DE2739659C3 - N-2,6-Dichlorphenyl-2-aminopyrimidin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung - Google Patents
N-2,6-Dichlorphenyl-2-aminopyrimidin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische ZubereitungInfo
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Description
2,6-Dichloranilinderivate mit analgetischer Wirkung
sind aus der DE-OS 19 58 212 bekannt. Es wurde nun ein neues 2,6-Dichloranilinderivat gefunden, das eine
überlegene analgetische Wirkung und insbesondere eine länger anhaltende Wirkung als die bekannten Derivate
besitzt
Gegenstand der Erfindung ist daher das N-2,6-DichlorphenyI-2-aminopyrimidin
der Formel
nh2+ci-<
IU
20
JU
Die analgetische Aktivität dieser Verbindung konnte durch Untersuchung des Schmerzsyndroms unter Verwendung
von Essigsäure (Koster) oder Phenylbenzo- j, chinon (Siegmund) gezeigt werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist ein gelbes, kristallines Produkt der Formel C10H7CI2N3 und besitzt
einen Fp. von 19O0C Sie ist in Chloroform und Dimethylsulfoxid
bei Zimmertemperatur löslich, jedoch in Wasser. Äthanol und Diäthylenglykolmonoalkyläther
unlöslich.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung
von N-2,6-Dichlorphenyl-2-aminopyrimidin durch Umsetzung von 2,6-Dichloranilin und 2-Chlorpyrimidin
in Lösung in Dimethylformamid und in Anwesenheit von Natriumhydrid, bevorzugt bei einer
Temperatur nicht über 4O0C, in an sich bekannter Weise. Die Umsetzung verläuft nach dem folgenden
Reaktionsschema: M
Ferner betrifft die Erfindung pharmazeutische Zubereitungen,
die N-2,6-Dichlorphenyl-2-aminopyrimidin enthalten. Die erfindungsgemäße Verbindung kann in
beliebigen therapeutisch annehmbaren Formen zubereitet werden, wie Tabletten, Gelatinekapseln oder
Suspensionen. Bevorzugt werden Gelatinekapseln verwendet, wobei jede Einheit 10 bis 100 mg an erfindungsgemäßer
Verbindung enthält.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
In einen 2-1-Reaktor, der mit Heiz-, Kühl- und Rührvorrichtungen
ausgerüstet ist, gibt man 250 mi Dimethylformamid und 24,5 g Natriumhydrid (0,51 Mol). Das
Gemisch wird auf 40 bis 500C erhitzt, und dann gibt
man eine Lösung, die in 300 ml Dimethylformamid 82,6 g (OjI Mol) 2,6-Dichloranilin enthält, hinzu. Man
rührt weitere 75 min. Danach erhält man eine braune Lösung. Diese Lösung wird auf 200C gekühlt und langsam
im Verlauf von 90 min zu einer Lösung aus 59,5 g (0,51 Mol) 2-Chlorpyrimidin in 200 ml Dimethylformamid
zugegeben. Während der Zugabe steigt die Temperatur auf 35° C.
Man rührt über Nacht, und dann wird das Dimethylformamid
verdampft. Der Rückstand wird dreimal mit Isopropyloxid behandelt Man erhält ein Hastenförmiges
Produkt, das mit Wasser gewaschen und aus 300 ml Acetonitril umkristallisiert wird. Nach der Abtrennung
und dem Trocknen erhält man 61 g (Ausbeute 61%) eines gelblichen, kristallinen Produktes, Fp. 1900C. Die
Analyse steht in Übereinstimmung mit der allgemeinen Formel Ci0H7CbN3.
Toxizität
Die per os Toxizität wird bei weiblichen Mäusen und Ratten bestimmt Bei Mäusen liegt die LD50 über
6,5 g/kg, und bei Ratten beträgt die LD50 4,72 g/kg. Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt dementsprechend
eine niedrige Toxizität Dies wurde durch subchronische orale Verabreichung an Ratten bestätigt
Pharmakologie
Die erfindungsgemäße Verbindung wurde verschiedenen Untersuchungen unterworfen, die eine ausgeprägte
analgetische Wirkung ergaben. Diese wurde nach dem Koster-Test (ED50 per os 3 mg/kg) und dem
Siegmund-Test (EDw per os 4,5 mg/kg) manifestiert. Es scheint, als ob die Verbindung peripher und nicht
zentral wirkt, was insbesondere hinsichtlich der Sekundärwirkungen vorteilhaft ist.
Klinische Untersuchungen
Die erfindungsgemäße Verbindung wurde klinisch an 21 Fällen mit verschiedenen Schmerzzuständen einschließlich
2 Krebsfällen, 6 Gliederbrüchen und 3 Hüftgelenkentzündungen geprüft
Bei all diesen Fällen wurde nur einer durch die Behandlung nicht beeinflußt. Einer k&rm als zweifelhaft
angesehen werden, 12 zeigten sehr günstige Ergebnisse (s'.arke Linderung des Schmerzes), und 7 zeigten eine
vollständige Heilung.
Alle Patienten hatten zuvor andere Behandlungen erhalten, die in allen Fällen keine Ergebnisse zeigten.
Gleichzeitig mit der erfindungsgemäßen Verbindung wurden auch eine Placebozubereitung verabreicht, und
es wurde beobachtet, daß die Placebozubereitung in keinem Falle eine Wirkung zeigte.
Alle behandelten Fälle erhielten 2- oder 3mal täglich eine Gelatinekapsel, die 30 mg aktive Substanz enthielt.
Hinsichtlich der Toleranz wurden keine wesentlichen Erscheinungen beobachtet. Dauer der Behandlung: 2
bis 18 Tage.
Versuchsbericht
Im folgenden werden das erfindungsgemäße N-2,6-Dichlorphenyl-2-aminopyrimidin
(DAP) und das aus Chem. Abstr., Bd. 75 (1971), Ref. 76796h bekannte
2-[N-(2,6-dichlorphenyl-N-cyclopentyl)-amino]imidazolin
(BOR 1) verglichen.
(BOR 1) verglichen.
Untersucht wurden die analgetischen Wirkungen von DAP und BOR 1 bei oraler Verabreichung, unter Anwendung
des Zahnpulpa-Stimulierungstest bei erwachsenen weiblichen Rhesusaffen (Macaca mulatta) unter
Anwendung folgender Dosierungen:
DAP - 3,10 und 30 mg/kg
BOR 1 — 30 und 60 mg/kg
BOR 1 — 30 und 60 mg/kg
Verfahrensweise
1. Implantierungstechnik für die Elektroden
1. Implantierungstechnik für die Elektroden
. Die Affen wurden mit Halothan anästhesiert. Ein Zahnfleischlappen wurde von der Basis eines oberen
Schneidezahns weggezogen. Über der Zahnfleischlinie des Zahnes wurden zwei Löcher gebohrt, bis die Zahnpulpa
fast erreicbt war. Zwei Elektrodenleitungen aus
mit Teflon beschichteten Stahldrähten wurden subcutan von der Zahnfleischkante zu einem Einschnitt über
dem Kalvarium geführt Die Enden der Drähte wurden bloßgelegt und getrennt in die beiden Zahnhöhlungen
eingelegt, die anschließend mit Amalgam unter Bildung der Elektroden gefüllt wurden. Der Zahnfleischlappen
und der äußere Hauteinschnitt wurcfen genäht
Die Affen wurden darauf trainiert einzeln in die Bewegungsfreiheit
einschränkenden Stühlen zu sitzen. Am Tag der Untersuchung wurden vor der Dosierung
die Elektrodenleitungen mit einem Grass-Stimulator
verbunden, und es wurde die Reizschwelle fur jedes Tier unter Anwendung einer Reihe von ansteigenden
Stimuli durch Variieren der Spannung bestimmt Die Reizschwelle wurde als die Spannung ermittelt die zur
Erzeugung individueller Reaktionen, wie Gähnen und Lecken mit der Zunge, notwendig war. Die zu untersuchenden
Verbindungen wurden den Tieren ;oral verabreicht,
und die Reizspartnungen wurden 15 Mikaten
nach der Dosierung und anschließend alle 30 Minuten bis 3l/2 Stunden angelegt Es wurde das Auftreten individueller
Reaktionen notiert
Zwischen den Einzeluntersuchungen wurden Zeiträume von mindestens 7 Tagen eingeschaltet
DAP und BOR 1 wurden in wäßriger l°/oiger Carboxymethylcellulose oral mittels Magensonde verabreicht
unter Anwendung eines konstanten Dosierungsvolumens von 4 ml/kg.
Die Wirkung der oralen Verabreichung von DAP und BOR 1 auf die Schmerzreaktion bei elektrischer
Stimulierung der Zahnpulpa sind in den Tabellen 1 und 2 aufgeführt Daraus ist ersichtlich, daß sowohl DAP
als auch BOR 1 bei allen untersuchten Dosierungen eine analgetische Wirksamkeit zeigten. Jedoch war DAP
bei wesentlich geringeren Dosierungen wirksam als BOR 1, d. h. es war etwa zehnfach wirksamer als die
letztgenannte Verbindung. Besonders fällt auf, daß DAP eine Langzeitwirkung aufweist, die bereits bei
einer Dosierung von 30 mg/kg einsetzt
Nebenwirkungen ergaben sich bei den untersuchten Dosierungen weder für DAP noch für BOR 1.
Analgetische Wirksamkeit der Verbii. Jungen DAP und BOR 1 bei der Stimulierung der Zahnpulpa des Rhesusaffen
Dosis Anzahl der Atfen, die bei den angegebenen Zeiten nach Dosierung eine Anaigesie zeigten
(mg/kg p.o.) 15 min 30 min 60 min 90 min 120 min 150 min 180 min
Träger
BORl
BORl
3
10
30
30
60
10
30
30
60
| »/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 |
| 0/4 | 0/4' | 1/4 | 1/4 | 2/4 | 0/4 | 0/4 |
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| 0/4 | 2/4 | 2/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 | 0/4 |
| 0/4 | 4/4 | 3/4 | 1/4 | 1/4 | 0/4 | 0/4 |
Orale EDjo-Werte für DAP beim Zahnpulpa-Stimulierungstest des Rhesusaffen
Orale ED50-Werte (mg/kg) zum Zeitpunkt (min) nach der Dosierung
Zeit
ED50
ED50
15
>30
>30
30
-30
-30
60
4.6
4.6
120
3.0
3.0
150
10.0
10.0
180
17.3
17.3
Claims (3)
1. N-2,6-DichIorphenyI-2-aminopyrimidin.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
2,6-Dichloranilin und 2-Chlorpyrimidin in Lösung
in Dimethylformamid und in Anwesenheit von Natriumhydrid in an sich bekannter Weise umsetzt
3. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend die Verbindung nach Anspruch 1 neben üblichen Träger-
und Zusatzstoffen.
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