DE2527628B2 - N-vinyloxyaethyl-alpha-methyl-beta- phenaethylamine und appetitzuegler auf deren basis - Google Patents
N-vinyloxyaethyl-alpha-methyl-beta- phenaethylamine und appetitzuegler auf deren basisInfo
- Publication number
- DE2527628B2 DE2527628B2 DE19752527628 DE2527628A DE2527628B2 DE 2527628 B2 DE2527628 B2 DE 2527628B2 DE 19752527628 DE19752527628 DE 19752527628 DE 2527628 A DE2527628 A DE 2527628A DE 2527628 B2 DE2527628 B2 DE 2527628B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- hydrochloride
- vinyloxyethyl
- methyl
- appetite
- fenfluramine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 230000036528 appetite Effects 0.000 title 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 6
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- -1 2-vinyloxyethyl Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 claims 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Natural products NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 239000010871 livestock manure Substances 0.000 claims 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 claims 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 19
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960001582 fenfluramine Drugs 0.000 description 18
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 16
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 11
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CEYHHQSTMVVZQP-UHFFFAOYSA-N 2-ethenoxyethanamine Chemical compound NCCOC=C CEYHHQSTMVVZQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 2
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- WEJRYKSUUFKMBC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)propan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 WEJRYKSUUFKMBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPHQCDCEBDRIOL-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JPHQCDCEBDRIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 101150086776 FAM3C gene Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019645 odor Nutrition 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N phenylacetone Chemical compound CC(=O)CC1=CC=CC=C1 QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
.> CW1C O I Π,Ν CIl1CH1O CIICH,
dI1C N CH1CIl1OC[I = CH1 I H1O
NaBlI4
Methanol
Methanol
Appetitzügler haben gewöhnlich Nebenerscheinungen; sie wirken beispielsweise als Stimulantien. Andererseits
weist ein in jüngerer Zeit entwickelter Appetitzügler mit der Formel A
>-CH2 CH-NH CH2CH2O CH=CH2
CH,
CF1
^v
NHCH2-CH,
-CH2-CH -CH.,
-CH2-CH -CH.,
.\ο Die bei der Synthese der erfindungsgemäßen
Verbindungen eingesetzten Ausgangsverbindungen können nach herkömmlichen Methoden hergestellt
werden.
(Λ) Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.
(Λ) Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.
und der Bezeichnung »Fenfluramin« statt einer stimulierenden eine sedative Wirkung auf (Nursing, 74,
Januar, S. 15 und 16). Aus Forschungsberichten geht hervor, daß vor den Mahlzeiten verabfolgtes Fenfluramin
den sich nach der Absorption einstellenden Glukosespiegel bei Diabetes von Erwachsenen, der
durch Diät unter Kontrolle gehalten werden kann, und bei Diabetes, der Insulin erfordert, herabsetzt und — im
Gegensatz zu anderen hypoglykanischen Mitteln —
anscheinend die Glukoseverträglichkeit bei Diabetes ohne nachteilige Nebenwirkungen verbessert (vgl.
»Hypoglykämische Wirkung von Fenfluramin bei Diabetes Mellitus«, J. R. Turtle et al., Diabetes, 22
(November 1973), S. 858 bis 867).
Die Erfindung betrifft neue N-Vinyloxyäthyl-<x-methyl-/J-phenäthylamine
und deren Säureadditionssalze, welche sich als Appetitzügler eignen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel B
CH,-CH-NH-CH,CH,-O-CH=CH,
CH,
(B)
in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet; unter die Erfindung
fallen auch die Säureadditionssalze der Verbindungen der alleemeinen Formel B.
Beispiel 1
N-(2-Vinyloxyäthyl)-«-methyl-j9-phenyläthylamin
N-(2-Vinyloxyäthyl)-«-methyl-j9-phenyläthylamin
Eine Lösung von 40,2 g (0,3 Mol) Phenylaceton und 26,2 g (0,3 Mol) 2-Aminoäthylvinyläther in 200 ml
wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluß unter einem Dean-Stark-Wasserabscheider bis zur Abspaltung der
theoretischen Wassermenge (etwa 4 Std.) gekocht. Anschließend dampft man das Benzol im Vakuum ab,
nimmt das gebildete rohe Imin in 450 ml wasserfreiem Methanol auf und versetzt die Lösung innerhalb von 30
Minuten nach und nach mit insgesamt 22,6 g (0,6 Mol) Natriumborhydrid. Wenn die Zugabe beendet ist, kocht
man den Ansatz 3 Stunden unter Rückfluß. Dann dampft man das Methanol im Vakuum ab, fügt nacheinander
300 ml Wasser, 150 ml 20prozentige Kalilauge und 60 g Kaliumhydroxid hinzu und extrahiert das entstehende
öl mit Äther. Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das beim Eindampfen des Filtrats zurückbleibende öl wird
destilliert. Man erhält 32,5 g (Ausbeute 64%) Produkt in Form eines farblosen Öls vom Kp. 100 bis 102°C/
1,5 Torr; Ni,5 = 1,5070.
Man stellt N-(2-Vinyloxyäthyl)-<x-methyl-0-(4-chlorphenyl)-äthylamin
aus 4-Chlorphenylaceton und 2-Aminoäthylvinyläther analog Beispiel 1 her. Das Produkt
(Ausbeute 58%) stellt ein farbloses öl vom Kp. 103 bis 104°C/0,4Torrdar;Nr = 1,5199.
N-(2-Vinyloxyäthyl)-ix-methyl-/i-(4-chloiphLMiyl)-älhylamin-hydrochlorid
In eine eisbadgekühlte Lösung von 12 g (O1(Kj Mol) des
Amins von Beispiel 2 in 50 ml wasserfreiem Äther werden allmählich 28 ml 1,2 N äthanolische Salzsäure
eingetragen. Nach Istündiger Eisbadkühlung wird das Produkt abfiltriert und mit wasserfreiem Äther gewaschen.
Man erhält 9,3 g (67,5%)des Hydrochlorids vom Fp. 142 bis 143"C. Das Salz ist wasserlöslich.
Bor.: C 56,53, H 6,93, N 5,07;
gef.: C 56,38, 117,23, N 5,09.
gef.: C 56,38, 117,23, N 5,09.
Man stellt N-(2-Vinyloxyäthyl)-«-mcthyl-fi-(3-trinuormethylphenyl)-äthylamin
aus 3-Trifluormethylphenylaceton und 2-Aminoäthylvinyläther analog Beispiel I
her. Das Produkt (Ausbeute 32%) stellt ein farbloses öl vom Kp. 81 bis 83°C/0,5 Torr dar; N j? - 1,4650.
N-(2-Vinyloxyäthyl)-<x-methyl-/}-(3-trifluormethylphenyl)-phenäthylamin-hydrochlorid
Eine eisbadgekühlte Lösung von 12,4 g (0,0454 Mol) des Amins von Beispiel 4 in 50 ml wasserfreiem Äther
wird mit 25 ml 1,2 N äthanolischer Salzsäure versetzt. Man hält den Ansatz über Nacht bei - 200C, filtriert das
Produkt anschließend ab und wäscht es mit wasserfreiem Äther. Man erhält 11,2 g (80%) des Hydrochlorids
vom Fp. 117 bis 118,5° C. Das Salz ist wasserlöslich.
Ber.: C 54,29, H 6,18, N 4,52;
gef.: C 54,17, H 6,27, N 4,54.
gef.: C 54,17, H 6,27, N 4,54.
Obwohl man die erfindungsgemäßen Verbindungen auch allein, d. h. als einzigen Bestandteil einer gefüllten
Kapsel, verabfolgen kann, formuliert man sie vorzugsweise zu verschiedenen für orale Zwecke geeigneten
Verabreichungsformen, wie Tabletten oder Sirupe. Diese Arzneiformen werden nach herkömmlichen
Methoden hergestellt und beinhalten im allgemeinen einen pharmakologisch verträglichen Träger bzw. ein
entsprechendes Verdünnungsmittel, wie Milchzucker, Stärke oder Rohrzucker, sowie gegebenenfalls Gleitmittel,
wie Magnesiumstearat, Geschmacks- bzw. Geruchskorrigentien und Farbstoffe sowie Süßstoffe.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Hydrochloride jener Verbindungen der allgemeinen
Formel B, bei denen R ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, weisen eine sehr geringe
stimulierende Wirkung sowie eine wesentlich niedrigere Toxizität und andererseits beträchtlich höhere Wirksamkeit
als Fenfluramin auf.
Akute Toxizität bei Ratten
Tabelle 1 zeigt, daß die Hydrochloride der Verbindungen der allgemeinen Formel B, bei denen R ein
Chloratom oder eine Triflucrmethylgruppe darstellt, eine etwa viermal geringere Toxizität als Fenfluramin
Libelle
Verringerung des Fiittcrvcrhrnuchs hei Uatlen.
s Verbindung
Jiillui'iimin
Dosis, μ/kg,
post os (|v o.l
post os (|v o.l
Moilaliliil pm
6 Vursudislieie
Berechneter
I lydrofhlorid,
K Cl
K Cl
Berechneter L
1 lydrochlorid,
R = CF,
1 lydrochlorid,
R = CF,
0,1 0
0,2 2
0,25 4
0,3 5
.I)s,i-Wert: 0,225 g/kg (O1I1) bis 0,2h)
0,25
0,5
1,0
1,25
1,5
2,0
0,5
0,75
0,85
1,0
2,0
0 1
3 4 5 6
0,95 g/kg (0,658 bis 1,333) 0 1
2 4 5
Berechneter LD5,,-Wert: 1,01 g/kg (0,765 bis 1,333)
Tabelle Il zeigt die prozentuale Änderung des
v> durchschnittlichen täglichen Futterverbrauchs bei Verabreichung
verschiedener Dosen von Fenfluramin bzw. der Hydrochloride der Verbindungen der allgemeinen
Formel B bei denen R ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, sowie die zur Herabset-
.is zung der Futteraufnahme um 50% erforderliche Dosis
(EDio, in mg/kg). Aus den Werten geht hervor, daß die
Verbindung mit R = Cl die etwa 2,5fache Wirksamkeil von Fenfluramin, die Verbindung mit R = CFj die etwa
l,2fache Wirksamkeit von Fenfluramin aufweist. Die Wirkstoffe werden den Ratten bei diesem Versuch am
fünften Tag einer regelmäßigen Futteraufnahme 1 Stunde vor der Fütterung in Dosen von 5, 10 bzw.
20 mg/kg verabreicht. Dabei werden 5 Ratten für jede Dosis sowie 15 Ratten zu Vergleichszwecken herange-
4s zogen.
Tabelle II | Dosis, mg/kg. Änderung des durch- post os (p. 0.) schniltlichen täglichen Futtcrvcrhr;iuchs,% (bezo gen auf den Vergleichswerl) |
-18,7 -39,3 -50,5 |
Verbindung | 5 10 20 |
20,7 mg/kg |
Fen IUi πι min | ED50-WeU: | - 24,5 - 53,5 87,3 |
Berechneter | 5 K) 20 |
7,7 mg/kg |
I lydro chlorid, R - Cl |
KI)5ll-Wert: | 22,') 28,3 - 76,0 |
Berechneter | 5 10 20 |
17,4 mg/kg |
llydro- chlorid, R - CFi |
HDs1I-WCrI: | |
Berechneter | ||
Auswertung
Verbindung
Verbindung
l'enlliiramin
R Cl, llydroehlorid
R (Ι·1.,, ilydmehlorid 17,4
1I I Dm1-Wcrl: /in llnab
5(l"/ii ciloidci liehe Dosis in
5(l"/ii ciloidci liehe Dosis in
25 27 | 628 | ' 6 | Olivenöl' I | ΛιιλιΙιΙ ilei | |
5 | K .11K 11 | ||||
Vorbehandlung | Dosis | ||||
Wnksioll | (iil|',/kg) | 3 | |||
lluicchnclei | Relative | I | 3 | ||
1!Dm1-WcH1 I | Wirksamkeit *" | I I |
3 3 |
||
Keiner | |||||
20 | 1 | Keinei | 20 20 |
I | .3 |
7,7 | Fenlluramin R Cl, |
||||
17,4 | 1,2 | llydroehlorid | 20 | ||
R CIi, | |||||
el/iiiiii der liilteiaiilnalimc um | I Ivdi'OL'hlorid | ||||
Ui, wird die Wirkung einer Vorbehandlung mit
Fenflurumin bzw. den Hydrochloridcn der Verbindungen
der allgemeinen Formel Ii mit R = Cl bzw. CFs auf
die durch Verabreichung (mit der Magensonde) von
Olivenöl bedingte Erhöhung des Lipid- und Glukosespiegels im Serum von Ratten getestet und gefunden,
daß diese den scharfen Anstieg von Triglyeeridcn verhindern.
A. Bizzi et. al. (Amphetamines and Related
Compounds, Raven, Press, New York, 1970) berichten, daß die Behandlung von Ratten mit Fenfluramin eine
rasche Erhöhung der Konzentralion der freien Fettsäuren im Plasma zur Folge hat. Trotz der
Erhöhung des Fettsäurespiegels führt der Wirkstoff bei Tieren, denen Futter verabreicht wird (nicht jedoch bei
solchen, denen das Futter entzogen wird), außerdem zu einer Herabsetzung des Plasma-Triglyceridspicgcls (S.
Garattini et. al., Advan. Exp. Med. Biol., Bd. 26
[1972], S. 103). Die letztere Wirkung von Fenfluramin soll mindesten;, zum Teil auf eine Hemmung der
Triglyceridresorption im Darmtrakt zurückzuführen sein (A. Bizzi et. al., Journ. Pharmacol, Bd. 23 [1973],
S. 131). Es wurde gezeigt, daß der einige Stunden nach einer Verabreichung (mit der Magensonde) von
Olivenöl erfolgende scharfe Anstieg des Plasma-Triglyceridspiegels
durch eine Vorbehandlung der Ratten mit Fenfluramin unterdrückt wird.
Ziel der vorliegenden Untersuchung ist es, die Wirkungen von Fenfluramin bzw. der Hydrochloride
der Verbindungen der allgemeinen Formel B mit R = Cl bzw. CF3 auf den Serum-Glukose- und
-Lipidspiegel von männlichen Ratten nach Verabreichung von Olivenöl miteinander zu vergleichen.
Methoden
24 männliche Sprague-Dawley-Ratten (200 bis 250 g) werden wie folgt in acht Gruppen eingeteilt:
') JOnil/kg (Verabreichung mit der Magensoiule).
Den Ratten wird das Futter nicht entzogen. Wo angegeben, werden die Ratten zwei Stunden vor der
Verabreichung des Olivenöls mit dem jeweiligen ίο Wirkstoff (intraperitoneal) vorbehandelt. Drei Stunden
nach der Oiivenölvcrabfolgung anästhesiert man die
Versuchstiere mit Äther und entnimmt Blutproben durch Punktur des freigelegten Herzens. Die gesamte
Behandlung dauert jeweils fünf Stunden.
° Ergebnisse
Tabelle IH zeigt die nach der fünfstündigen
Versuchsdaucr gemessenen Serum werte, aus denen sich
folgende Schlußfolgerungen ergeben:
ν 1) Alle Versuchstiere, denen Olivenöl allein oder gemeinsam mit den Wirkstoffen verabreicht wurde, weisen gegenüber den unbchandcltcn Ratten den 2,5- bis 3,3fachcn Scrumgehalt an freien Fettsäuren auf. Diese Steigerung ist vermutlich sowohl auf das öl als auch auf die Wirkstoffe zurückzuführen;
ν 1) Alle Versuchstiere, denen Olivenöl allein oder gemeinsam mit den Wirkstoffen verabreicht wurde, weisen gegenüber den unbchandcltcn Ratten den 2,5- bis 3,3fachcn Scrumgehalt an freien Fettsäuren auf. Diese Steigerung ist vermutlich sowohl auf das öl als auch auf die Wirkstoffe zurückzuführen;
2) die hemmende Wirkung der Hydrochloride der Verbindungen der allgemeinen Formel B, bei denen
R ein Chloratom oder eine Trifluormcthylgruppc darstellt, auf die durch Olivenölverabreichung (mit
der Magensonde) verursachte Erhöhung des Serum-Triglyceridspicgcls entspricht etwa jener
von Fenfluramin (50 bis 55% bei der Gruppe von Versuchstieren, denen das öl verabreicht wurde);
3) die durch das Olivenöl bewirkte Erhöhung des Serum-Glycerinspicgels wird durch die Vorbehandlung
mit den Wirkstoffen nur geringfügig inhibiert (um 16 bis 35%);
4) die Serum-Glukosekonzentration bleibt bei den unbehandelten bzw. behandelten Versuchstieren
nahezu unverändert;
5) bei den gegebenen Bedingungen bewirkt das Olivenöl eine 45prozentige Erhöhung des Serum-Cholesterinspiegels.
Diese Erhöhung bleibt bei einer Vorbehandlung mit Fenfluramin bestehen, verringert sich jedoch bei einer Verabreichung der
Hydrochloride der Verbindungen der allgemeinen Formel B, bei denen R ein Chloratom oder eine
Trifluormethylgruppe darstellt, um 14 bis 19%.
Ti | ibelle III | Olivenöl | Freie I | ■■'ettsiiuren | im | Konzentration | im Serum, ηιμ% | ('holest |
V( | »behandlung | Serum | . y.-Aiiu./l | .iler | Triglyceriile | (ilyeeiin | 97 ±6 | |
.302 1 | 13 | 46 ± 3 | 1,3 ±0,20 | 141 +4 | ||||
K1 | .'ine | I | 736 ■[■ | S 5 | 135 ±36 | 2..VJ 0.20 | ||
k, | ' i Mi' | |||||||
(ί Iu kose
146 ± 10
156 ^ 7
Fortsetzung
Vorhchamllun^
Vorhchamllun^
Ohvcnol I rc ic· 1 el tsiiut cn mi Konzentration im Sei um, ιιιμ"··ι·
Scrum. v-Auu./l ,le, ., ημ|ναΜ|(|, (i|ymm cholcMerm
(ilukose
l-'cnlluniniin Λ
R Cl, llydmchlorid Y
R Cl'.,, Ilydrochlorkl H
R Cl'.,, Ilydrochlorkl H
9l9±ftl | ft I ± I | I.ft ±0,10 | 140 ±3 | lft0±° |
780 ±ftft | f)2±7 | 1,8 ±0,30 | llft±H | I59±l |
87OiC)I | ()2±I3 | 2,1 ±0,40 | 122 ±10 | 159 ± 7 |
Sidman-Meidcverhalten-Test an Ratten
Fenfluramin und das Hydrochlorid der Verbindung der Formel B, bei der R ein Chloratom darstellt,
werden dem Sidman-Mcidetest unterworfen. Die bei Verabreichung von Fenfluramin erzielten Werte
zeigen, daß mit allen Dosen ausgeprägte Wirkungen erzielt werden. Diese entsprechen der Wirkung amphetaminartiger
Verbindungen, d. h., es zeigen sich dieselbe Erhöhung der Anzahl von Rcizbeantwortungen bzw.
Reaktionen pro Zeiteinheit und die damit verbundene Abnahme der Schockzahl pro Zeiteinheit. Das Hydrochlorid
der Verbindung der Formel B mit R = Cl js beeinflußt das Verhalten insgesamt nicht spürbar, indem
es nur eine scharfe Abnahme der Anzahl der Schocks pro Zeiteinheit hervorruft und die Anzahl der Reaktionen
pro Zeiteinheit (Reizbeantwortungsgeschwindigkeit) unverändert läßt. v>
Fenfluramin dient bei der vergleichenden Untersuchung von Appetitzüglern als Slandardverbindung. Die
wirkstoffbedingten Verhaltensweisen werden nach dem Sidman-Meidctest (Sidman, M., |. Comp. Physiol.
Psychol., 46 [ 1953], S. 253 bis 261) geprüft. >s
Männliche Long-Evans-Schwarzhaubcnratten (Simonscn Labors) mit einem Gewicht von etwa 500 g
werden einzeln in Lehigh-Vallcy-Elcctronies-Nagcticrl'rüfkammern
untersucht. Die Testperioden (Tag/ Nacht) dauern 7,5 bzw. 14 Stunden. Die Grundlage des .|<
> Versuchs bilden zwei getrennte Zeitintervalle, innerhalb welcher die Ratten jeweils keine üuüercn Reize
empfangen. Die zwischen den einzelnen Schocks ablaufende Zeitspanne (»Schock/Schock-Intervall«)
weist eine vorbestimmte konstante Lunge (IO Sekunden) auf und wird mit Hilfe eines Rilckstcll-Zetlgebcrs
programmiert. Wenn die Ratte durch Betätigen eines Hebels reagiert, ist das Schock/Schock-Inlerviill beendet,
und das Reaktions/Schock-Intervall beginnt. Auch diese Zeitspanne weist eine vorbustimnuu konsUmtc
Lunge (30 Sekunden) iitif und wird durch einen
RUckslell-Zcitgcbcr programmiert. Die beiden Zeitgeber
sind nie gleich/eilig in Betrieb. Das Reaküons/
Schock-Intervall beginnt jeweils von neuem, wenn die Ratte den Hebel betätigt. Wenn das Intervall abläuft,
ohne daß die Ratte reagiert, versetzt man dieser über den Gitterboden einen Elektroschock (0,5 Sekunden,
10 niA), mit dem das Rcaktions/Schock-Intcrvall endet, und das Schock/Schock-lntcrvall beginnt.
Die Wirkungen der getesteten Substanzen werden an Hand der prozentualen Abweichung des Verhaltens der
Ratten von ihrem Grundvcrhalten (Reaktionen/Min, bzw. Schocks/Min.) geprüft. Die Untersuchung erfolgt
innerhalb von jeweils 15 Min. langen Teilzciträumen, und man bestimmt die prozentuale Gesaml-Abwcichung
(Reaktions- und Schockvcrhaltcn).
Die in Tabelle IV aufgeführten Ergebnisse werden bei oraler Verabreichung der jeweiligen Verbindung in
einer Dosis von 8 mg/kg erzielt. Es werden vier Ratten getestet; die Versuchsdauer beträgt 7,5 Stunden.
Tabelle IV | Reaktionen/ | Schocks/ |
Verbindung | Min. | Min. |
■1 15 | 50 | |
l'enlluiiimin | l 7 | 55 |
R (Ί, llvdmehlonil | ||
Bei einer Dosis von 8 mg/kg zeigt Fenfluramin eint amphctaminartige Wirkung auf das Verhalten, wahrend
das Hydrochlorid der Verbindung der Formel Π (R ■= Cl) letzteres nicht spürbar beeinflußt, außer dal.1
die Schockanzahl pro Zeiteinheit verringert wird.
Symptomatologische Tests an Mäusen
Im Gegensatz zu l'enfluramin und Melhamphetamin welche sich bereits bei geringen Dosen (10 bis 50 mg/kg|
uls Stinuilunticn erweisen, besitzt das I lydroehlorid det
Verbindung der Formel B (R - Cl) selbst bei hoher Dosen (300 bis 1000 mg/kg) nur eine schwncl
.stimulierende Wirkung,
Claims (5)
- Patentansprüche:I. N-Vinyloxyüthyl-ivmelhyl-/i-phenilthylaminc der allgemeinen FormelClI, CII Nil CIl1CH, O CH CIl,CIIin der R ein Wasserstoff- oder Ilalogenatom oder eine Trifluormethylgruppe darstellt, sowie deren Säureaddilionssalze.
- 2. N-(2-Vinyloxyäthyl)-<x-melhyl-/}-phenäthylamin.
- 3. N-(2-Vinyloxyäthyl)-rx-melhyl-/?-(4-chlorphe- is nyl)-äthylamin und dessen Hydrochlorid.
- 4. N-(2-Vinyloxyäthyl)-(X-methyl /3-(3-triNuormethylphenyl)-äthylaniin und dessen Hydrochlorid.
- 5. Appetitzügler, bestehend aus einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens einer Verbin- -'< > dung nach Anspruch 1 sowie üblichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln.Der Begriff »llalogenatome« umfalJl Fluor-, Chlor-. Brom- und Jodatonie.Die erfindungsgemülkn Verbindungen wirken als Appetitzügler, wenn man sie Warmblütern oral in täglichen Dosen von r) bis 20 mg/kg Körpergewicht verabreichtDie Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Methoden gemäß nachstehendem Reaklionsschema:
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US48162674A | 1974-06-21 | 1974-06-21 | |
US498013A US3925475A (en) | 1974-06-21 | 1974-08-16 | N-vinyl oxyethyl-{60 -methyl-{62 -phenethylamines |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2527628A1 DE2527628A1 (de) | 1976-01-08 |
DE2527628B2 true DE2527628B2 (de) | 1977-08-11 |
DE2527628C3 DE2527628C3 (de) | 1978-04-06 |
Family
ID=27047009
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2527628A Expired DE2527628C3 (de) | 1974-06-21 | 1975-06-20 | N-Vinyloxyäthyl-a-methyl-ß- phenäthylamine und Appetitzügler auf deren Basis |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3925475A (de) |
JP (1) | JPS5113730A (de) |
AR (1) | AR207250A1 (de) |
CA (1) | CA1048548A (de) |
DE (1) | DE2527628C3 (de) |
ES (1) | ES438767A1 (de) |
FR (1) | FR2275197A1 (de) |
GB (1) | GB1490169A (de) |
SE (1) | SE7507046L (de) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4404222A (en) * | 1980-08-25 | 1983-09-13 | American Cyanamid Company | Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for enhancing the growth rate of meat-producing animals and improving the efficiency of feed utilization thereby |
US4407819A (en) * | 1980-08-25 | 1983-10-04 | American Cyanamid Company | Phenylethanolamine derivatives and acid addition salts thereof for the depression of fat deposition in warm blooded animals |
US4432995A (en) * | 1980-12-22 | 1984-02-21 | American Cyanamid Company | 5-[2-(Ethylamino)-1-hydroxylethyl] anthranilonitrile and the use thereof in meat producing animals |
US5530029A (en) * | 1987-09-15 | 1996-06-25 | The Rowett Research Institute | Therapeutic applications of clenbuterol |
US5552442A (en) * | 1987-09-15 | 1996-09-03 | The Rowett Research Institute | Therapeutic applications of clenbuterol |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2732403A (en) * | 1956-01-24 | Chclj |
-
1974
- 1974-08-16 US US498013A patent/US3925475A/en not_active Expired - Lifetime
-
1975
- 1975-01-01 AR AR259270A patent/AR207250A1/es active
- 1975-06-16 CA CA75229409A patent/CA1048548A/en not_active Expired
- 1975-06-18 SE SE7507046A patent/SE7507046L/xx unknown
- 1975-06-20 ES ES438767A patent/ES438767A1/es not_active Expired
- 1975-06-20 JP JP50074589A patent/JPS5113730A/ja active Pending
- 1975-06-20 FR FR7519389A patent/FR2275197A1/fr not_active Withdrawn
- 1975-06-20 GB GB26425/75A patent/GB1490169A/en not_active Expired
- 1975-06-20 DE DE2527628A patent/DE2527628C3/de not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES438767A1 (es) | 1977-03-16 |
JPS5113730A (en) | 1976-02-03 |
GB1490169A (en) | 1977-10-26 |
CA1048548A (en) | 1979-02-13 |
DE2527628C3 (de) | 1978-04-06 |
SE7507046L (sv) | 1975-12-22 |
DE2527628A1 (de) | 1976-01-08 |
AR207250A1 (es) | 1976-09-22 |
AU8216375A (en) | 1976-12-23 |
FR2275197A1 (fr) | 1976-01-16 |
US3925475A (en) | 1975-12-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2810918C2 (de) | Taurin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
EP0044801B1 (de) | Nichthygroskopische Salze der 4-Hydroxybuttersäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Mittel | |
DE3709621A1 (de) | Therapeutisches mittel | |
DE2528360A1 (de) | Neue pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
DE2634900B1 (de) | 3-trihydroxygermylpropionsaeure, ihre salze und verfahren zu deren herstellung | |
DE2624558A1 (de) | Arzneimittel mit analgetischer wirkung | |
DE3785401T2 (de) | Verwendung von Phenylethanolaminen zur Herstellung von Arzneimitteln, wirksam für gastrointestinale Beschwerden. | |
CH372667A (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Aryl-3-pyrrolidinolen | |
DE2631885C2 (de) | 1-(4-Phenoxyphenyl)-piperazin-Derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
DE2635961A1 (de) | Therapeutisch wirksame verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
WO1987000751A2 (en) | Use of oxirancarboxylic acids for the treatment of hyperlipemia | |
DE2527628C3 (de) | N-Vinyloxyäthyl-a-methyl-ß- phenäthylamine und Appetitzügler auf deren Basis | |
DE1940566C3 (de) | 1- (2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3äthylaminopropan, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel | |
DE2035517C3 (de) | 11 -Aminoalkylidenmorphanthridine sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2522218C3 (de) | Zusammensetzung für die Human- oder Veterinärmedizin, Methylaminderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2416339C3 (de) | Argininpyroglutaniat, Verfahren zu seiner Herstellung und Arzneimittel | |
DE2749520A1 (de) | Harnstoffderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische und veterinaermedizinische zusammensetzungen | |
DE1695220C3 (de) | 2-Guanidino-3r3-diphenyl-5-methylAl -pyrrolin, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel | |
DE1695043C2 (de) | Pharmazeutische Zusammensetzungen mit sedativen und tranquillisierenden Eigenschaften | |
DE2304414C3 (de) | 1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-2-[(cyanoalkyl)amino]-propane, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
DE1931927A1 (de) | Neue Cyclohexylaminderivate | |
DE2437272A1 (de) | Benzothiadiazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungen | |
DE69001038T2 (de) | Verwendung von aromatischen aminoalkoxyderivaten zur behandlung zerebrovaskulaerer stoerungen. | |
AT329576B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 2- (morpholino- oder homomorpholino) -1- (3-trifluormethylphenyl) -propanderivaten ihren salzen und optischen isomeren | |
AT329577B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 2- (morpholino) -1-(3-trifluormethylphenyl)-propanderivaten ihren salzen und optischen isomeren |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |