DE2035517C3 - 11 -Aminoalkylidenmorphanthridine sowie Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

11 -Aminoalkylidenmorphanthridine sowie Verfahren zu deren Herstellung

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DE2035517C3 DE2035517A DE2035517A DE2035517C3 DE 2035517 C3 DE2035517 C3 DE 2035517C3 DE 2035517 A DE2035517 A DE 2035517A DE 2035517 A DE2035517 A DE 2035517A DE 2035517 C3 DE2035517 C3 DE 2035517C3
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Description

in Gegenwart einer starken Base mit einer Phosphoniumverbindung der allgemeinen Formel
(R)3P+ —
CHa(CH2)„ —
Po
umsetzt, worin R ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Phenyirest, ein Aminophenylrest oder Benzylrest ist und Y, R2 und Rj sowie η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen.
Die Erfindung betrifft neue 11-Aminoalkylidenmorphanthridine der allgemeinen Formel
CHCH2(CH;), N
R.»
in der Y ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, η O bis und R2 und Rj einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Beispiele für niedere Alkylresie mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Ethyl- oder Isopropylrest.
Die crfindungsgcmiiUcn Verbindungen lassen sich auf bequeme Weise aus den entsprechenden substituierten Mnrphiinthridoncndcrallgemeinen Formel
herstellen. Hierbei handelt es sich um bekannte Verbindungen, die wie von R. G. Cooke und I. M. Russell in »Tetrahedron Letters« 44,4587-88 (1968) beschrieben, hergestellt werden können.
Beispiele für verwendbare Ausgangsvcrbindiingen sind unter anderem:
11-Morphanthridon,
2-Chlor-l 1-morphanthridon.
2-Fluor-l 1-morphanthridon und
3-Chlor-l 1-morphanthridon.
Die erfindungsgernäßen Verbindungen werden durch Umsetzung des 11 -Morphanthridons mit einer Aminoalkylphosphoniumverbindung der allgemeinen Formel
(R)J"
CtI, CH2(CH,),, -N
R.,
ml .ι
ilu-iic HedeiiliinK besitzt, worin R ein Alkylrest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenyirest, einen Aminophenylrest oder einen Benzylrest bedeuten und R2. R] und η die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer starken Base wie Lithiumbutyl hergestellt. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Rückflußtemperatur in einem Lösungsmittel für die beiden Ausgangsverbindungen. /. B. in Tetrahydrofuran, ausgeführt. Die Umsetzung ist im allgemeinen in etwa IO Stunden vollständig und das gewünschte Morphanthridinderivat läßt sich auf herkömmliche Weise isolieren.
Das zuvor beschriebene Verfahren läßt sich durch die folgende Reaktionsgleichung wiedergeben:
Y + (R)3P+-CH2CH2(CHa)n-N
Rj
CHCH2(CH2Jn-N
wobei R, Rj, Rj und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Die Aminoaücylphosphoniumverbindungen lassen sich, wie in der US-Patentschrift 33 54 155 beschrieben, gewinnen. Beispiele für verwendbare Verbindungen dieses Typs sind unter anderem:
3-Dimethylaminopropyltriphenylphosphonium-
bromidhydrobromid und
3-DiethylaminopropyItriphenylphosphonium-
bromidhydrobromid.
Beispiele für Veroindungen, die sich mit Hilfe des beschriebenen Verfahrens gewinnen '-,ssen, sind unter anderem:
1 l-(3-Dimethylaminopropyliden)-
morphanthridin,
2-Chlor-l 1 -(3-dimethyIaminopropyliden)-
morphanthridin.
1 1-(3-DiethylaminopropyIiden)-
morphanthridin und
2-Chlor-ll-(3-diethylaminopropyliden)-
morphanthridin.
Die Endprodukte existieren sowohl in der eis- als auch in der trans-Form, welche sich trennen lassen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich als wertvolle Arzneimittel erwiesen, insbesondere als Beruhigungsmittel für das zentrale Nervensystem sowie als Mittel zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit sowie zur Behandlung von extrapyramidalen, durch Arneimittel verursachte Störungen. Bei Verhaltensstudien an Mäusen zeigten
ll-(3-Dimethylamincpropyliden)-morphan-
thridinund
2-Chlor-11 -(3-dimethylaminopropyliden)-mor-
phanthridin
in einer Dosis von jeweils 10 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung eine depressive Wirkung auf das zentrale Nervensystem. Die Untersuchungen zeigten ferner, daß die LDso-Werte der Verbindungen bei intraperitonealer Verabreichung oberhalb von 150 mg/kg liegen.
Jede der zuvor erwähnten Verbindungen wurde auch auf ihre Antitremorwirksamkeit untersucht. Bei diesen Tests wurden die Verbindungen Mäusen in einer Dosis von O1J bis 30 mg/kg intrapcritoneal verabreicht, bevor sie mit Oxotremorin behandelt wurden. Bei Verabreichung von Oxotremorin an normale tinbehandelte Tiere treten ein Tremor, eine Rigidität sowie parasympathomimische Stimulierung auf. welche den Symtomen der M)
Parkinsonschen Krankheit äußerst stark ähneln. Die Ähnlichkeit zwischen dem durch Oxotremorin hervorgerufenen Verhalten bei Tieren mit den Symptomen der Parkinsonschen Krankheit bei Menschen sowie die Tatsache, daß alle zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit geeigneten Mittel auch die Oxotremorinwirkung bei Tieren blockieren, haben dazu geführt, daß Oxotremorin allgemein zur Untersuchung von Arzneimitteln auf Antiparkinsonaktivität Verwendung findet. Mit 8 mg/kg der oben angegebenen Verbindungen vorbehandelte Tiere erwiesen sich als vollständig geschützt gegenüber der Wirkung des Oxotremorins. Die Untersuchungen zeigten, daß für die Verbindungen der EDjo-Wert für die Antitremorwirksamkeit bei intraperitonealer Verabreichung etwa 4 mg/kg beträgt. Dabei ist es bedeutsam, daß die Blockierung des Oxotremorins bei Dosierungen erreicht wurde, bei denen praktisch noch keine unerwünschten Nebeneffekte, z. B. eine Mydriasis, auftreten.
Bei Verwendung als Arzneimittel finden die Verbindungen vorzugsweise in Form ihrer Säureadditionssalze Anwendung. Derartige Säureadditionsalze lassen sich auf herkömmliche Weise leicht herstellen, z. B. durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure in einem Lösungsmittel für beide Ausgangsstoffe und anschließende Abtrennung des Lösungsmittels zur Isolierung des gewünschten -Salzes. Beispiele für geeignete Säuren sind Salzsäure, Bernsteinsäure. Weinsäure, Benzoesäure oder Fumarsäure.
Quaternäre Ammoniumsalze der Verbindungen lassen sich auf herkömmliche Weise unter Verwendung geeigneter Alkylierungsmiüel, wie Methylchlorid, Mc· thyliodid oder Ethylbromid herstellen.
Eine Dosierung der aktiven Wirkstoffe ist durch Kombinierung derselben mit einer größeren Menge eines oder mehrerer pharmazeutisch geeigneter Verdünnungsmittel und anschließende Aufteilung des Gemisches in Einzeldosen, die für eine orale oder parenterale Verabfolgung geeignet sind, möglich.
Die Einzeldosis enthält im allgemeinen zwischen 5 und 250 mg der aktiven Bestandteile. Eine oder mehrere dieser Einheiten kann täglich verabfolgt werden, abhängig von der Körpergröße und dem Zustand des Patienten. Im allgemeinen wird jedoch die lägliche Dosis 150 mg an aktiver Verbindung je kg Körpergewicht nicht überschreiten.
Eine geeignete pharmazeutische Zusammensetzung ist beispielsweise die folgende:
Tabletten
1 l-(3-DimethyIaminopropyliden)- 25 g
morphanthridin 4g
Methylcellulose(400cP) 9g
Lactose 0,4 g
Magnesiumstearat 1,6 g
Stärke
Die pulverformigen Substanzen ohne das Magnesiumstearat werden mit Wasser granuliert, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von etwa 1 mm hindurchgeschickt und bei 500C getrocknet. Anschließend wird das Magnesiumstearat eingemischt, worauf Tabletten von 40 mg Gewicht gepreßt werden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1
11 -(3-DimethylaminopropyIideti)-morphanthridin
Unter Kühlen wurden einer Aufschlämmung von 16,4 g (0,032 Mol) 3-Dimethylaminoprcpyltriphenylphosphoniumbromidhydrobromid in 50 ml Tetrahydrofuran unter Rühren 0,064 Mol Lithiumbutyllösung zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt, gekühlt und tropfenweise mit 4,97 g (0,029 Mol) 11-Morphanthridon in 25 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Lösung wurde 1,5 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, 10 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, wieder gekühlt, mit 20 ml Wasser versetzt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde mit verdünnter wäßriger Salzsäure sowie Benzol behandelt und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Kaliumhydroxid alkalisch gemacht. Das gebildete Öl wurde in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung wurde über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert, eingeengt und schließlich destilliert, wobei 1 l-(3-Dimethylaminopropyliden) morphanthridin, Kp.o.o5 188 bis 2000C, erhalten wurde. Die Base wurde anschließend in das Bis-cyclohexylsulfamat, Fp. 116 bis 117°C,überführt.
din als viskoses Öl, Kp^os 180 bis 2000C, erhalten. Dns öl wurde über Silicagel unter Verwendung von Benzol/ Methanol im Verhältnis 4 :1 als Elutionsmittel chromatografiert, Fraktionen von insgesamt 0,77 g wurden aufgefangen und erneut destilliert, wobei 2-Chlor-l 1 -(3-dimethylaminopropylidenj-morphanthridin als gelbe viskose Base erhalten wurde.
Analyse für C19H20CIN2
Berechnet: C 73,18, H 6,46, N 8,99,
gefunden: C 73,30, H 6,62, N 8,90.
Zur Bestimmung der überlegenen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Beispiel 1, d.h. 1 l-(3-Dimethylaminopropyliden)-morphanthridin, und Beispiel 2, d.h. 2-Chlor-l l-(3-dimethylaminopropiyliden)-morphanthridin hinsichtlich \<rer Anti-Parkinson-Wirksamkeit und ihrer antipsychtnisrhen Wirksamkeit mit
Verbindung A: Trihexyphenidyl-hydrochlorid (d.h.
a-Cyclohexyl-a-phenyl-1-piperidin-
propanol-hydrochlorid),
Verbindung B: Benztropinmesylat(d. h. 3-(Diphenyl-
methoxy)-8-methyl-8-azabicyclo-
[3,2,1 ]octan-methr.nsulfonat),
Verbindung C: 2-Chlor-l l-(4-methyl-l-piper-
azinyl)dibenz[b,f][l,4]-oxazepin.
Verbindung D: 2-Chlor-N,N-dimethyl-10 H-pheno-
thiazin-10-propanamin,
Verbindung E: 4-[4-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-
1-piperidinyl]-l-(4-fluorphenyl)-
l-butanon
Analyse
Berechnet: C 58.64, H 7.30. N 8.82,
gefunden: C 58.90, H 7.55. N 8.82
Beispiel 2
2-Chlor-l l-(3dimethylaminopropyliden)-morphanthridin
Einei gekühlten Aufschlämmung von 5,1 g (0.01 Mol) 3-Dimethylaminopropyltriphenylphosphoniumbromidhydrobromid in 20 ml Tetrahydrofuran wurden unter Rühren 0,02 Mol Lithiumbutyllösung zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt, gekühlt und mit 1,9 g (0.OO791 Mol) 2-Chlor-l I-morphanthridon (Fp. 130,50C) in 20 ml Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt. Die Lösung wurde IV2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, 11 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt, gekühlt, mit 7 ml Wasser versetzt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde mit verdünnter kalter Salzsäure und mit Benzol behandelt, die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mi' Kaliumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherextin'.kte wurden üb^r Kaliumcarbonat grt-ocknet, filtrier! und eingeengt, worauf der Rückstand destilliert wurde. Es wurde 2-Chlor-11 -(3-dimethylaminopropyliden)-morphanthriverglichen.
A. Anti-Parkinson-Wirksamkeit
Oxotremorin bewirkt bei allen Arten von Lebewesen durch Stimulierung der muscariiiischen cholinergischen Rezeptoren im Gehirn Tremor. Anti-Ptrkinson-Mittel blockieren diesen Tremor. Klinisch wirksame Präparate, wie Verbindung A und Verbindung B bewirken ebenfalls beachtliche periphere cholinergische Blockade, wie z. B. Mydriasis. Daher würden Präparate, welche Oxotremorin-Tremor mit relativ geringer mydriatischer Wirksamkeit blockieren, eine wesentliche Verbesserung gegenüber bekannten Verbindungen darstellen.
Zur Untersuchung der Anli-Parkinson-Wirksamkeit wurden Gruppen von Mäusen logarithmisch zunehmende Dosen von Standard-Verbindungen oder zu untersuchenden Verbindungen intraperitoneal verabreicht. 30 Minuten später wurden die Tiere auf das Ausmaß der Pupillar-Dilatation untersucht. Unmittelbar anschließend wurden jedem Tier 0,165 mg/kg Oxotremorin intravenös injiziert. 2 Minuten später wurden die Tiere hinsichtlich de" Stärke des Tremors an einer Skala von 0 — 4 beurteilt. Die Dosis-Reaktions-Kurven für den mydriatischen Effekt und die Tremor-Inhibierung wurden aufgetragen und die EDy-Werte wurden bestimmt. Die Anti-Tremor-EDso-Werte wurden durch die mydrtaliselieti EDso-Wci ic gcie-iii, um cm Vei näilm* zu erzielen, welc^.ps die Wirksamkeit oder Potenz in der Peripherie relativ zum Gehirn anzeigt. Je niedriger das Verhältnis ist, desto niedriger ist die Neigung der Verbindung für die Nebenwirkung. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.
Tabelle I
Antiparkinsonismus-Aktivität bei Mäusen
Untersuchte IU)50 IU)50 Neben
Verbindung wirkung,
Anti-Trcmor, Mydriasis, Verhältnis
mg/kg, i. p. mg/kg, i. p.
Verbindung 1,4 6,5 0,22
von Beispiel 2
Verbindung 3,3 10.2 0,32
von Beispiel I
Verbindung Λ 9,5 1,9 5,0
Verbindung B 2,3 U 2,09
Aus den in Tabelle I zusammengestellten Werten ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäöen Verbindungen erheblich vorteilhafter sind als die Vergleichsvcrbindungen A oder B.
B. Antipsychotische Wirksamkeit
Die potentielle antipsychotische Wirksamkeit einer chemischen Verbindung wird durch Messen der Fähigkeit der Verbindung, das Vermeidungsverhalten bei Ratten zu inhibieren, bestimmt. Ratten wurden trainiert, eine Käfigüberquerung vorzunehmen, um einen elektrischen Schock an den Füßen zu vermeiden. Nach dem Training besitzen die Tiere eine stabile Überquerungsrate (Reaktionen), ζ. B. 3-4 pro Minute. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden intraperitoneal in logarithmisch zunehmenden Dosen verabreicht und die prozentuale Abnahme der Vermeiduni (Reaktionsrate) wurde über eine Zeitspanne von eine Stunde im Vergleich zu der Vermeidungsrate voi Kontrolltieren gemessen. Die maximale prozentual· Abnahme der Vermeidungs-Rate wurde als Funktioi der Dosis aufgetragen und der EDw-Wert (50prozentigi Abnahme der Vermeidungs-Rate) wurde bestimmt.
Das Potential einer antipsychotisch wirkendei Verbindung, extrapyramidale Nebenwirkungen zu pro duzieren, wurde nach einer Methode bestimmt, welchi die Bestimmung der Fähigkeit einer Verbindung, da durch Apomorphin bedingte stereotype Verhalten bc Ratten zu blockieren, umfaßt. Das letztere wird al abnormale Schnupper-, l.eck , Kau- und N.ig-Aktivitä definiert und wird an einer Skala von 0—3 bewertet. Dii Testverbindungen wurden in logarithmisch zunehmen den Dosen an Ratten in Gruppen von 5 oder Il verabreicht. 30 Minuten später wurden 1,0 mg Apomor phm subkutan an jede Ratte verabreicht und dii prozentuale Inhibierung des stereotypen Verhalten (Prozent der Tiere mit einer Bewertung von weniger a! 2) wurde bestimmt. Diese prozentuale Inhibierunj wurde als Funktion der Dosis der Testverbindunj aufgetragen und der ED™-Wert (50prozentige Inhibie rung) wurde bestimmt. Der EDw-Wert für dii Inhibierun? der Vermeidung wurde durch den EDw Wert für die Inhibierung des stereotypen Verhalten geteilt, wobei ein Verhältnis für antipsychotischi Wirksamkeit relativ zur Neigung zu extrapyramidalen Nebeneffekt erhalten wird, je niedriger das Verhältni ist, desto geringer ist die Neigung für den Nebeneffekt Die bei den Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse sine in Tabelle 11 zusammengestellt.
Tabelle II
Antipsychotische Wirksamkeit und Neigung zu Nebenwirkung bei Ratten
Untersuchte Verbindung ED50, Inhibierung d. ED5O, Inhibierung d. Nebenwirkung, Klinische
Vermeidungsverhal stereotypen Apomor- Verhältnis Neben
tens, mg/kg, i. p. phin-Verhaltens wirkungen
■Tig/ig, 1. f..
Verbindung von Beispiel 2 3,0 14,5 0,21 *)
Verbindung D 3,0 7,1 0,42 ++
Verbindung C 0,08 0,26 0,31 ++
Verbindung E 0,25 0,5 0,5 + + +
*) In klinischen Versuchen traten keine auf
Die in der vorstehenden Tabelle II zusammengestellten Werte zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen weniger Neigung zu Nebeneffekten besitzen als die Vergleichsverbindungen.

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    I. I I-Aminoiilkylidenmorphunthridine der allgemeinen Formel
    CHCH2(CH2),- N
    in der Y ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, η 0 bis 4 und R2 und Rj einen niederen Alkylrest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch ',dadurch gekennzeichnet, daß man
    ein Morphanthridon der allgemeinen Formel
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