DE2807643C2 - - Google Patents

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DE2807643C2
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Derivate des 20,21-Dinoreburnamenins.
In diesen Verbindungen kann das Wasserstoffatom in 3-Stellung die eine oder andere der α- und β-Orientierungen annehmen, was das Vorliegen von cis- und trans-Diastereomeren zur Folge hat.
Dies heißt mit anderen Worten, daß in diesen Verbindungen die Verknüpfung der Ringe D/E cis- oder trans-ständig sein kann.
In diesen Verbindungen können das Wasserstoffatom in 14-Stellung und der Hydroxylrest in 14-Stellung sich in der einen oder der anderen um das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, möglichen α- und β-Orientierungen befinden, was das Vorliegen von Isomeren bestimmt.
Ein Isomeres (vgl. Anspruch 2), worin das Wasserstoffatom in 3-Stellung und das Wasserstoffatom in 16-Stellung cis- ständig sind, wird nachstehend beschrieben und durch seine physikalischen Konstanten charakterisiert (vgl. Beispiel 1).
Diesem Isomeren entspricht eine bestimmte Konfiguration um das Kohlenstoffatom in 14-Stellung.
Zwei Isomere (vgl. Anspruch 1), worin das Wasserstoffatom in 3-Stellung und das Wasserstoffatom in 16-Stellung trans-ständig sind, werden nachstehend beschrieben und durch ihre physikalischen Konstanten charakterisiert (vgl. Beispiel 2 bis 4).
Es versteht sich, daß die Mischungen der verschiedenen anspruchsgemäßen Isomeren und insbesondere die Mischungen der anspruchsgemäßen Epimeren ebenfalls in den Bereich der Erfindung fallen.
Unter der vorliegend verwendeten Bezeichnung "Mischungen" versteht man Mischungen von Isomeren in beliebigem Verhältnis.
Die anspruchsgemäßen Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren können beispielsweise die Salze sein, die gebildet werden mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Ascorbinsäure, den Alkylmonosulfonsäuren wie die Methansulfonsäure, die Äthansulfonsäure, die Propansulfonsäure, den Alkyldisulfonsäuren wie die Methandisulfonsäure, die α, β-Äthandisulfonsäure, den Arylmonosulfonsäuren wie die Benzolsulfonsäure und den Aryldisulfonsäuren.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit:
(3α, 16α)(±)14,15-Dihydro-20,21-dinoreburnamenin- 14β-ol;
dieses Isomere kann insbesondere durch die folgende physikalische Konstante charakterisiert werden:
NMR¹H (in Deuteropyridin);
chemische Verschiebung des Wasserstoffs in 14-Stellung,
δ=5,90 ppm±0,1 ppm.
(3β, 16α),(±)14,15-Dihydro-20,21-dinoreburnamenin- 14α-ol;
dieses Isomere kann insbesondere durch die folgende physikalische Konstante charakterisiert werden:
NMR¹H (in Deuteropyridin);
chemische Verschiebung des Wasserstoffs in 14-Stellung,
δ=6,26 ppm±0,1 ppm.
(3β, 16α)(±)14,15-Dihydro-20,21-dinoreburnamenin- 14β-ol;
dieses Isomere kann insbesondere durch die folgende physikalische Konstante definiert werden:
NMR¹H (in Deuteropyridin);
chemische Verschiebung des Wasserstoffs in 14-Stellung,
δ=5,76 ppm±0,1 ppm.
(Die vorstehend angegebenen verschiedenen δ-Werte können in Abhängigkeit der Acidität des Milieus etwas variieren).
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner das Verfahren gemäß den Patentansprüchen zur Herstellung der anspruchsgemäßen Verbindungen.
Durch Reduktion eines Produkts der Formel IIa bzw. IIb kann man somit ein einziges der Isomeren oder Gemische in sehr verschiedenen Verhältnissen der beiden Isomeren erhalten.
Der Anteil des erhaltenen 14α-Isomeren erhöht sich, wenn die Verfahrensbedingungen derart sind, daß das Milieu stärker basisch ist.
Das verwendete Produkt der Formel IIa bzw. IIb liegt in racemischer Form vor.
Die anspruchsgemäßen Verbindungen, die ausgehend von dem Produkt der Formel IIa bzw. IIb erhalten werden, liegen selbstverständlich in der entsprechenden stereochemischen Form vor.
Das Produkt der Formel IIa bzw. IIb kann in Form eines seiner Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren verwendet werden. Ist dies der Fall, so kann man die anspruchsgemäße Verbindung gemäß den gewählten Verfahrensbedingungen in Form des Salzes oder nicht in Form des Salzes erhalten.
Unter den bevorzugten Bedingungen für die Durchführung der Erfindung wird das vorstehend beschriebene Verfahren auf die folgende Weise durchgeführt:
das verwendete Reduktionsmittel kann ein Hydrid, insbesondere ein gemischtes Hydrid, wie beispielsweise das gemischte Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumaluminiumdiäthylhydrid, sein.
Die Reduktionsreaktion wird in dem Medium eines organischen Lösungsmittels oder eines Gemisches von Lösungsmitteln, wie beispielsweise eines Äthers wie Äthyläther, Tetrahydrofuran oder eines aromatischen Kohlenwasserstoffs wie Toluol, Benzol oder Xylol, durchgeführt.
Die Reduktionsreaktion kann bei einer Temperatur von -20°C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Vorteilhafterweise wird sie bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
Wird als Reduktionsmittel ein Metallhydrid verwendet, so wird die anspruchsgemäße Verbindung aus dem intermediär mit dem Hydrid gebildeten Komplex gemäß der üblichen Praxis durch Zugabe einer wäßrigen Alkalilösung, wie beispielsweise einer Natriumhydroxidlösung, freigesetzt.
Erhält man ein Gemisch der beiden Epimeren, so kann man aus dem Gemisch das eine oder das andere der Epimeren oder beide isolieren.
Man kann darauf gewünschtenfalls das oder die abgetrennten Isomeren mit einer Säure behandeln, um hieraus das Salz zu bilden.
Man kann auch das Gemisch der beiden Epimeren mit einer Säure behandeln und darauf die erhaltenen Salze abtrennen, oder das eine oder andere der Salze der erhaltenen Epimeren isolieren.
Die Isolierung des einen oder des anderen der beiden Epimeren aus ihrer Mischung kann nach üblichen Methoden erfolgen:
Chromatographie, direkte Kristallisation, differenzielle Auflösung, wie beispielsweise die differenzielle Auflösung in Toluol in der Wärme.
Es kann auch das anspruchgemäße 14α- Isomere nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Mischung der beiden Epimeren oder das 14β-Epimere selbst mit einem basischen Mittel behandelt.
Unter den bevorzugsten Bedingungen für die Durchführung der Erfindung wird das vorstehend beschriebene Verfahren auf die folgende Weise durchgeführt:
das verwendete basische Mittel ist ein Alkalimetallhydroxid, wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid. Dieses kann beispielsweise auch Ammoniak oder Bariumhydroxid sein. Die Umsetzung wird in dem Medium eines Lösungsmittels wie eines Alkohols (z. B. Äthanol oder Methanol) durchgeführt.
Die optisch aktiven Formen der anspruchsgemäßen Produkte, wie sie vorstehend definiert wurden, können außerdem durch Spaltung der Racemate nach auf diesem Gebiet üblichen Methoden hergestellt werden.
Sämtliche der anspruchsgemäßen Produkte, wie sie vorstehend definiert wurden, sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie sind vor allem cerebrale Oxygenatoren und Vasoregulatoren von hohem Wert und führen insbesondere eine Erhöhung des cerebralen Stroms auf dem Niveau der cerebralen Mikrozirkulation herbei.
Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung der anspruchsgemäßen Produkte, wobei diese Produkte in ihrem racemischen oder optisch aktiven Formen vorliegen, sowie der Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Mineral- oder organischen Säuren der Produkte in der Therapie als Arzneimittel.
Unter diesen Arzneimitteln greift man somit auf die anspruchsgemäßen Verbindungen zurück.
Die Gesamtheit der Produkte, wie sie vorstehend definiert wurden, stellen in der Humantherapie sehr nützliche Arzneimittel dar bei der Behandlung von cerebralen Vasculopathien und von sämtlichen Syndromen, die durch eine Veränderung der cerebralen Zirkulation herbeigeführt werden. Sie gestatten es, die Wirkungen der cerebralen Arteriosklerose, von cerebralen Kreislaufstörungen, von meningealen oder cerebralen Hämorrhagien zu beheben oder zu vermindern. Sie können insbesondere bei der Behandlung von cerebralen Insuffizienzen, von cerebro-vasculären Unfällen und von Kopfverletzungen verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest eine der anspruchsgemäßen Verbindungen, wie sie vorstehend definiert wurden, enthalten.
Diese Zusammensetzungen werden derart hergestellt, daß man sie auf dem Verdauungsweg oder dem parenteralem Weg verabreichen kann. Sie können fest oder flüssig sein oder in den üblicherweise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, wie beispielsweise in Form von einfachen oder dragierten Tabletten, Gelkapseln, Granulaten, Suppositorien und injizierbaren Präparaten. Sie werden nach üblichen Methoden hergestellt.
Der oder die Wirkstoffe können hierbei in üblicher Weise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Exzipienten eingebracht sein, wie Talk, Gummiarabikum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Cacaobutter, wäßrige oder nicht wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
Die übliche Posologie, die gemäß dem verwendeten Produkt, dem zu behandelnden Individuum und der zur Rede stehenden Erkrankung variiert, kann beispielsweise 10 bis 200 mg je Tag beim Erwachsenen bei der oralen Verabreichung betragen.
Die Produkte der Formel II sind in ihrem racemischen und optisch aktiven Formen ebenso wie deren Herstellungsverfahren bekannt.
Die Produkte der Formel II können beispielsweise, wie in der FR-PS 21 90 113 und in der BE-PS 764 166 beschrieben, hergestellt werden.
Zu den anspruchsgemäßen Verbindungen ähnliche Produkte sind aus dem Stand der Technik bekannt, nämlich Desethylepivincamon aus DE-AS 21 13 866 und Vincanol aus DE-AS 17 95 146. Wie sich durch Versuche zeigen läßt, ist die anspruchsgemäße Verbindung des nachstehenden Beispiels 1 diesen beiden Produkten in ihrer Wirkung (Test der hypobaren Anoxie an der Maus) überlegen. Wie ebenfalls Versuche zeigen, ist die anspruchsgemäße Verbindung des nachstehenden Beispiels 2 den beiden bekannten Produkten in ihrer Wirkung auf die zerebrale Ischämie überlegen. Ferner ist auf die nachstehenden Versuche gegenüber Vincamin, einem in der Praxis anerkannt gut wirksamen Produkt, hinzuweisen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 (3α, 16α)(±)14,15-Dihydro-20,21-dinoreburnamin-14β-ol
Man löst unter Stickstoffatmosphäre unter Rühren bei 18°C 22 g (3α, 16α)(±)20,21-Dinoreburnamin-14(15H)-on in 220 ccm wasserfreiem Toluol, fügt während 20 Min. unter Beibehaltung einer Temperatur von 18°C±1°C 205 ccm einer Toluollösung von 25 g je 100 g Natriumaluminiumdiäthylhydrid zu, beläßt bei der gleichen Temperatur 30 Min. unter Rühren, danach fügt man unter ständiger Aufrechterhaltung einer Temperatur von etwa -10°C während etwa 40 Min. 205 ccm einer 5 N-Natriumhydroxidlösung zu, rührt 1 Std. bei 25°C, filtriert, wäscht mit dreimal 300 ccm Wasser, trocknet und erhält 20,4 g Rohprodukt.
Man nimmt das Rohprodukt in einem Gemisch von 250 ccm Methylenchlorid und 100 ccm Methanol auf, behandelt mit Aktivkohle, saugt ab, wäscht mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gemisch (50 : 20), bringt zur Trockne, nimmt mit 60 ccm Methylenchlorid auf, bringt zur Trockne, teigt mit 60 ccm Methylenchlorid an, wobei man 10 Min. bei 25°C rührt, saugt ab, wäscht mit Methylenchlorid, trocknet und erhält 18,22 g Produkt, von dem man erneut 16,5 g umkristallisiert. Man gewinnt 17 g Produkt, von dem erneut 16,5 g reinigt. Diese 16,5 g Produkt werden in 100 ccm entmineralisiertem Wasser aufgenommen. Man fügt 200 ccm N-Salzsäure, danach 100 ccm 2 N-Natriumhydroxid zu und beläßt 30 Min. bei Raumtemperatur unter Rühren, saugt ab, wäscht mit 2 l Wasser, trocknet im belüfteten Ofen bei 70 bis 80°C und erhält 14,7 g des erwarteten Produkts, F=230°C.
Analyse: C₁₇H₂₀N₂O
Ber.: C 76,08; H 7,51; N 10,44%;
gef.: C 75,8; H 7,4; N 10,2%.
UV-Spektrum (Äthanol-HCl N/₁₀)
Maxima bei 223 nm (ε=36 000)
Maxima bei 272 nm (ε= 8 050)
Maxima bei 279 nm (ε= 7 500)
Maxima bei 290 nm (ε= 5 500).
NMR-Spektrum (Deuteropyridin)
Absorption bei 5,90 ppm: Wasserstoff in 14-Stellung.
Beispiel 2 (3β, 16α)(±)14,15-Dihydro-20,21-dinoreburnamenin-14α-ol
Man suspendiert bei 20°C 30 g (3β, 16α)(±)20,21-Dinoreburnamenin- 14(15H)-on-hydrochlorid in 300 ccm wasserfreiem Toluol, bringt unter Beibehaltung einer Temperatur von 20 bis 22°C 300 ccm einer Toluollösung von 25 g je 100 g Natriumaluminiumdiäthylhydrid ein, beläßt 30 Min. bei der Temperatur von 20 bis 22°C, fügt danach sehr langsam 300 ccm 5 N-Natriumhydroxidlösung zu, beläßt ständig bei der gleichen Temperatur, rührt 30 Min. und extrahiert mit Hilfe von ca. 4 l eines Methylenchlorid- Methanol-Gemisches (1 : 1), wäscht, extrahiert mit Wasser, trocknet und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man teigt den Rückstand mehrmals in Methanol an und erhält 23,2 g Produkt. Man nimmt 22,9 g dieses Produkts in 230 ccm entmineralisiertem Wasser auf, fügt 100 ccm einer N-Salzsäurelösung zu, filtriert, spült mit Wasser, fügt unter Rühren 100 ccm einer N-Natriumhydroxidlösung zu, beläßt 30 Min. unter Rühren, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 22,5 g des erwarteten Produkts, F=252°C.
Analyse: C₁₇H₂₀ON₂
Ber.: C 76,08; H 7,51; N 10,44%;
gef.: C 76,1; H 7,6; N 10,2%.
UV-Spektrum (Äthanol-HCl N/₁₀)
Maxima bei 223 nm (ε=36 000)
Maxima bei 270 nm (ε= 8 000)
Maxima bei 278 nm
Maxima bei 289 nm (ε= 4 700)
NMR-Spektrum (Deuteropyridin)
Absorption bei ≃6,26 ppm: Wasserstoff in 14-Stellung;
aromatische Protonen: massives Zentrum bei 7,41 ppm.
Beispiel 3 (3β, 16α)(±)14,15-Dihydro-20,21-dinoreburnamenin-14α-ol Stufe A Mischung der beiden Epimeren A und B von (3β, 16α)(±)14,15-Dihydro- 20,21-dinoreburnamenin-14-ol
Man löst unter Inertgas 74,8 g (3β, 16α)(±)20,21-Dinoreburnamenin- 14(15H)-on in 748 ccm Toluol, fügt in 10 Min. bei 20°C 140,6 ccm einer Lösung von 25 g je 100 g Natriumaluminiumdiäthylhydrid in Toluol zu, beläßt 30 Min. bei 20 bis 21°C unter Rühren, fügt sehr langsam 150 ccm einer 5 N-Natriumhydroxidlösung zu, behält unter Rühren 15 Min. eine Temperatur von 20 bis 25°C bei, destilliert unter Vakuum, wobei die Außentemperatur geringer als 45°C ist, und wobei man durch Zugabe von entmineralisiertem Wasser (1 l) das Reaktionsvolumen konstant hält, kühlt auf 18 bis 20°C ab, rührt 30 Min., saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 78,5 g des Gemisches der beiden Epimeren A und B von (3β, 16α)(±)14,15-Dihydro-20,21-dinoreburnamenin-14-ol.
NMR-Spektrum (Deuteropyridin)
Absorption bei ≃6,26 ppm: Wasserstoff in 14-Stellung;
Diese Absorptionsbande entspricht dem Isomeren A.
Absorption bei ≃5,76 ppm: Wasserstoff in 14-Stellung;
diese Absorptionsbande entspricht dem Isomeren B.
Stufe B: (3β, 16α)(±)14,15-Dihydro-20,21-dinoreburnamenin-14α-ol
Man mischt 78,4 g des in der vorstehenden Stufe A erhaltenen Produkts, 784 ccm Methanol und 784 ccm 5 N-Natriumhydroxid, erwärmt 2 Std. auf 70 bis 75°C, kühlt auf 20 bis 22°C ab und fügt 785 ccm Methanol und 2350 ccm Methylenchlorid zu. Man dekantiert und extrahiert die wäßrige Phase mit 300 ccm Methylenchlorid. Man trocknet die Lösung, filtriert, bringt zur Trockne und teigt in Methanol an. Man saugt ab, wäscht mit Methanol und erhält 67,9 g des erwarteten Produkt, F=255°C.
Analyse: C₁₇H₂₀ON₂
Ber.: C 76,08; H 7,51; N 10,44%;
gef.: C 76,3; H 7,4; N 10,2%.
NMR-Spektrum (Deuteropyridin)
Absorption bei ≃6,26 ppm: Wasserstoff in 14-Stellung.
Beispiel 4 (3β, 16α)(±)14,15-Dihydro-20,21-dinoreburnamenin-14β-ol
Man löst unter Inertgas 10 g (3β, 16α)(±)20,21-Dinoreburnamenin- 14(15H)-on-hydrochlorid in 100 ccm Toluol. Man fügt während 15 Min. bei 20°C 20 ccm einer Toluollösung von Natriumaluminiumdiäthylhydrid von 25 g je 100 g zu. Man beläßt 30 Min. bei 20°C, gießt in 1 l Eiswasser, rührt 10 Min. und saugt ab. Man teigt das filtrierte Produkt mit Methylenchlorid an, saugt ab, gewinnt die organische Phase, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie. Man dampft bei 30°C zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand in Äther. Man gewinnt 1,6 g des erwarteten Produkts, F=235°C.
Analyse: C₁₇H₂₀ON₂
Ber.: C 76,08; H 7,51; N 10,44%;
gef.: C 76,2; H 7,7; N 10,3%.
NMR-Spektrum (Deuteropyridin)
Absorption bei ≃5,76 ppm: Wasserstoff in 14-Stellung.
Beispiel 5 Pharmazeutische Formen a) Tabletten
Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her:
(3α, 16α)(±)14,15-Dihydro-20,21-dinoreburnamenin-14β-ol 30 mg
Exzipient q. s. für 1 Tablette (Bestandteil des Exzipienten: Lactose, Getreidestärke, behandelte Stärke, Reisstärke, Magnesiumstearat, Talk).
b) Gelkapseln
Man stellte Gelkapseln der folgenden Formulierung her:
(3β, 16α)(±)14,15-Dihydro-20,21-dinoreburnamenin-15α-ol 30 mg
Exzipient q. s. für 1 Gelkapsel mit einem Endgewicht von 350 mg (Bestandteile des Ezipienten: Talk, Magnesiumstearat, Aerosil).
Pharmakologische Untersuchung 1. Bestimmung der akuten Toxizität
Die akute Toxizität wird an Gruppen von 10 männlichen und weiblichen Mäusen mit einem Gewicht von 20 bis 22 g in seit dem Vorabend nüchternem Zustand bestimmt.
Die Produkte werden intravenös in Lösung in physiologischem Serum, dem einige Tropfen Salzsäure zugegeben worden waren, verabreicht (die zu untersuchenden Produkte befinden sich dann in Chlorwasserstoffsäurelösung).
Die Mortalität wird täglich während 1 Woche bestimmt.
Die letalen Dosen 50 (LD 50) werden nach der Methode von Lichfield J. T. und Wilcoxon F. (J. Pharm. Exp. Therap. 96, 99 [1949]) bestimmt, wobei die folgenden Ergebnisse erzielt wurden.
2. Messung des cerebralen Blutdurchsatzes: Test der Thermodurchsatzmessung
Man verwendete die von Casella und Mitarbeitern in Arch. die Fisiologia 1959, 59, 182 beschriebene Methode der Thermodurchsatzmessung, modifiziert von Ludwigs (Pflüger's Arch. 1954, 259, 35).
Diese Methode beruht auf der Messung der Änderung der thermischen Leitfähigkeit der Gewebe. Diese ist mit der Änderung des Blutflusses verbunden. Die thermische Leitfähigkeit wird mit einem Thermistor, der in geeigneter Weise in der Schädelkapsel unterhalb der Dura mater angebracht ist, gemessen.
Man führte die Untersuchung an einer Gruppe von Katzen durch, die durch eine intravenöse Verabreichung eines Chloralose-Methan- Gemisches anästhesiert worden waren.
Man bestimmte im übrigen, den arteriellen Druck der Tiere mit Hilfe eines elektronischen Druckmessers.
Man erhielt die folgenden Ergebnisse:
3. Wirkung in Hinblick auf den vertebralen Durchsatz und den femoralen Durchsatz des Hundes.
Diese Untersuchung wurde an dem offenen Thorax von Beagle-Hunden beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 10 bis 13 kg, die mit Chloralose anästhesiert worden waren, durchgeführt.
Der vertebrale Durchsatz (ausgedrückt in ml/Min.) wurde mit Hilfe eines elektromagnetischen Statham-Durchsatzmeßgerätes für den Druck, das am Beginn der rechten Vertebral-Arterie angebracht ist, gemessen.
Der femorale Durchsatz wurde unter den gleichen Bedingungen auf dem Niveau der rechten Femoral-Arterie gemessen.
Desweiteren wurden der arterielle Druck und die Herzfrequenz registriert.
Die verschiedenen Parameter wurden vor und nach der Injektion des Produkts gemessen und die maximalen Änderungen, ausgedrückt in %-Anteilen, berechnet.
In der folgenden Tabelle bedeutet n die Anzahl der Versuche für jede Dosis des Produkts.
Schlußfolgerung
Das Produkt von Beispiel 2 führt ab einer Dosis von 0,1 mg/kg i. v. zu einer Erhöhung des vertebralen Durchsatzes, ohne daß eine merkliche Änderung des arteriellen Drucks und der Herzfrequenz stattfindet. Desweiteren führt es zu einer Erhöhung des femoralen Durchsatzes.
Das Vincamin modifiziert bei den gleichen Dosen den vertebralen Durchsatz und den femoralen Durchsatz auf unregelmäßige Weise (wie es die Abweichungen der Werte vom Durchschnitt zeigen) und führt zu einer leichten Herabsetzung der Herzfrequenz.

Claims (5)

1. 14α- und 14β-Isomere von (3β, 16α)(±)14,15-Dihydro-20,21- dinoreburnamenin-14-ol sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.
2. (3α, 16α)(±)14,15-Dihydro-20,21-dinoreburnamenin-14β-ol sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IIa die in racemischer Form vorliegt, in an sich bekannter Weise mit einem Reduktionsmittel behandelt und aus einem erhaltenen Gemisch der 14α- und 14β-Verbindungen die eine oder die andere der genannten 14α- und 14β-Verbindungen gemäß üblichen Methoden isoliert oder das Gemisch mit einem basischen Mittel zu der 14α- Verbindung epimerisiert und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen in an sich bekannter Weise mit einer Mineral- oder organischen Säure behandelt.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IIb die in racemischer Form vorliegt, in an sich bekannter Weise mit einem Reduktionsmittel behandelt und aus einem erhaltenen Gemisch der 14α- und 14β-Verbindungen die 14β-Verbindung gemäß üblichen Methoden isoliert und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise mit einer Mineral- oder organischen Säure behandelt.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 oder eines von deren Additionssalzen mit pharmazeutisch annehmbaren Mineral- oder organischen Säuren, neben üblichen Hilfs- und/oder Zusatzstoffen.
DE19782807643 1977-02-22 1978-02-22 Neue derivate des 20,21-dinoreburnamenins, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen Granted DE2807643A1 (de)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7705067A FR2381048A1 (fr) 1977-02-22 1977-02-22 Nouveaux derives de 20,21-dinoreburnamenine, un procede pour leur preparation et leur application comme medicaments

Publications (2)

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DE2807643A1 DE2807643A1 (de) 1978-08-24
DE2807643C2 true DE2807643C2 (de) 1992-04-09

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Family Applications (1)

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DE19782807643 Granted DE2807643A1 (de) 1977-02-22 1978-02-22 Neue derivate des 20,21-dinoreburnamenins, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

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Country Link
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