyphenyl)-l-methylpropyl]-amino} äthyl]]-2- (methylsulfinyl)-phenolhydrochlorid,    Fp. = 205 bis   208 C,   erhielt. 



   Beispiel 3 :
A) Eine gerührte Lösung von 0, 075 Mol von rohem   4-Hydroxy-a- [ [1 [3- (4-hydroxyphenyl)-1-     methylpropyl]-amino} methyl]]-3- (methylthio)-benzolmethanol   in 50 ml trockenem Dioxan wurde mit Chlorwasserstoff während 1, 5 h gesättigt. Nach dem Rühren über Nacht wurde das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt, durch Baumwolle filtriert und anschliessend auf ein Volumen von 150 ml konzentriert. Das Konzentrat wurde gekühlt und das ausgefäll- te Produkt wurde gewonnen und getrocknet, wobei man 27, 8 g   4-Hydroxy-a-[ {[3- (4-hydroxy-   
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 -l-methylpropyl ] -amino} methyl]] -3- (methylthio) -benzylchloridhydrochloridmethylformamid wurden bei 0 C portionsweise während 0, 25 h 4 g Natriumborhydrid gefügt.

   Nach weiteren 0, 5 h Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit 6 n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert, bis fast zur Trockne konzentriert, mit gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat verdünnt und sorgfältig mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von Äther und Äthylacetat gelöst und die resultierende Lösung wurde mit äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert und gekühlt. Der Feststoff, der auskristallisierte, wurde gewonnen und umkristallisiert aus   Aceton-Methanol-Äther,   wobei man 15, 0 g (+)-4- [ [2- { [3-   (4-liydroxyphenyl)-1-methylpropyl]-amino läthyl]]-2- (methylthio)-phenolhydrochlorid erhielt.    



  Durch Umkristallisieren einer Probe aus Methanol-Aceton-Äther und anschliessend aus 2- 
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 ein Material vom Fp. = 150 bis   151 C.   



   Beispiel 4 : Zu einer gerührten Lösung von 4, 2 g   (0, 0114 Mol) (+)-4- [ [2- { [3- (4-Hydroxyphenyl)-   1-methylpropyl]-amino}äthyl]]-2-(methylthio)-phenolhydrochlorid in 75 ml Methanol wurden bei   0 C   während 20 min 1, 73 ml handelsübliche 50%ige Peressigsäure in 5 ml Methanol gefügt. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne verdampft und der Rückstand wurde aus Acetonitril/2-Propanol kristallisiert, wobei man nach 3stündigem Trocknen im Vakuum bei 1000C   5,   7   g 4-[[2- {[3- (Hydroxyphenyl) -1-methylpropyl] -amino} äthyl]] -2- (methylsulfinyl) -phenolhydro-   chlorid, Fp.   =   204 bis 205 C, erhielt. 



   Die neuen Verbindungen der Formel (III) zeigten eine nützliche antihypertensive, vasodilatorische und ss-adrenerg blockierende Wirksamkeit, was aus den Ergebnissen von pharmakologischen Standardtests ersichtlich ist, die an repräsentativen Beispielen wie nachfolgend beschrieben durchgeführt wurden. 
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J. Lab.Med. 32, 1090   [1947   folgend auf eine einzige orale Medikation an der unanästhesierten spontan hypertensiven Ratte, beschrieben von Okamato et al., Japan Circulation J. 27, 282 [1963] bestimmt. 



   Die antihypertensive Wirksamkeit wurde auch auf der Basis der anhaltenden Verringerung des Blutdruckes bewertet, die an dem unanästhesierten trainierten, renal hypertensiven Hund folgend auf wiederholte orale Verabreichung nach der Arbeitsweise, beschrieben von Lape et al., Arch. int. Pharacodyn, 160,342 [1966], beobachtet wurde. 



   Die vasodilatatorische Wirksamkeit wurde auf der Basis der beobachteten Verringerung des Perfusionsdruckes an dem Hinterglied-Vaskulator des anästhesierten Hundes bewertet, bestimmt nach der Arbeitsweise von Jandhyala et   al.,   European   J. Pharm. 17, 357[1972],   sowie auch auf der Basis der prozentualen Verringerung des Perfusionsdruckes, gemessen an der isolierten Kaninchenohrarterie, gemäss der Methode von De La Lande et al,   Aust. J. Exp. Biol. Med. Sci. 43, 639 [1965].   



   Die ss-adrenerg blockierende Wirksamkeit wurde an dem mit Phenobarbital behandelten Hund bestimmt und als die Fähigkeit der Testverbindung zur Inhibierung der Erhöhung der Herzgeschwindigkeit, hervorgerufen durch eine 0, 5 mg/kg i. V. Injektion von Isoproterenol bewertet. 



   Die Ergebnisse der vorstehend beschriebenen pharmakologischen Untersuchungen sind in der nachfolgenden Tabelle I aufgeführt. 
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 vorstehendtiarrhytmische Wirksamkeit auf. Letztere wurde in vivo bestimmt und die Wirksamkeit wurde nach der Fähigkeit der Testverbindung beurteilt, die durch Bariumionen oder Quabain-Intoxikation bewirkte Arrhythmie in einen normalen Rhythmus umzuwandeln. Es wurden folgende Untersuchungstechniken angewendet :
Durch   Ba++-induzierte   Arrhythmie
Erwachsene Kaninchen beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 1, 7 bis 2, 3 kg wurden mit 30 bis 35 mg/kg Na-Pentobarbital   i. v.   über eine Randvene des Ohres anästhesiert. Eine hypoderme Nadel, verbunden über einen Polyäthylenkatheter mit einer 10 cm3-Spritze, wurde in die gleiche Vene eingeführt, die zur Anästhesie verwendet wurde.

   Eine   Bacul     2H. O-Lösung   in Salzlösung wurde anschliessend mit einem konstanten Volumen von   0, 2 cm3/min   aus einer Infusionspumpe (Harvard Apparatus Model 600) infundiert. Diese Infusion wurde bis zur Beendigung des Experimentes nicht unterbrochen. Bei einigen Untersuchungen wurde Bariumchlorid in destilliertem Wasser 
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 wurde auf 0, 3 mg/kg/min (1, 2 x 10-6 M/kg/min) eingestellt und die Konzentration wurde entsprechend in jedem Falle zur Anpassung an das Gewicht des Kaninchens eingestellt. 



   War die gewünschte Arrhythmie eingetreten, so wurde die zu untersuchende Verbindung als eine Lösung in Wasser oder Salzlosung in die Randvene des Ohres des bisher nicht verwendeten Ohres eingeführt. Das verwendete Volumen lag zwischen 0, 5 und   2, 0 cm 3/kg   und wurde als Bolus während etwa 30 s injiziert. Abweichungen vom Standardvehikel, der Injektionsgeschwindigkeit und dem verabreichten Gesamtvolumen lagen im Ermessen des Operators. Die Standardausgangsdosis für eine unbekannte Verbindung beim ersten Kaninchen betrug   5 x 10 M/kg. Im   allgemeinen wurden zwei bis drei Kaninchen zur Bestimmung der antiarrhythmischen Wirksamkeit und des aktiven Dosierungsbereichs verwendet. Es wurden mehrere Dosierungen verabreicht.

   Waren einmal die Aktivität und Dosierung angezeigt, so wurden zwei weitere Kaninchen zur Bestätigung der anti-   arrhythmischen Wirksamkeit   gegen eine multifokale Tachycardie verwendet. 



   Durch Ouabain induzierte Arrhythmie
Erwachsene Bastardhunde beiderlei Geschlechts wurden nach 16 bis 20stündigem Fasten mit 35   mg/kg   Na-Pentobarbital   i. v.   anästhesiert und auf dem Rücken liegend auf einen Operationstisch gebunden. Ein offener Luftweg wurde durch Einführen einer endotrachealen Kanüle geschaffen und das Tier atmete spontan. Eine Femoralisvene wurde doppelt kanüliert mit einer Injektionskanüle und einer andern Kanüle als Ort für die Ouabain-Infusion. Eine ipsilaterale Femoralisarterie wurde 
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    desi. v.   je nach Bedarf verabreicht. 



   Zur Messung des Blutdruckes wurden Statham   P23A-Blutdruckübertragungsvorrichtungen   verwendet und Elektrocardiogramme (Ableitung II oder V,) wurden mit monopolaren Nadelelektroden abgenommen. Seide Parameter wurden von einem Grass-Polygraphen ausgedruckt. Jedem Hund wurden 

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 36   lig/kg   Ouabain   i. v.   während 1 min verabreicht (die Lösung enthielt 50 pg/ml Ouabain in isotonischer Salzlösung), worauf eine konstante Ouabain-Infusion   (0, 6 Jlg/kg/min)   5 min später begonnen wurde. Die Infusionslösung wurde so hergestellt, dass die entsprechende Dosierung pro Minuten in 0,5 ml verabreicht wurde. 



   Während der vorherrschende Rhythmus der folgenden Arrhythmie eine ventrikuläre Tachycardie (manchmal knotenartig) war, so wurde versucht, diese Arrhythmie mit der zu untersuchenden Verbindung umzuwandeln. Bis zu   10-' M/kg   der zu untersuchenden Verbindung wurden in einem Volumen von 1 ml/kg während einer 5minütigen Infusionsperiode verabreicht. Wurde eine Umwandlung oder ein cardiotoxischer Effekt beobachtet, bevor 10-4 M/kg verabreicht waren, so wurde die Dosis notiert und an einem zweiten Hund wiederholt. 



   Die Untersuchung wurde routinemässig unter Verwendung von Paaren von Hunden mit einer 15minütigen Startzeitdifferenz durchgeführt. Alle   ECG-Intervall-und   Dauermessungen wurden nach der Ableitung II durchgeführt, mit einer Darstellungsgeschwindigkeit von 100   mm/s.   Die Herzgeschwindigkeiten wurden nach Ableitung II mit einer Darstellungsgeschwindigkeit von 100 mm/s, gemessen. Die Herzgeschwindigkeiten wurden von Ableitung II   QRS-Komplexen   bei 25 mm/s genommen. Der Blutdruck wurde unter Messung der Sensibilität eines Federausschlags von 13,3 mbar je mm gemessen. 



   Die Ergebnisse der vorstehend beschriebenen Untersuchungen sind in der nachfolgenden Tabelle II aufgeführt. Die zu untersuchenden Verbindungen werden als aktiv (A) oder als inaktiv bei der zu untersuchenden Dosierung in   M/kg   angezeigt. 



   Tabelle I 
 EMI7.1 
 
<tb> 
<tb> antihypertensive <SEP> adrenerge
<tb> Aktivität <SEP> Aktivität
<tb> Verb. <SEP> Spontal <SEP> renal <SEP> ss-Blockade
<tb> von <SEP> hyperten- <SEP> hyperten- <SEP> beim <SEP> Hund
<tb> Beisp. <SEP> sive <SEP> Ratte <SEP> siver <SEP> AEDsoC
<tb> Nr. <SEP> AHD... <SEP> a <SEP> Hund <SEP> mg/kg
<tb> mg/kg <SEP> p. <SEP> o.

   <SEP> MED10b <SEP> 
<tb> mg/kg-
<tb> (3 <SEP> x <SEP> täglich)
<tb> 1 <SEP> zirka <SEP> 50, <SEP> 0 <SEP> > <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> (14%) <SEP> e <SEP> 
<tb> 2 <SEP> < 20 <SEP> (-54) <SEP> > 40f <SEP> > 1, <SEP> 0 <SEP> (43%)
<tb> 3 <SEP> > 50 <SEP> (-8) <SEP> 
<tb> 4 <SEP> < 50 <SEP> (-3) <SEP> zirka <SEP> 0, <SEP> 50 <SEP> 
<tb> 
 (a)   Alia" = einzige   orale Dosis erforderlich zur Induk- tion einer durchschnittlich 40 mm Verringe- rung des systolischen Blutdrucks an der un- anästhesierten spontan hypertensiven Ratte. 



  (b)   MED 1 0= minimal   wiederholte orale tägliche Dosis, erforderlich zur Bewirkung einer andauern- den Senkung des Blutdrucks um 10% oder grösser am unanästhesierten trainierten renal hypertensiven Hund. 



  (c)   AED50=   schätzungsweise intravenöse Dosis, erfor- derlich zur Bewirkung einer 50% igen Inhi- bierung des Anstiegs der Herzgeschwindig- keit, hervorgerufen durch Isoproterenol beim mit Pentobarbital behandelten Hund. 

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  (d) Akute Verringerung des Blutdrucks (in   mmHg),   beobachtet bei der angegebenen Dosierung. 



  (e) Akute prozentuale Inhibierung des Anstiegs der
Herzgeschwindigkeit über das Kontrollniveau, das bei der angegebenen Dosierung beobach- tet wurde. 



  (f) Verabreicht einmal täglich. 



   Tabelle II
Antiarrhythmische Aktivität 
 EMI8.1 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Umwandlung <SEP> der <SEP> durch <SEP> Umwandlung <SEP> der <SEP> durch
<tb> von <SEP> Beispiel <SEP> Quabain <SEP> induzierten <SEP> Ba++-induzierten
<tb> Nr. <SEP> Arrhythmie <SEP> Arrhythmie
<tb> 3 <SEP> A, <SEP> 5#10-6
<tb> 4 <SEP> A, <SEP> 1#10-5 <SEP> A, <SEP> 2#10-5
<tb>

Claims

EMI8.2 EMI8.3 worin R1, R2 und R, unabhängig voneinander Wassertoff oder Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, n 1, 2 oder 3, X1, X2 und X, unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, R Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, m 0, 1 oder 2 und Y Wasserstoff, niedrig-Alkanoyl, Aroyl, Benzolsulfonyl oder Toluolsulfonyl darstellen, und deren Säureadditionssalzen sowie basischen Salzen (Y= ii), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Halogenverbindung der allgemeinen Formel EMI8.4 <Desc/Clms Page number 9> worin R1, R2, R3, X1, X2, X3, R, Y und n die obige Bedeutung haben und X Cl, Br oder J bedeutet, reduktiv enthalogeniert, gegebenenfalls eine erhaltene Alkylthioverbindung zur Alkylsulfinyloder Alkylsulfonylverbindung oxydiert,

und gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt oder ein basisches Salz einer erhaltenen Verbindung, worin Y= H, bildet.