DE2527628B2 - N-vinyloxyaethyl-alpha-methyl-beta- phenaethylamine und appetitzuegler auf deren basis - Google Patents

N-vinyloxyaethyl-alpha-methyl-beta- phenaethylamine und appetitzuegler auf deren basis

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DE2527628B2 DE19752527628 DE2527628A DE2527628B2 DE 2527628 B2 DE2527628 B2 DE 2527628B2 DE 19752527628 DE19752527628 DE 19752527628 DE 2527628 A DE2527628 A DE 2527628A DE 2527628 B2 DE2527628 B2 DE 2527628B2
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Description

.> CW1C O I Π,Ν CIl1CH1O CIICH,
dI1C N CH1CIl1OC[I = CH1 I H1O
NaBlI4
Methanol
Appetitzügler haben gewöhnlich Nebenerscheinungen; sie wirken beispielsweise als Stimulantien. Andererseits weist ein in jüngerer Zeit entwickelter Appetitzügler mit der Formel A
>-CH2 CH-NH CH2CH2O CH=CH2 CH,
CF1
^v
NHCH2-CH,
-CH2-CH -CH.,
.\ο Die bei der Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzten Ausgangsverbindungen können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden.
(Λ) Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.
und der Bezeichnung »Fenfluramin« statt einer stimulierenden eine sedative Wirkung auf (Nursing, 74, Januar, S. 15 und 16). Aus Forschungsberichten geht hervor, daß vor den Mahlzeiten verabfolgtes Fenfluramin den sich nach der Absorption einstellenden Glukosespiegel bei Diabetes von Erwachsenen, der durch Diät unter Kontrolle gehalten werden kann, und bei Diabetes, der Insulin erfordert, herabsetzt und — im Gegensatz zu anderen hypoglykanischen Mitteln — anscheinend die Glukoseverträglichkeit bei Diabetes ohne nachteilige Nebenwirkungen verbessert (vgl. »Hypoglykämische Wirkung von Fenfluramin bei Diabetes Mellitus«, J. R. Turtle et al., Diabetes, 22 (November 1973), S. 858 bis 867).
Die Erfindung betrifft neue N-Vinyloxyäthyl-<x-methyl-/J-phenäthylamine und deren Säureadditionssalze, welche sich als Appetitzügler eignen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel B
CH,-CH-NH-CH,CH,-O-CH=CH,
CH,
(B)
in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet; unter die Erfindung fallen auch die Säureadditionssalze der Verbindungen der alleemeinen Formel B.
Beispiel 1
N-(2-Vinyloxyäthyl)-«-methyl-j9-phenyläthylamin
Eine Lösung von 40,2 g (0,3 Mol) Phenylaceton und 26,2 g (0,3 Mol) 2-Aminoäthylvinyläther in 200 ml wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluß unter einem Dean-Stark-Wasserabscheider bis zur Abspaltung der theoretischen Wassermenge (etwa 4 Std.) gekocht. Anschließend dampft man das Benzol im Vakuum ab, nimmt das gebildete rohe Imin in 450 ml wasserfreiem Methanol auf und versetzt die Lösung innerhalb von 30 Minuten nach und nach mit insgesamt 22,6 g (0,6 Mol) Natriumborhydrid. Wenn die Zugabe beendet ist, kocht man den Ansatz 3 Stunden unter Rückfluß. Dann dampft man das Methanol im Vakuum ab, fügt nacheinander 300 ml Wasser, 150 ml 20prozentige Kalilauge und 60 g Kaliumhydroxid hinzu und extrahiert das entstehende
öl mit Äther. Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das beim Eindampfen des Filtrats zurückbleibende öl wird destilliert. Man erhält 32,5 g (Ausbeute 64%) Produkt in Form eines farblosen Öls vom Kp. 100 bis 102°C/ 1,5 Torr; Ni,5 = 1,5070.
Beispiel 2
Man stellt N-(2-Vinyloxyäthyl)-<x-methyl-0-(4-chlorphenyl)-äthylamin aus 4-Chlorphenylaceton und 2-Aminoäthylvinyläther analog Beispiel 1 her. Das Produkt (Ausbeute 58%) stellt ein farbloses öl vom Kp. 103 bis 104°C/0,4Torrdar;Nr = 1,5199.
Beispiel 3
N-(2-Vinyloxyäthyl)-ix-methyl-/i-(4-chloiphLMiyl)-älhylamin-hydrochlorid
In eine eisbadgekühlte Lösung von 12 g (O1(Kj Mol) des Amins von Beispiel 2 in 50 ml wasserfreiem Äther werden allmählich 28 ml 1,2 N äthanolische Salzsäure eingetragen. Nach Istündiger Eisbadkühlung wird das Produkt abfiltriert und mit wasserfreiem Äther gewaschen. Man erhält 9,3 g (67,5%)des Hydrochlorids vom Fp. 142 bis 143"C. Das Salz ist wasserlöslich.
Bor.: C 56,53, H 6,93, N 5,07;
gef.: C 56,38, 117,23, N 5,09.
Beispiel 4
Man stellt N-(2-Vinyloxyäthyl)-«-mcthyl-fi-(3-trinuormethylphenyl)-äthylamin aus 3-Trifluormethylphenylaceton und 2-Aminoäthylvinyläther analog Beispiel I her. Das Produkt (Ausbeute 32%) stellt ein farbloses öl vom Kp. 81 bis 83°C/0,5 Torr dar; N j? - 1,4650.
Beispiel 5
N-(2-Vinyloxyäthyl)-<x-methyl-/}-(3-trifluormethylphenyl)-phenäthylamin-hydrochlorid
Eine eisbadgekühlte Lösung von 12,4 g (0,0454 Mol) des Amins von Beispiel 4 in 50 ml wasserfreiem Äther wird mit 25 ml 1,2 N äthanolischer Salzsäure versetzt. Man hält den Ansatz über Nacht bei - 200C, filtriert das Produkt anschließend ab und wäscht es mit wasserfreiem Äther. Man erhält 11,2 g (80%) des Hydrochlorids vom Fp. 117 bis 118,5° C. Das Salz ist wasserlöslich.
Ber.: C 54,29, H 6,18, N 4,52;
gef.: C 54,17, H 6,27, N 4,54.
Obwohl man die erfindungsgemäßen Verbindungen auch allein, d. h. als einzigen Bestandteil einer gefüllten Kapsel, verabfolgen kann, formuliert man sie vorzugsweise zu verschiedenen für orale Zwecke geeigneten Verabreichungsformen, wie Tabletten oder Sirupe. Diese Arzneiformen werden nach herkömmlichen Methoden hergestellt und beinhalten im allgemeinen einen pharmakologisch verträglichen Träger bzw. ein entsprechendes Verdünnungsmittel, wie Milchzucker, Stärke oder Rohrzucker, sowie gegebenenfalls Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Geschmacks- bzw. Geruchskorrigentien und Farbstoffe sowie Süßstoffe.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Hydrochloride jener Verbindungen der allgemeinen Formel B, bei denen R ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, weisen eine sehr geringe stimulierende Wirkung sowie eine wesentlich niedrigere Toxizität und andererseits beträchtlich höhere Wirksamkeit als Fenfluramin auf.
Akute Toxizität bei Ratten
Tabelle 1 zeigt, daß die Hydrochloride der Verbindungen der allgemeinen Formel B, bei denen R ein Chloratom oder eine Triflucrmethylgruppe darstellt, eine etwa viermal geringere Toxizität als Fenfluramin
Libelle
Verringerung des Fiittcrvcrhrnuchs hei Uatlen.
s Verbindung
Jiillui'iimin
Dosis, μ/kg,
post os (|v o.l
Moilaliliil pm 6 Vursudislieie
Berechneter
I lydrofhlorid,
K Cl
Berechneter L
1 lydrochlorid,
R = CF,
0,1 0
0,2 2
0,25 4
0,3 5
.I)s,i-Wert: 0,225 g/kg (O1I1) bis 0,2h)
0,25
0,5
1,0
1,25
1,5
2,0
0,5
0,75
0,85
1,0
2,0
0 1
3 4 5 6
0,95 g/kg (0,658 bis 1,333) 0 1
2 4 5
Berechneter LD5,,-Wert: 1,01 g/kg (0,765 bis 1,333)
Tabelle Il zeigt die prozentuale Änderung des
v> durchschnittlichen täglichen Futterverbrauchs bei Verabreichung verschiedener Dosen von Fenfluramin bzw. der Hydrochloride der Verbindungen der allgemeinen Formel B bei denen R ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, sowie die zur Herabset-
.is zung der Futteraufnahme um 50% erforderliche Dosis (EDio, in mg/kg). Aus den Werten geht hervor, daß die Verbindung mit R = Cl die etwa 2,5fache Wirksamkeil von Fenfluramin, die Verbindung mit R = CFj die etwa l,2fache Wirksamkeit von Fenfluramin aufweist. Die Wirkstoffe werden den Ratten bei diesem Versuch am fünften Tag einer regelmäßigen Futteraufnahme 1 Stunde vor der Fütterung in Dosen von 5, 10 bzw. 20 mg/kg verabreicht. Dabei werden 5 Ratten für jede Dosis sowie 15 Ratten zu Vergleichszwecken herange-
4s zogen.
Tabelle II Dosis, mg/kg. Änderung des durch-
post os (p. 0.) schniltlichen täglichen
Futtcrvcrhr;iuchs,% (bezo
gen auf den Vergleichswerl)
-18,7
-39,3
-50,5
Verbindung 5
10
20
20,7 mg/kg
Fen IUi πι min ED50-WeU: - 24,5
- 53,5
87,3
Berechneter 5
K)
20
7,7 mg/kg
I lydro
chlorid,
R - Cl
KI)5ll-Wert: 22,')
28,3
- 76,0
Berechneter 5
10
20
17,4 mg/kg
llydro-
chlorid,
R - CFi
HDs1I-WCrI:
Berechneter
Auswertung
Verbindung
l'enlliiramin
R Cl, llydroehlorid
R (Ι·1.,, ilydmehlorid 17,4
1I I Dm1-Wcrl: /in llnab
5(l"/ii ciloidci liehe Dosis in
25 27 628 ' 6 Olivenöl' I ΛιιλιΙιΙ ilei
5 K .11K 11
Vorbehandlung Dosis
Wnksioll (iil|',/kg) 3
lluicchnclei Relative I 3
1!Dm1-WcH1 I Wirksamkeit *" I
I
3
3
Keiner
20 1 Keinei 20
20
I .3
7,7 Fenlluramin
R Cl,
17,4 1,2 llydroehlorid 20
R CIi,
el/iiiiii der liilteiaiilnalimc um I Ivdi'OL'hlorid
Ui, wird die Wirkung einer Vorbehandlung mit Fenflurumin bzw. den Hydrochloridcn der Verbindungen der allgemeinen Formel Ii mit R = Cl bzw. CFs auf die durch Verabreichung (mit der Magensonde) von Olivenöl bedingte Erhöhung des Lipid- und Glukosespiegels im Serum von Ratten getestet und gefunden, daß diese den scharfen Anstieg von Triglyeeridcn verhindern.
A. Bizzi et. al. (Amphetamines and Related Compounds, Raven, Press, New York, 1970) berichten, daß die Behandlung von Ratten mit Fenfluramin eine rasche Erhöhung der Konzentralion der freien Fettsäuren im Plasma zur Folge hat. Trotz der Erhöhung des Fettsäurespiegels führt der Wirkstoff bei Tieren, denen Futter verabreicht wird (nicht jedoch bei solchen, denen das Futter entzogen wird), außerdem zu einer Herabsetzung des Plasma-Triglyceridspicgcls (S. Garattini et. al., Advan. Exp. Med. Biol., Bd. 26 [1972], S. 103). Die letztere Wirkung von Fenfluramin soll mindesten;, zum Teil auf eine Hemmung der Triglyceridresorption im Darmtrakt zurückzuführen sein (A. Bizzi et. al., Journ. Pharmacol, Bd. 23 [1973], S. 131). Es wurde gezeigt, daß der einige Stunden nach einer Verabreichung (mit der Magensonde) von Olivenöl erfolgende scharfe Anstieg des Plasma-Triglyceridspiegels durch eine Vorbehandlung der Ratten mit Fenfluramin unterdrückt wird.
Ziel der vorliegenden Untersuchung ist es, die Wirkungen von Fenfluramin bzw. der Hydrochloride der Verbindungen der allgemeinen Formel B mit R = Cl bzw. CF3 auf den Serum-Glukose- und -Lipidspiegel von männlichen Ratten nach Verabreichung von Olivenöl miteinander zu vergleichen.
Methoden
24 männliche Sprague-Dawley-Ratten (200 bis 250 g) werden wie folgt in acht Gruppen eingeteilt:
') JOnil/kg (Verabreichung mit der Magensoiule).
Den Ratten wird das Futter nicht entzogen. Wo angegeben, werden die Ratten zwei Stunden vor der Verabreichung des Olivenöls mit dem jeweiligen ίο Wirkstoff (intraperitoneal) vorbehandelt. Drei Stunden nach der Oiivenölvcrabfolgung anästhesiert man die Versuchstiere mit Äther und entnimmt Blutproben durch Punktur des freigelegten Herzens. Die gesamte Behandlung dauert jeweils fünf Stunden.
° Ergebnisse
Tabelle IH zeigt die nach der fünfstündigen Versuchsdaucr gemessenen Serum werte, aus denen sich folgende Schlußfolgerungen ergeben:
ν 1) Alle Versuchstiere, denen Olivenöl allein oder gemeinsam mit den Wirkstoffen verabreicht wurde, weisen gegenüber den unbchandcltcn Ratten den 2,5- bis 3,3fachcn Scrumgehalt an freien Fettsäuren auf. Diese Steigerung ist vermutlich sowohl auf das öl als auch auf die Wirkstoffe zurückzuführen;
2) die hemmende Wirkung der Hydrochloride der Verbindungen der allgemeinen Formel B, bei denen R ein Chloratom oder eine Trifluormcthylgruppc darstellt, auf die durch Olivenölverabreichung (mit der Magensonde) verursachte Erhöhung des Serum-Triglyceridspicgcls entspricht etwa jener von Fenfluramin (50 bis 55% bei der Gruppe von Versuchstieren, denen das öl verabreicht wurde);
3) die durch das Olivenöl bewirkte Erhöhung des Serum-Glycerinspicgels wird durch die Vorbehandlung mit den Wirkstoffen nur geringfügig inhibiert (um 16 bis 35%);
4) die Serum-Glukosekonzentration bleibt bei den unbehandelten bzw. behandelten Versuchstieren nahezu unverändert;
5) bei den gegebenen Bedingungen bewirkt das Olivenöl eine 45prozentige Erhöhung des Serum-Cholesterinspiegels. Diese Erhöhung bleibt bei einer Vorbehandlung mit Fenfluramin bestehen, verringert sich jedoch bei einer Verabreichung der Hydrochloride der Verbindungen der allgemeinen Formel B, bei denen R ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, um 14 bis 19%.
Ti ibelle III Olivenöl Freie I ■■'ettsiiuren im Konzentration im Serum, ηιμ% ('holest
V( »behandlung Serum . y.-Aiiu./l .iler Triglyceriile (ilyeeiin 97 ±6
.302 1 13 46 ± 3 1,3 ±0,20 141 +4
K1 .'ine I 736 ■[■ S 5 135 ±36 2..VJ 0.20
k, ' i Mi'
(ί Iu kose
146 ± 10
156 ^ 7
Fortsetzung
Vorhchamllun^
Ohvcnol I rc ic· 1 el tsiiut cn mi Konzentration im Sei um, ιιιμ"··ι·
Scrum. v-Auu./l ,le, ., ημ|ναΜ|(|, (i|ymm cholcMerm
(ilukose
l-'cnlluniniin Λ
R Cl, llydmchlorid Y
R Cl'.,, Ilydrochlorkl H
9l9±ftl ft I ± I I.ft ±0,10 140 ±3 lft0±°
780 ±ftft f)2±7 1,8 ±0,30 llft±H I59±l
87OiC)I ()2±I3 2,1 ±0,40 122 ±10 159 ± 7
Sidman-Meidcverhalten-Test an Ratten
Fenfluramin und das Hydrochlorid der Verbindung der Formel B, bei der R ein Chloratom darstellt, werden dem Sidman-Mcidetest unterworfen. Die bei Verabreichung von Fenfluramin erzielten Werte zeigen, daß mit allen Dosen ausgeprägte Wirkungen erzielt werden. Diese entsprechen der Wirkung amphetaminartiger Verbindungen, d. h., es zeigen sich dieselbe Erhöhung der Anzahl von Rcizbeantwortungen bzw. Reaktionen pro Zeiteinheit und die damit verbundene Abnahme der Schockzahl pro Zeiteinheit. Das Hydrochlorid der Verbindung der Formel B mit R = Cl js beeinflußt das Verhalten insgesamt nicht spürbar, indem es nur eine scharfe Abnahme der Anzahl der Schocks pro Zeiteinheit hervorruft und die Anzahl der Reaktionen pro Zeiteinheit (Reizbeantwortungsgeschwindigkeit) unverändert läßt. v>
Fenfluramin dient bei der vergleichenden Untersuchung von Appetitzüglern als Slandardverbindung. Die wirkstoffbedingten Verhaltensweisen werden nach dem Sidman-Meidctest (Sidman, M., |. Comp. Physiol. Psychol., 46 [ 1953], S. 253 bis 261) geprüft. >s
Männliche Long-Evans-Schwarzhaubcnratten (Simonscn Labors) mit einem Gewicht von etwa 500 g werden einzeln in Lehigh-Vallcy-Elcctronies-Nagcticrl'rüfkammern untersucht. Die Testperioden (Tag/ Nacht) dauern 7,5 bzw. 14 Stunden. Die Grundlage des .|< > Versuchs bilden zwei getrennte Zeitintervalle, innerhalb welcher die Ratten jeweils keine üuüercn Reize empfangen. Die zwischen den einzelnen Schocks ablaufende Zeitspanne (»Schock/Schock-Intervall«) weist eine vorbestimmte konstante Lunge (IO Sekunden) auf und wird mit Hilfe eines Rilckstcll-Zetlgebcrs programmiert. Wenn die Ratte durch Betätigen eines Hebels reagiert, ist das Schock/Schock-Inlerviill beendet, und das Reaktions/Schock-Intervall beginnt. Auch diese Zeitspanne weist eine vorbustimnuu konsUmtc Lunge (30 Sekunden) iitif und wird durch einen RUckslell-Zcitgcbcr programmiert. Die beiden Zeitgeber sind nie gleich/eilig in Betrieb. Das Reaküons/ Schock-Intervall beginnt jeweils von neuem, wenn die Ratte den Hebel betätigt. Wenn das Intervall abläuft, ohne daß die Ratte reagiert, versetzt man dieser über den Gitterboden einen Elektroschock (0,5 Sekunden, 10 niA), mit dem das Rcaktions/Schock-Intcrvall endet, und das Schock/Schock-lntcrvall beginnt.
Die Wirkungen der getesteten Substanzen werden an Hand der prozentualen Abweichung des Verhaltens der Ratten von ihrem Grundvcrhalten (Reaktionen/Min, bzw. Schocks/Min.) geprüft. Die Untersuchung erfolgt innerhalb von jeweils 15 Min. langen Teilzciträumen, und man bestimmt die prozentuale Gesaml-Abwcichung (Reaktions- und Schockvcrhaltcn).
Die in Tabelle IV aufgeführten Ergebnisse werden bei oraler Verabreichung der jeweiligen Verbindung in einer Dosis von 8 mg/kg erzielt. Es werden vier Ratten getestet; die Versuchsdauer beträgt 7,5 Stunden.
Tabelle IV Reaktionen/ Schocks/
Verbindung Min. Min.
■1 15 50
l'enlluiiimin l 7 55
R (Ί, llvdmehlonil
Bei einer Dosis von 8 mg/kg zeigt Fenfluramin eint amphctaminartige Wirkung auf das Verhalten, wahrend das Hydrochlorid der Verbindung der Formel Π (R ■= Cl) letzteres nicht spürbar beeinflußt, außer dal.1 die Schockanzahl pro Zeiteinheit verringert wird.
Symptomatologische Tests an Mäusen
Im Gegensatz zu l'enfluramin und Melhamphetamin welche sich bereits bei geringen Dosen (10 bis 50 mg/kg| uls Stinuilunticn erweisen, besitzt das I lydroehlorid det Verbindung der Formel B (R - Cl) selbst bei hoher Dosen (300 bis 1000 mg/kg) nur eine schwncl .stimulierende Wirkung,

Claims (5)

  1. Patentansprüche:
    I. N-Vinyloxyüthyl-ivmelhyl-/i-phenilthylaminc der allgemeinen Formel
    ClI, CII Nil CIl1CH, O CH CIl,
    CII
    in der R ein Wasserstoff- oder Ilalogenatom oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, sowie deren Säureaddilionssalze.
  2. 2. N-(2-Vinyloxyäthyl)-<x-melhyl-/}-phenäthylamin.
  3. 3. N-(2-Vinyloxyäthyl)-rx-melhyl-/?-(4-chlorphe- is nyl)-äthylamin und dessen Hydrochlorid.
  4. 4. N-(2-Vinyloxyäthyl)-(X-methyl /3-(3-triNuormethylphenyl)-äthylaniin und dessen Hydrochlorid.
  5. 5. Appetitzügler, bestehend aus einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens einer Verbin- -'< > dung nach Anspruch 1 sowie üblichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln.
    Der Begriff »llalogenatome« umfalJl Fluor-, Chlor-. Brom- und Jodatonie.
    Die erfindungsgemülkn Verbindungen wirken als Appetitzügler, wenn man sie Warmblütern oral in täglichen Dosen von r) bis 20 mg/kg Körpergewicht verabreicht
    Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Methoden gemäß nachstehendem Reaklionsschema:
DE2527628A 1974-06-21 1975-06-20 N-Vinyloxyäthyl-a-methyl-ß- phenäthylamine und Appetitzügler auf deren Basis Expired DE2527628C3 (de)

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DE (1) DE2527628C3 (de)
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