DE69104054T2 - Melatoninderivat mit therapeutischer aktivität, das in der dermatologie anwendbar ist. - Google Patents
Melatoninderivat mit therapeutischer aktivität, das in der dermatologie anwendbar ist.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft 5-Methoxy-N-(10-undecenoyl)-tryptamin der Formel
- ein Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen die diese Verbindung enthalten.
- Melatonin ist ein Hormon das in der Epiphyse, in der Retina und vermutlich auch in intestinalen chromaffinen Zellen gebildet wird. Die Biosynthese von Melatonin folgt einem 2-Stunden-Rhythmus und erreicht ihr Maximum während der Nacht.
- Die erfindungsgemäße Verbindung, die im folgenden auch als PU 2049 bezeichnet wird, ist das Kondensationsprodukt aus zwei pharmakologisch aktiven Verbindungen nämlich Desacetyl-melatonin, dessen Wirksamkeit bei der Behandlung von Psoriasis bekannt ist (beschrieben in WO 87/00432) und 10- Undecensäure, die eine beachtliche antimikrobielle, speziell antimykotische Aktivität besitzt.
- Es wurde nun gefunden, daß PU 2049 bei äußerlicher (lokaler) Anwendung eine bessere Bioverfügbarkeit besitzt.
- Pharmakologische Untersuchungen haben gezeigt, daß PU 2049 besonders wirksam bei der Behandlung von Psoriasis ist und desweiteren einen guten antimykotischen Effekt und eine interessante antiseborrhoische Aktivität zeigt.
- Die Aktivität von PU 2049 bei der Behandlung von Psoriasis wurde bei einem doppeltblinden Versuch mit 20 Patienten, die an Psoriasis erkrankt waren (7 Patienten an der Kopfhaut, 5 Patienten an den Ellenbogen, 4 Patienten an den Knien, der Rest an Handflächen und /oder Fußsohlen), nachgewiesen. Die Versuchspersonen wurden in zwei Gruppen aufgeteilt und täglich mit einer 0,3%igen wäßrigalkoholischen Lösung von PU 2049 (1. Gruppe) und mit Melatonin (2. Gruppe) als Vergleichsmittel äußerlich behandelt. In beiden Gruppen wurde die Behandlung 20 Tage lang durchgeführt.
- Für PU 2049 konnte im Vergleich zu Melatonin eine höhere therapeutische Aktivität bei der Verminderung der Haut Desquamation und bei Erythemapapulosae Läsionen nachgewiesen werden. Tatsächlich zeigten alle Patienten, die mit PU 2049 behandelt wurden, während und nach der Therapie, eine Besserung, die deutlich stärker ausgeprägt war, als die in der Kontrollgruppe Die antimykotische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung wurde in Agar- Kulturschalen, analog der von G.A. Bennett et al., Arzneim. Forsch./Drug Res. Bd.40, (1990), 210 beschriebenen Methode getestet. Die antimykotische Aktivität von PU 2049 war besonders ausgeprägt gegen einige Dermatophyten- Stämme wie Epidermophyten, Trichophyten und Microsporen. In diesen Tests zeigte Melatonin keine Aktivität.
- Außerdem wurde PU 2049 gegen Hamster Flankendrüsen getestet. Diese Drüsen sind reich an talgbildenden Zellen, deshalb eignen sie sich zur Bestimmung der antiseborrhoischen Aktivität, wie bei BI.N. Lutsky et al., J. Invest. Dermatol., Bd. 64, (1975), 412 beschrieben. Erfindungsgemäß wurde 15 Tage lang 90-100 g schweren Hamstern eine 0,3%ige wäßrigalkoholische Lösung von PU 2049 oder eine wäßrigalkoholische Lösung von Melatonin auf die Flankenhaut verabreicht. Eine Kontrollgruppe wurde nur mit dem Träger behandelt. Am Ende der Behandlung wurden jedem Tier die Drüsen entnommen und gewogen. Die Drüsen der mit PU 2049 behandelten Tiere zeigten eine 45%ige Gewichtsabnahme. Dieser Effekt war deutlich größer, als der mit Melatonin erzielte.
- Daher besteht ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung in der Verwendung von PU 2049 als ein therapeutisches Mittel in Zusammensetzungen, die in üblicher Weise unter Verwendung üblicher Excipientien hergestellt werden, wie sie in "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook" Mack Pub. Co., NY, USA beschrieben sind.
- Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können 1 bis 500 mg PU 2049 enthalten und können, je nach der Schwere des Krankheitsbildes, ein oder mehrmals am Tag verabreicht werden.
- Beispiele für die vorstehend genannten Zusammensetzungen sind Cremes, Salben, Öle und jede andere Darreichungsform, die für äußerliche Anwendungen geeignet ist.
- Die erfindungsgemäße Verbindung kann durch Umsetzung von Desacetyimelatonin oder 5-Methoxytryptamin mit 10-Undecensäure oder bevorzugt mit einem ihrer reaktiven Derivate (wie Säurechlorid, Säureanhydrid, imidazolid) hergestellt werden.
- Bei Verwendung des Säurechlorids wird die Umsetzung in Gegenwart eines säure-bindenden Mittels (wie Pyridin, tert. Amine, Alkali- oder Erdalkalimetallhydrogencarbonate) in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt.
- Das Beispiel veranschaulicht die Erfindung.
- In eine Lösung von 1.90 g (0.01 mol) 5-Methoxytryptamin in 50 ml eines Benzol-Pyridin-Gemisches (7:3) werden unter Lichtausschluß 2.13 ml (0.01 mol) 10-Undecenoyl-chlorid eingetragen. Das Gemisch wird 1 Stunde bei der Reaktionstemperatur gerührt.
- Danach wird das Lösungsmittel unter verminderten Druck abdestilliert und der Rückstand in Benzol aufgenommen.
- Die organische Phase wird mit 10%iger Salzsäure, 5%iger Natronlauge und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel unter verminderten Druck abdestilliert und der Rückstand in Hexan /Diisopropylether digeriert. Man erhält 1.9 g PU 2049.
- NMR (CDCl&sub3;; δ in ppm):
- 1.2-1.7 (Multiplett), 12H (alkyl CH&sub2;);
- 1.9-2.3 (komplexes Signal), 4H (CH&sub2;CH&sub2;NH, CH&sub2;CH=);
- 2.95 (Triplett, J=7 Hz), 2H (CH&sub2;CO);
- 3.5-3.7 (Dublett von Triplett, Triplett nach Deuterierung), 2H (CH&sub2;NH);
- 3.87 (Singulett), 3H (CH&sub3;);
- 4.8-5.1 (Multiplett), 2H (CH&sub2;=);
- 5.5-5.9 (komplexes Signal), 2H (CH=, NHCO);
- 6.7-7.3 (Multiplett), 4H (aromatisch);
- 8.3 (breites Singulett verschwindet nach Deuterierung), 1H (NH).
- IR (Nujol, Frequenz cm&supmin;¹):
- 3400, 3300 (NH);
- 1640 (CO).
Claims (5)
1. 5-Methoxy-N-(10-undecenoyl)tryptamin der Formel
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man 5-Methoxytryptamin mit 10-Undecensäure oder
deren reaktionsfähigem Derivat umsetzt.
3. Die Verbindung nach Anspruch 1 als therapeutisches Mittel.
4. Arzneimittel-Zusammensetzungen, enthaltend die Verbindung nach
Anspruch 1 als Wirkstoff im Gemisch mit geeigneten Trägern.
5. Die Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung von Psoriasis und infektiösen Pilzerkrankungen.
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