DE2734678A1

DE2734678A1 - Epininester und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2734678A1
Application number: DE19772734678
Authority: DE
Inventors: Cesare Casagrande; Giorgio Ferrari
Original assignee: SIMES; SIMES Societa Italiana Medicinali e Sintetici SpA
Current assignee: Zambon Group SpA
Priority date: 1976-08-05
Filing date: 1977-08-01
Publication date: 1978-02-09
Also published as: NL7708646A; US4218470A; FR2360558B1; US4302471A; DE2734678C2; JPS6023102B2; CH629178A5; BG60835B2; MX9203179A; FR2360558A1; MY8300216A; NL182878B; GB1551661A; JPS5321130A; CY1164A; NL182878C; IT1074038B; BE857546A; KE3238A; HK12084A

Description

PATENTANWÄLTE *

. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK WpWng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

33J₀₂₄ SIEGFRIEDSTRASSE 8

TELEFON: (089) ^^ 8Q₀₀ MÖNCHEN 40

SK/SK bmg/42 331

SIMES Societä Italiana Medicinal! e Sintetici S.p.A.

Via Bellerio 41 Mailand / Italien

Epininester und l/erfahren zu ihrer Her- stellung

In der Gruppe der biogenen Amine spielt Dopamin eine bedeutende Rolle und zeigt eine besondere therapeutische Wirkung aufgrund seiner Fähigkeit, souiohl oC- als auch die ß-andrenergon sou>is die dopaminergen Rezeptoren zu stimulieren. Diese komplexe physiologische Aktivität ergibt ein Muster hämodynamischer Wirkungen, die in der kardiovaskulären Therapie besonders zweckmäßig sind, urr. Situationen wie arterielle Hypotension, kardiozirkulatisches Versagen und kardiogenen Schock, günstig zu modifizieren.

Dopamin uiird jedoch bei oraler Verabreichung nicht absorbiert, wird andererseits aber äußerst schnell metabolisiert, so daß es in der Therapie nur intravenös durch kontinuierliche Infusion verwendet werden kann.

Eine intensive Forschung richtete sich auf Substanzen, die ähnliche pharmakologische Wirkungen wie Dopamin, selbst bei oraler Verabreichung zeigen. Eine wichtige Rolle spielt dabei die Synthese von Dopaminestern mit verschiedenen Carbonsäuren (vgl. C.Casagrande

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und G.Ferrari, Il Farmaco, Ed.Sei., 2jJ, 143 (1973). Die Substanzen dieser Klasse zeigten zwar bestimmte interessante pharmakologische Wirkungen, die jedoch bei oraler Verabreichung keine ausreichende therapeutische Aktivität ergaben.

Uberraschenderuieise wurde nun gefunden, daß eine Gruppe neuer Ester von Epinin (N-Methyldopamin) mit verziueigtkettigen Carbonsäuren im Gegensatz zu den bisher bekannten Verbindungen auch bei oraler Verabreichung eine erhebliche therapeutische Wirkung ähnlich wie Dopamin zeigen, so daß sie als kardiozirkulatorische Analeptica geeignet sind.

Weiter wurde gefunden, daß durch intravenöse oder parenterale Verabreichung einer Einzeldosis dieser Verbindungen vergleichbare Wirkungen erzielt werden wie bei der kontinuierlichen Verabreichung von Dopamin durch langsame intravenöse Infusion.

Die erfindungsgomäßen Ester haben die folgende allgemeine Formel:

CH₀-CH₀-NHCH

² (D

in welcher R für eine sekundäre oder tertiäre Alkylgruppe mit 3-7 C-Atomen, vorzugsweise eine Isopropyl- oder tert.-Butylgruppe, steht. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch die Salze der oben genannten Verbindungen mit nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säuren, die zur pharmazeutischen Verwendung geeignet sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zweckmäßig oral durch entsprechende pharmazeutische Formulierungen, wie Tabletten, Dragees, Gelatine-Kapseln, in Kombination mit geeigneten Streck-

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oder Lösungsmittel für weiche Gelatinekapneln verabreicht. Die Verbindungen können auch zu Lösungen formuliert werden, die für die orale Verabreichung geeignet sind, sowie zu Lösungen für die parenterale oder intravenöse Verabreichung. Feste pharmazeutische Formulierungen zur oralen Verabreichung können mit entsprechenden Streckmittels zur verzögerten Freisetzung des aktiven Bestandteils hergestellt werden, wodurch eine verlängerte therapeutische Wirkung erzielt werden kann.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch zwei Verfahren zur Herstellung der Ester der obigen Formel (1), ausgehend von Epinin (2). Beide Verfahren haben gemeinsam, daß man die Acylierung der beiden phenolischen Hydroxylgruppen ohne Acylierung des Aminteils durchführt.

Im ersten Verfahren gemäß dem folgenden Schema

HO

R-COb R-COO R-COO R-COO

CH₂-CH₂-NHCH₃

CHfCH₂-N-CH₃

COOCH₂-

CH₂-CH₂-NHCH₃

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wird der Aminteil gegen dio mögllcho Acylierung durch Reaktion mit Benzylchlorcarbonat in einem alkalischen Medium geschützt. Das so erhaltene Zwischenprodukt (3) wird anschließend mit einem reaktionsfähigen Acylderivat, u/ie einem Anhydrid, Chlorid oder Bromid, zur Bildung einer l/erbindung der Formel (4) umgesetzt, worauf man aus letzterer durch katalytische Hydrierung einen Ester der Formel (1) erhält.

Im zweiten Verfahren erfolgt die direkte Acylierung von Epinin durch ein reaktionsfähiges Acylderivat in u/asserfreier Umgebung und in Anwesenheit einer stark-en Mineralsäure, so daG der Aminteil stark protonisiert wird. Unter diesen Bedingungen erfolgt nur und ausschließlich die Acylierung der phenolischen Hydroxylgruppen.

Bevorzugte Bedingungen für das erste Verfahren sind die Reaktion von Epinin mit Benzylchlorcarbonat in einem molaren Verhältnis zu/ischen 1:1 und 1:2 in wässriger, Natriumhydroxid und Natriumtetraborat enthaltender Lösung zur Bildung der Verbindung von Formel (3), die anschließende Reaktion der letztgenannten Verbindung mit einem Acylchlorid in Pyridinlösung und die abschließende katalytische Hydrierung in Essigsäure und in Anwesenheit eines Katalysators auf der Basis eines Metalls der Platingruppe, vorzugsweise Palladium-auf-Tierkohle.

Die bevorzugten Bedingungen für das zweite Verfahren sind eine Reaktion von Epinin mit einem Acylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in einem acyclischen oder cyclischen Äther, u/ie Dioxan, in Anwesenheit von wasserfreiem Chlorwasserstoff.

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Beispiel 1__

Zu einer Lösung aus 260 g Natriumtetrabcrat und 160 g Epininhydrobromid in 1 750 ecm Wasser wurde unter einer Stickstoffdecke 2n-Natriumhydroxid bis zu einem pH-Wert von 9 zugefügt. Innerhalb von 4 Stunden bei 15⁰C. wurden unter Rühren 165 g Benzylchlorcarbonat zugefügt. Gleicnzeitig wurde die Mischung mit einer ausreichenden Menge an 2n-Natriumhydroxid ergänzt, um den pH-Wert auf 9 zu haben. Nach weiterem 2-stündigem Rühren wurde die Mischung angesäuert und mit Äthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. So erhielt man N-Carbobenzoxyepinin (Formel 3), das nach Umkristallisation aus Isopropyläther einen F. von 53-54⁰C. hatte. Zu einer Lösung aus 30 g N-Carbobenzoxyepinin (Formel 3) in 200 ecm Pyridin wurden bei 10⁰C. 27 ecm Isobutyrylchlorid zugefügt. Nach 2-stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wurde die Mischung 12 Stunden auf 6O⁰C. erhitzt, worauf die Mischung mit Eis und Natriumbicarbonatlösung verdünnt wurde; nach weiterem 30 Minuten langem Rühren bei Zimmertemperatur wurde mit Äther extrahiert, der Extrakt wurde mit einer verdünnten Salzsäurelösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand aus 3,4-Di-O-isobutyryl-N-carbobenzoxyepinin (Formel 4; R = Isopropyl) wurde in 250 ecm Eisessig aufgenommen und 5 Stunden mit 5 at Wasserstoff in Anwesenheit von 2,5 g Palladium-auf-Tierkohle (10 % Pd) hydriert.

Danach wurde die Mischung eingedampft und der Rückstand mit Bernsteinsäure behandelt. So erhielt man das 3,4-Dl-O-isobutyryl-

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— Jq —

epinin-hydrogensuccinat (Formel 1; R = Isopropyl) mit einem F. von 11B-12O°C. (aus Äthylacetat umkristallisfert).

Beispiel 2

Im Verfahren von Beispiel 1 wurde Isobutyrylchlorid durch eine äquivalente Menge Pivaloylchlorid ersetzt, wodurch man 3,4-Di-O-pivaloylepinin-hydrogensuccinat (Formel 1; R = tort.-Butyl) mit einem F. von 12B-130°C. (aus Äthylacetat umkristalliaert) erhielt.

B e i s ρ i e 1 3

Zu einer Aufschlämmung aus AO g Epininhydrobromid in 160 ecm einer 20-^igen Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in Dioxan wurden 60 ecm Isobutyrylchlorid zugefügt. Die Mischung wurde unter Rühren 12 Stunden auf 7O⁰C. erhitzt, unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. So erhielt man 3,4-Di-O-isobutyrylepininhydrobromid (Formel 1; R = Isopropyl) mit einem F. von 124-126°C.

Durch Behandlung dieses Hydrobromids mit einer Lösung aus Natriumbicarbonat, Extrahieren mit Chloroform, Eindampfen des Chloroformextraktes und Behandeln des Rückstandes mit Bernsteinsäure erhielt man das entsprechende Hydrogensuccinat mit einem F. von 118-12O⁰C.
Beispiel 4

Wurde im Verfahren von Beispiel 3 das Isobutyrylchlorid durch eine äquivalente Menge an Pivaloylchlorid ersetzt, dann erhielt man 3,4-Di-O-pivaloylepinin-hydrogensuccinat (Formel 1; R = tert.-Butyl) mit einem F. von 128-130⁰C. (aus Äthylacetat umkristallisiert.)

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Die erf indungsgemäGen Verbindungen haben bei oraler Verabreichung nur eine ganz geringe Toxizität gezeigt. Bei Mäusen ergab die Verbindung (i) bei oraler Verabreichung keine Todesfälle bei den Tieren bis zu einer Dosis von 2 g/kg Körpergewicht. Auch die Verbindung (2) ergab bei oraler Verabreichung bis zu einer Dosis von 2 g/kg Körpergewicht keine Todesfälle bei den Tieren. Zur Bestimmung der pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäflen Verbindungen \*Urden Verbindung (1), nämlich 3,4-0i-0-isobutyrylepinin, und Verbindung (2), nämlich 3,4-Di-O-pivaloylepinin an Ratten im Vergleich zu (a) einem nicht-uerzueigten Ester von Epinin, nämlich 3,4-Di-O-acetylepinin (Verbindung 3), (b) einem verzweigten Ester von Dopamin, nämlich 3,4-Di-O-isobutyryldopamin (Verbindung 4), und (c) einem verzweigten Ester des Homologen, d.h. dem N-Äthyldopamin, getestet. Alle Verbindungen uiurden in Form einer wässrigen Lösung ihrer Säuresuccinate in Dosen von 10 mg/kg Körpergewicht an Ratten verabreicht, die mit "Nembutal" anästhetisiert waren.

Um die aufsteigende Aorta war ein elektromagnetischer FlieOmesser angebracht, und eine Kanüle war in das Aortalumen durch die Carotidarterie eingeführt. Die maximale Wirkung auf den durchschnittlichen Blutdruck, auf den durchschnittlichen AortenfluO und auf die Herztätigkeit (berechnet als Produkt des durchschnittlichen arteriellen Druckes) sind in der folgenden Tabelle 1 als prozentuale Erhöhung über die Grundwerte zusammen mit der Wirkungsdauer aufgeführt, d.h..der Zeit, die nach der Verabreichung bis zur Rückkehr zu den Grundwerten erforderlich war.

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Tabelle 1

	durchschnittl.	durchschnittl.	Herz	Rückkehr zu
Verb.	artiorill.Druck	AortenfluB	tätigkeit	Grundwerten; min
1	+ 25	+ 17	+ 46	45
2	+ 20	+ 17	+ 40	55
.3	+ 25	+ 15	+ 43	25
4	+ 15	+ 10	+ 26	30.
5	-	+ 9	+ 9	25'

Beido Verbindungen 1 und 2 zeigen sich wirksamer als der Ester von Dopamin (Verbindung A) und der Ester von N-ithyldopamin (Verbindung 5).

Der Acetylester von Epinin (Verbindung 3) ist ebenso aktiv uiie die Verbindungen 1 und 2, seine Wirkungsdauer beträgt jedoch nur 25 Minuten. Dagegen werden Epinin und Dopamin nicht absorbiert und zeigen bei 10 mg/kg Körpergewicht bei gastrischer Verabreichung keinerlei Wirkung.

Die erfindungsgemäGen Verbindungen zeigen pharmakologische Wirkungen, die bei oraler Verabreichung an Hunde in Dosen zwischen 1-10 mg^/kg Körpergewicht vorteilhaft sind, indem sie die Kontraktionskraft des Herzens bei gleichzeitiger Erhöhung des Blutstromes durch die Nieren erhöhen. Bei Dosen zwischen 5-10 mg/kg Körpergewicht steigt auch der durchschnittliche arterielle Druck. Weiter konnte beobachtet wsrden, daO die verbesserte Herzkontraktionskraft ohne Erhöhung des Herzrythmus erreicht werden kann; diese

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vorteilhafte Eigenschaft zeigt Dopamin nicht, das bei intravenöser Verabreichung eine gleichzeitige und proportionale Erhöhung sowohl der Kontraktionskraft als auch des Herzrythmus bewirkt.

Die günstige VJirkung der erf in dungs gemäß en Verbindungen auf die renale Durchströmung u/urde durch erhöhte Urinausscheidung bei Ratten aufgrund der oralen Verabreichung angezeigt.

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Claims

Patentansprüche

1.- Ester von Epinin mit verzweigtkettigen Carbonsäuren mit der folgenden allgeneinon Formel:

R-coo^\ _ .

R-COO ^^%^

in welcher R für einen sekundären oder tertiären Alkylrest mit 3-7 C-Atomen steht, und ihre Salze nit nicht-toxischen organischen und anorganischen Säuren,

2.- Ester nach Anspruch 1, nämlich 3,4-Di-O-isobutyrylepinin der Formel (i) , in welcher R für Isopropyl steht.

3.- Ester nach Anspruch 1, nämlich 3,4-Di-O-pivaloylepinin der Fofmel (i), in welcher R für Tert.-Butyl steht.

4.- Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Epinin bei einer Temperatur von 0-30⁰C. mit Benzylchlorcarbonat in alkalischem Medium umsetzt, das so erhaltene Produkt in einem inerten Lösungsmittal mit einem reaktionsfähigen Derivat, z.B. einem Anhydrid, Chlorid oder Bromid, einer verzweigtkettigen aliphatischen Carbonsäure mit 3-7 C-Atomen acyliert und das Produkt aus der Acylierung in Anwesenheit sines Katalysators hydriert.

5,- Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Epinin mit einem reaktionsfähigen Derivat, z.B. einen Anhydrid, Chlorid oder Bromd, einer verzweigtkettigen aliphatischen Carbonsäure mit 3-7 C-Atomen in Anwesenheit einer starken Mineralsäure in wasserfreier Umgebung umgesetzt wird.

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ORIGINAL INSPECTED

6m- Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daQ ein Acylchlorid in Anwesenheit von wasserfreiem Chloruiasserstoff in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Dioxan, verwendet uird.

7.- Heilmittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 3 sowie übliche Hilfs- und Trägerstoffe.

Der Patentanwalt:

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