DE2807643A1 - Neue derivate des 20,21-dinoreburnamenins, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Neue derivate des 20,21-dinoreburnamenins, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

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DE2807643A1 DE19782807643 DE2807643A DE2807643A1 DE 2807643 A1 DE2807643 A1 DE 2807643A1 DE 19782807643 DE19782807643 DE 19782807643 DE 2807643 A DE2807643 A DE 2807643A DE 2807643 A1 DE2807643 A1 DE 2807643A1
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Description

ROUSSEL-UCLAF, Paris / Frankreich
Neue Derivate des 20,21-Dinoreburnamenins, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate des 20,21-Dinoreburnamenins der Formel I
(D
worin das Wasserstoffatom und der Hydroxylrest in 14-Stellung die eine oder die andere der möglichen Orientierungen,denen die Isomeren A und B entsprechen, annehmen, wobei die Produkte der Formel I in ihren racemischen oder optisch aktiven Formen vorliegen, sowie die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren der Produkte der Formel I.
In den Produkten der Formel I können das Wasserstoffatorn in 3-Stellung und das Wasserstoffatorn in 16-Stellung jeweils die eine oder andere der α- und ß-Orientierungen annehmen, was das Vorliegen von eis- und trans-Diastereomeren zur Folge hat.
Dies heißt mit anderen Worten,daß in den Produkten der Formel I die Verknüpfung der Ringe D/E eis- oder trans-ständig sein kann.
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In den Produkten der Formel I können das Wasserstoffatom in "!^-Stellung und der Hydroxylrest in 14-Stellung sich in der einen oder der anderen um das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, möglichen α- und ß-Orientierungen befinden, was das Vorliegen von Isomeren A und B bestimmt.
Ein Isomeres A des Produkts der Formel I, worin das Wasserstoffatom in 3-Stellung und das Wasserstoffatom in 16-Stellung cisständig sind, wird nachstehend beschrieben und durch seine physikalischen Konstanten charakterisiert.
Diesem Isomeren entspricht eine bestimmte Konfiguration um das Kohlenstoffatom in 14-Stellung.
Die Produkte der Formel I in ihrer racemischen oder optisch aktiven Form, worin das Wasserstoffatom in 2-Stellung und das Wasserstoffatom in 16-Stellung cis-ständig sind, die diese gleiche Konfiguration um das Kohlenstoffatom in 14-Stellung aufweisen, werden als "Isomere A" bezeichnet.
Die Epimeren in 14-Stellung dieser Produkte werden als "Isomere B" bezeichnet.
Ein Isomeres A und ein Isomeres B des Produkts der Formel I, worin das Wasserstoffatom in J-Steilung und das Wasserstoffatom in 16-Stellung trans-ständig sind, werden nachstehend beschrieben und durch ihre physikalischen Konstanten charakterisiert.
Das"lsomere A" beispielsweise entspricht einer bestimmten Konfiguration um das Kohlenstoffatom in 14-Stellung. Die Produkte der Formel I in ihrer racemischen Form oder in ihrer optisch aktiven Form, worin das Wasserstoffatom in 3-Stellung und das Wasserstoffatom in 16-Stellung trans-ständig sind, die diese gleiche Konfiguration um das Kohlenstoffatom in 14-Stellung besitzen, werden als "Isomere A" bezeichnet.
Eine ähnliche Übereinkunft wird für die Bezeichnung "isomere B" dieser Produkte angewandt.
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Die Bezeichnung "Isomeres A" kann somit gegebenenfalls auf zwei Produkte angewandt werden, die nicht die gleiche absolute Konfiguration um das Kohlenstoffatom in 14-Stellung besitzen, wie aus dem Vorangehenden hervorgeht.
Es versteht sich, daß die Mischungen der verschiedenen Isomeren der Formel I und insbesondere die Mischungen der. Epimeren A und B der Formel I ebenfalls in den Bereich der Erfindung fallen.
Unter der vorliegend verwendeten Bezeichnung "Mischungen" versteht man Mischungen von Isomeren in beliebigem Verhältnis.
Die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren der Produkte der Formel I können beispielsweise die Salze sein, die gebildet werden mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure,Ascorbinsäure, den Alkylmonosulfonsäuren wie die Methansulfonsäure, die Äthansulfonsäure, die Propansulfonsäure, den Alkyldisulfonsäuren wie die Methandisulfonsäure, die α,β-Äthandisulfonsäure, den Arylmonosulfonsäuren wie die Benzolsulfonsäure und den Aryldisulfonsäuren.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit:
die Produkte der vorstehenden Formel I, die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der Formel I das Wasserstoffatom in 3-Stellung und
das Wasserstoffatom in 16-Stellung trans-ständig sind;
die Produkte der vorstehenden Formel I, die dadurch gekennzeichnet sind, daß in der Formel I das Wasserstoffatom in 3-Stellung und
das Wasserstoffatom in 16-Stellung cis-ständig sind.
Unter den erfindungsgemäßen Produkten greift man insbesondere
zurück auf:
das Isomere A von (^α,ίβα)(+)i4,15-Dihydro-20,21-dinoreburname-
nin-H-ol.
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Dieses Isomere A kann insbesondere durch die folgende physikalische Konstante charakterisiert werden: NMR H (in Deuteropyridin);
chemische Verschiebung des Wasserstoffs in 14-Stellung, S= 5*90 ppm +0,1 ppm.
Das Isomere A von (j5ß,i6a) (+)i4<15-Dihydro-20,21-dinoreburnamenin-14-01;
dieses Isomere kann insbesondere durch die folgende physikalische Konstante charakterisiert werden: NMR H (in Deuteropyridin);
chemische Verschiebung des Wasserstoffs in 14-Stellung, S = 6,26 ppm +0,1 ppm.
Das Isomere B von (3ß,i6a)(+)i4,15-Dihydro-20,21-dinoreburnamenin-14-O1;
dieses Isomere kann insbesondere durch die folgende physikalische Konstante definiert werden: NMR H (in Deuteropyridin);
chemische Verschiebung des Wasserstoffs in 14-Stellung S = 5*76 ppm + 0,1 ppm.
(Die vorstehend angegebenen verschiedenen 6-Werte können in Abhängigkeit der Acidität des Milieus etwas variieren).
Erfindungsgemäß können die Produkte der vorstehenden Formel I in ihren racemischen oder optisch aktiven Formen sowie die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren der Produkte der Formel I nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Produkt der Formel II
(II)
1 lie J
0<
mit einem Reduktionsmittel behandelt, das Epimere A oder das Epimere B der Formel I oder deren Mischung erhält und gewünschtenfalls das Reaktionsprodukt mit einer Mineral- oder organischen
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Säure behandelt, um hieraus das Salz zu bilden.
Durch Reduktion eines Produkts der Formel II kann man somit ein einziges der Isomeren A oder B der Formel I oder Gemische in sehr verschiedenen Verhältnissen der beiden Isomeren A und B erhalten.
Der Anteil des erhaltenen Isomeren A erhöht sich, wenn die Verfahrensbedingungen derart sind, daß das Milieu stärker basisch ist.
Das verwendete Produkt der Formel II kann in racemischer oder optisch aktiver Form vorliegen.
Das bzw. die Produkte der Formel I, die ausgehend von dem Produkt der Formel II erhalten werden, liegen selbstverständlich in der entsprechenden stereochemischen Form vor.
Das Produkt der Formel II kann in Form eines seiner Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren verwendet werden. Ist dies der Fall, so kann man das Produkt der Formel I gemäß den gewählten Verfahrensbedingungen in Form des Salzes oder nicht in Form des Salzes erhalten.
Unter den bevorzugten Bedingungen für die Durchführung der Erfindung wird das vorstehend beschriebene Verfahren auf die folgende Weise äurchgeführt:
das verwendete Reduktionsmittel kann ein Hydrid, insbesondere ein gemischtes Hydrid, wie beispielsweise das gemischte Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumaluminiumdiäthylhydridjsein.
Die Reduktionsreaktion wird in dem Medium eines organischen Lösungsmittels oder eines Gemisches von lösungsmitteln, wie beispielsweise eines Äthers wie A'thyläther, Tetrahydrofuran oder eines aromatischen Kohlenwasserstoffs wie Toluol, Benzol oder Xylol, durchgeführt.
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Die Reduktionsreaktion kann bei einer Temperatur von -200C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Vorteilhafterweise wird sie bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
Wird als Reduktionsmittel ein Metallhydrid verwendet, so wird das Produkt der Formel I aus dem intermediär mit dem Hydrid gebildeten Komplex gemäß der üblichen Praxis durch Zugabe einer wäßrigen Alkalilösung, wie beispielsweise einer Natriumhydroxidlösung, freigesetzt.
Erhält man ein Gemisch der Epimeren A und B, so kann man aus dem Gemisch das eine oder das andere der Epimeren A und B oder beide isolieren.
Man kann darauf gewünschtenfalls das oder die abgetrennten Isomeren mit einer Säure behandeln, um hieraus das Salz zu bilden.
Man kann auch das Gemisch der Epimeren A und B mit einer Säure behandeln und darauf die erhaltenen Salze abtrennen, oder das eine oder andere der Salze der erhaltenen Epimeren A und B isolieren.
Die Isolierung des einen oder des anderen Epimeren A und B aus ihrer Mischung kann nach üblichen Methoden erfolgen: Chromatographie, direkte Kristallisation, differenzielle Auflösung, wie beispielsweise die differenzielle Auflösung in Toluol in der Wärme.
Es können auch erfindungsgemäß die Isomeren A der Formel I nach einem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder die Mischung der Epimeren A und B oder das Epimere B selbst mit einem basischen Mittel behandelt.
Unter den bevorzugsten Bedingungen für die Durchführung der Erfindung wird das vorstehend beschriebene Verfahren auf die folgende Weise durchgeführt:
das verwendete basische Mittel ist ein Alkalimetallhydroxid, wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithium-
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hydroxid. Dieses kann beispielsweise auch Ammoniak oder Bariumhydroxid sein.
Die Umsetzung wird in dem Medium eines Lösungsmittels wie eines Alkohols (z.B. Äthanol oder Methanol) durchgeführt.
Die optisch aktiven Formen der Produkte der Formel I, wie sie vorstehend definiert wurden, können außerdem durch Spaltung der Racemate nach auf diesem Gebiet üblichen Methoden hergestellt werden..
Sämtliche der Produkte der Formel I, wie sie vorstehend definiert wurden, sowie deren Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie sind vor allem cerebrale Oxygenatoren und Vasoregulatoren von hohem Wert und führen insbesondere eine Erhöhung des cerebralen Stroms auf dem Niveau der cerebralen MikroZirkulation herbei.
Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung der Produkte der vorstehenden Formel I, wobei diese Produkte der Formel I in ihren racemischen oder optisch aktiven Formen vorliegen, sowie der Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Mineral- oder organischen Säuren der Produkte der Formel I in der Therapie als Arzneimittel.
Unter diesen Arzneimitteln greift man somit zurück auf:
eine Verbindung der Formel I, wie sie vorstehend definiert wurde,
die dadurch gekennzeichnet ist, daß in dieser Formel I das Wasserstoffatom in 3-Stellung und das Wasserstoffatom in 16-Stellung trans-ständig sind;
eine Verbindung der Formel I, wie sie vorstehend definiert wurde,
die dadurch gekennzeichnet ist, daß in dieser Formel I das Wasserstoffatom in 3-Stellung und das Wasserstoffatom in 16-Stellung cis-ständig sind,und insbesondere auf:
das Isomere A von (3a,i6a)(+)i4,i5-Dihydro-20,21-dinoreburnamenin-
i4-ol,
das Isomere A von (3ß,i6a)(+)i4,15~Dihydro-20,21-dinoreburnamenin-
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das Isomere B von (5ß,I6a)(+)14,15-Dihydro-20,21-dinoreburnamenin-
Die Gesamtheit der Produkte, wie sie vorstehend definiert wurden, stellen in der Humantherapie sehr nützliche Arzneimittel dar bei der Behandlung von cerebralen Vasculopathien und von sämtlichen Syndromen, die durch eine Veränderung der cerebralen Zirkulation herbeigeführt werden. Sie gestatten es, die Wirkungen der cerebralen Arteriosklerose?von cerebralen Kreislaufstörungen, von meningealen oder cerebralen Hämorrhagien zu beheben oder zu vermindern. Sie können insbesondere bei der Behandlung von cerebralen Insuffizienzen^von cerebro-vasculären Unfällen und von Kopfverletzungen verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest eine der Verbindungen der Formel I, wie sie vorstehend definiert wurden, enthalten.
Diese Zusammensetzungen werden derart hergestellt, daß man sie auf dem Verdauungsweg oder dem parenteralem Weg verabreichen kann. Sie können fest oder flüssig sein oder in den üblicherweise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, wie beispielsweise in Form von einfachen oder dragierten Tabletten, Gelkapseln, Granulaten, Suppositorien und injizierbaren Präparaten. Sie werden nach üblichen Methoden hergestellt.
Der oder die Wirkstoffe können hierbei in üblicher Weise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Exzipienten eingebracht sein, wie Talk, Gummiarabikum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Cacaobutter, wäßrige oder nicht wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
Die übliche Posologie, die gemäß dem verwendeten Produkt,dem zu behandelnden Individuum und der zur Rede stehenden Erkrankung
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variiert, kann beispielsweise 10 bis 200 mg je Tag beim Erwachsenen bei der oralen Verabreichung betragen.
Die Produkte der Formel II sind in ihren racemischen und optisch aktiven Formen ebenso wie deren Herstellungsverfahren bekannt.
Die Produkte der Formel II können beispielsweise, wie in der FR-PS 2 190 115 und in der BE-PS 764 166 beschrieben, hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 Isomeres A von (3α,ΐ6α)(+)i4,15-Dihydro-20,21-dinoreburnamenin-
Man löst unter Stickstoffatomosphäre unter Rühren bei 18 C 22 g (3a,i6a)(+)20,21-Dinoreburnamenin-i4(i5H)-on in 220 ecm wasserfreiem Toluol, fügt während 20 Min. unter Beibehaltung einer Temperatur von 18 C + 1°C 205 ecm einer Toluollösung von 25 g je 100 g Natriumaluminiumdiäthylhydrid zu, beläßt bei der gleichen Temperatur 30 Min. unter Rühren, danach fügt man unter ständiger Aufrechterhaltung einer Temperatur von etwa -100C während etwa 40 Min. 205 ecm einer 5 N-Natriumhydroxidlösung zu, rührt 1 Std. bei 25°C, filtriert, wäscht mit dreimal j500 ecm Wasser, trocknet und erhält 20,4 g Rohprodukt.
Man nimmt das Rohprodukt in einem Gemisch von 250 ecm Methylenchlorid und 100 ecm Methanol auf, behandelt mit Aktivkohle, saugt ab, wäscht mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gemisch (50:20), bringt zur Trockne, nimmt mit 60 ecm Methylenchlorid auf, bringt zur Trockne, teigt mit 60 ecm Methylenchlorid an, wobei man 10 Min. bei 250C rührt, saugt ab, wäscht mit Methylenchlorid, trocknet und erhält 18,22 g Produkt,von dem man erneut 16,5 g umkristallisiert. Man gewinnt 17 g Produkt, von dem erneut 16,5 g reinigt. Diese 16,5 g Produkt werden in 100 ecm entmineralisiertem Wasser aufgenommen. Man fügt 200 ecm N-Salzsäure, danach 100 ecm 2 N-Natriumhydroxid zu und beläßt 30 Min. bei Raumtemperatur unter
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Rühren, saugt ab, wäscht mit 2 1 Wasser, trocknet im belüfteten Ofen bei 70 bis 80°C und erhält 14,7 g des erwarteten Produkts, F - 2300C.
Analyse; C17Hp0NpO
ber.: C% 76,08 . H Ji 7,51 N^ 10,44 gef.: 75,8 7,4 10,2
UV-Spektrum (Äthanol - HCl N/1Q) Maxima bei 223 nm (£= 36 000) Maxima bei 272 nm (fc= 8 050) Maxima bei 279 nm (e= 7 500) Maxima bei 290 nm (ε= 5 500).
NMR-Spektrum
(Deuteropyridin).
Absorption bei 5,90 ppm: Wasserstoff in 14-Stellung.
Beispiel 2
Isomeres A von (3ß,1 6a) (t)i4,15-Dihydro-20,21-dinoreburnamenin-14-Ol
Man suspendiert bei 2O0C; 30 g (3ß5i6a)(+)20,21-Dinoreburnamenini4(i5H)-on-hydrochlorid in 3OO ecm wasserfreiem Toluol, bringt unter Beibehaltung einer Temperatur von 20 bis 22°C 300 ecm einer Toluollösung von 25 g Je 100 g Natriumaluminiumdiäthylhydrid ein, beläßt 30 Min. bei der Temperatur von 20 bis 22°C, fügt danach sehr langsam 3OO ecm einer 5 N-Natriumhydroxidlösung zu, beläßt ständig bei der gleichen Temperatur, rührt 30 Min. und extrahiert mit Hilfe von ca. 4 1 eines Methylenchlorid-Methanol-Gemisches (1:1), wäscht, extrahiert mit Wasser, trocknet und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man teigt den Rückstand mehrmals in Methanol an und erhält 23,2 g Produkt. Man nimmt 22,9 g dieses Produkts in 230 ecm entmineralisiertem Wasser auf, fügt 100 ecm einer N-Salzsäurelösung zu, filtriert, spült mit Wasser, fügt unter Rühren 100 ecm einer N-Natriumhydroxidlösung zu, beläßt 30 Min. unter Rühren, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 22,5 g des erwarteten Produkts, P = 2520C.
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Analyse: C17H20ON2
ber.: C% 76,08 H % 7,51 N# 10,44 gef.: 76,1 7*6 10,2
UV-Spektrum (A'thanol-HCl N/1Q) Maxima bei 223 nm (£=36 000) Maxima bei 270 nm (e= 8 000) Maxima bei 278 nm
'Maxima-bei 289 nm (£= 4 700)
NMR-Spektrum (Deuteropyridin) Absorption bei ^ 6,26 ppm: Wasserstoff in 14-Stellung; aromatische Protonen: massives Zentrum bei 7,^1 ppm.
Beispiel 3 Isomeres A von (3ß,i6a)(^)i4,15-Dlhydro-20,21-dinoreburnamenin-
14-Ol
Stufe A:
Mischung der beiden Epimeren A und B von (3ß*i6a)(+)14,15- Di-
hydro-20,2i-dinoreburnamenin-i4-ol.
Man löst unter Inertgas 74,8 g (3ß,16a)(+)20,21-Dinoreburnamenin-14(15H)-On. in 748 ecm Toluol, fügt in 10 Min. bei 200C 14O,6 ecm einer Lösung von 25 g je 100 g Natriumaluminiumdiäthylhydrid in Toluol zu, beläßt 30 Min. bei 20 bis 210C unter Rühren, fügt sehr langsam 15O ecm einer 5 N-Natriumhydroxidlösung zu, behält unter Rühren 15 Min. eine Temperatur von 20 bis 250C bei, destilliert unter Vakuum, wobei die Außentemperatur geringer als 45 C ist, und wobei man durch Zugabe von entmineralisiertem Wasser (1 1) das Reaktionsvolumen konstant hält, kühlt auf 18 bis 200C ab, rührt 30 Min., saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 78,5 ß des Gemisches der beiden Epimeren A und B von (3ß,i6a)(+)i4,15-Dihydro-20,21-dinoreburnamenin-i4-ol.
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NMR-Spektrum (Deuteropyridin)
Absorption bei - 6,26 ppm: Wasserstoff in 14-Stellung; Diese Absorptionsbande entspricht dem Isomeren A. Absorption bei - 5,76 ppm: Wasserstoff in 14-Stellungj diese Absorptionsbande entspricht dem Isomeren B.
Stufe B:
Isomeres A von (3ß,i6cc) (+)i4,15-Dihydro-20,21-dinöreburnamenin-.14-0I.
Man mischt 78,4 g des in der vorstehenden Stufe A erhaltenen Produkts, 784 ecm Methanol und 784 ecm 5 N-Natriumhydroxid, erwärmt 2 Stdn. auf 70 bis 75°C, kühlt auf 20 bis 22°C ab und fügt 785 ecm Methanol und 2J50 ecm Methylenchlorid zu. Man dekantiert und extrahiert die wäßrige Phase mit 300 ecm Methylenchlorid. Man trocknet die Lösung, filtriert, bringt zur Trockne und teigt in Methanol an. Man saugt ab, wäscht mit Methanol und erhält 67,9 g des erwarteten Produkts, P = 255°C.
Analyse: C17 H20ON CVl H % 7, 51 N % 10 ,44
ber.: C % : 76, 08 7, 4 10 ,2
gef.: 76, 5
NMR-Spektrum (Deuteropyridin)
Absorption bei ^ 6,26 ppm: Wasserstoff in 14-Stellung.
Beispiel 4 Isomeres B von (3ß,i6oc) (t )14,15-Dihydro-20,21 -dinoreburnamenin-
Man löst unter Inertgas 10 g (3ß,16a)(+)20,21-Dinoreburnamenini4(15H)-on-hydrochlorid in 100 ecm Toluol. Man fügt während 15 Min. bei 200C 20 ecm einer Toluollösung von Natriumaluminiumdiäthylhydrid von 25 g je 100 g zu. Man beläßt JO Min. bei 200C, gießt in 1 1 Eiswasser, rührt 10 Min. und saugt ab. Man teigt das filtrierte Produkt mit Methylenchlorid an, saugt ab, gewinnt die organische Phase, wäscht sie mit Wasser und trocknet sie. Man dampft bei j50 C zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand in Äther. Man gewinnt 1,6 g des erwarteten Produkts,
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Analyse; C17Hp0p
ber.: C % 76,08 H % 7,51 N % 10,44 gef.: 76,2 7,7 10,3
NMR-Spektrum (Deuteropyridin) Absorption bei - 5*76 ppm: Wasserstoff in 14-Stellung.
Beispiel 5
Pharmazeutische Formen.
a) Tabletten
Man stellte Tabletten der folgenden Formulierung her:
Isomeres A von (3α,ΐ6α)(+)i4,15-Dihydro-20,21-dinoreburnamenin-
14-Ol 50 mg
Exzipient q.s. für 1 Tablette (Bestandteile des Exzipienten: Lactose, Getreidestärke, behandelte Stärke, Reisstärke, Magnesiumstearat, Talk).
b) Gelkapseln
Man stellte Gelkapseln der folgenden Formulierung her: Isomeres A von (3ß,i6a)(+)14,15-Dihydro-20,21-dinoreburnamenin-
14-Ol 50 mg
Exzipient q.s. für 1 Gelkapsel mit einem Endgewicht von 550 mg (Bestandteile des Ezipienten: Talk, Magnesiumstearat, Aerosil).
Phamakologische Untersuchung 1.) Bestimmung der akuten Toxizität
Die akute Toxizität wird an Gruppen von 10 männlichen und weiblichen Mäusen mit einem Gewicht von 20 bis 22 g in seit dem Vorabend nüchternem Zustand bestimmt.
Die Produkte werden intravenös in Lösung in physiologischem Serum, dem einige Tropfen Salzsäure zugegeben worden waren, verabreicht (die zu untersuchenden Produkte befinden sich dann in Chlorwasserstoffsäurelösung).
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Die Mortalität wird täglich während 1 Woche bestimmt.
Die letalen Dosen 50 (LD 50) werden nach der Methode von Lichfield J.T. und Wilcoxon P. (J. Pharm.Exp.Therap.£6, 99 (194-9)) bestimmt, wobei die folgenden Ergebnisse erzielt wurden.
Produkt von
Beispiel
2		 LD 50 mg/kg'i.v._ weibliche Mäuse.
männliche Mäuse 64
70
2.) Messung des cerebralen Blutdurchsatzes; Test der Thermodurchsatzmessung
Man verwendete die von Casella und Mitarbeitern in Arch.di Fisiologia 1959» J59_> "182 beschriebene Methode der Thermodurchsatzmessung, modifiziert, von Ludwigs (Pflüger1 s Arch. 1952*, 252, 35)«
Diese Methode beruht auf der Messung der Änderung der thermischen Leitfähigkeit der Gewebe. Diese ist mit der Änderung des Blutflusses verbunden. Die thermische Leitfähigkeit wird mit einem Thermistor, der in geeigneter Weise in der Schädelkapsel unterhalb der Dura mater angebracht ist, gemessen.
Man führte die Untersuchung an einer Gruppe von Katzen durch, die durch eine intravenöse Verabreichung eines Chloralose-Methan-Gemisches anästhesiert worden waren.
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28Ö7643
Man bestimmte im übrigen den arteriellen Druck der Tiere mit Hilfe eines elektronischen Druckmessers.
Man erhielt die folgenden Ergebnisse:
Produkt
*		 Dosis .
(mg/kg)
i.V.		 Wirkung in Bezug auf den
cerebralen Fluß und den
arteriellen Druck
Produkt von
Beispiel 2		 2,5 mg/kg eindeutige Erhöhung des cerebralen
Flusses vjährend 10 Min., begleitet
von einer leichten Verminderung des"
arteriellen Drucks
Vincamin 0,5 mg/kg leichte Erhöhung des cerebralen
Flusses, begleitet von einer
leichten Hypertension
0,1 mg/kg leichte Erhöhung des cerebralen
Flusses ohne Änderung der Höhe «
des arterie-llen Drucks i
1 mg/kg mäßige und ungleichmäßige Er
höhung des cerebralen Flusses,
begleitet von einer leichten
Hypotension
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5·) Wirkung in Hinblick auf den vertebralen Durchsatz und den femoralen Dursatz des Hundes.
Diese Untersuchung wurde an dem offenen Thorax von Beagle-Hunden beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 10 bis 1J kg, die mit Chloralose anästhesiert worden waren, durchgeführt.
Der vertebrale Durchsatz (ausgedrückt in ml/Min.) wurde mit .Hilfe eines elektromagnetischen Statham-Durchsatzmeßgerätes für den Druck, das am Beginn der rechten Vertebral-Arterie angebracht ist, gemessen.
Der femorale Durchsatz wurde unter den gleichen Bedingungen auf dem Niveau der rechten Femoral-Arterie gemessen.
Desweiteren wurden der arterielle Druck und die Herzfrequenz registriert.
Die verschiedenen Parameter wurden vor und nach der Injektion des Produkts gemessen und die maximalen Änderungen, ausgedrückt in ^-Anteilen, berechnet.
In der folgenden Tabelle bedeutet η die Anzahl der Versuche für jede Dosis des Produkts.
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CD OO CO
Produkt Dosen" durchschnittlicher Druck Änderungen (^) η vertebraler η femoraler 6, 7 η
arterieller Herzfrequenz 4 Durchsatz 4 Durcnsatz 3
(mg/kg) 3, 2
-0,2 j 12 15,2 + 14 10 93,3 + 8
von 0,1 8,2 + 3,5 2 2 2, δ 1
Beispiel 2·' 4,7 j 5 27,2 + 11,9 5 44,7 + 1 4
0,3 -6,5 j 8 + 3,0 5+5 17
Vincamin 0,1 -0,6 η η - 10 +10 1,0 + 11,5 - 2,8 +
0,3 4 - 15,2 + 4,3
t 2,8
12
t 1»1 2
h 6,5 5
t 1»4
Schlußfolgerung: .. . 2 B 0 7 6 4 3
Das Produkt von Beispiel 2 führt ab einer Dosis von 0,1 mg/kg i.v. zu einer Erhöhung des vertebralen Durchsatzes, ohne daß eine merkliche Änderung des arteriellen Drucks und der Herzfrequenz stattfindet. Desvjeiteren führt es zu einer Erhöhung des femoralen Durchsatzes.
Das Vincamin modifiziert bei den gleichen Dosen den vertebralen 'Durchsatz und den femoralen Durchsatz auf unregelmäßige Weise (wie es die Abvjeichungen der Werte vom Durchschnitt zeigen) und führt zu einer leichten Herabsetzung der Herzfrequenz.
809834/088Q crTP0
INSPECTED

Claims (1)

  1. rvi^- Zürnstein sen. - Dr. E.Assnianr - Dr. R. Ko^nigsberger Pipl.-'Phys. R. Holrbauer - Dipl.-lng. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.
    /'- : ^ .;; Λ PATENTANWÄLTE
    80Ob München 2- Bräuhausstraße 4 ■ Telefon Sammei-Nr. 225341 Telegramme Zumpat · Telex 529979
    Cas 1781 D
    u/ ■;-
    ; : Paten ta ns ρ r ü c h e
    i,;J>4-) Prödulcte der. Formel I
    worin, das Wasserstoffatom und der Hydroxylrest in 14-Stellung fdie eine oder die andere der möglichen Orientierungen, denen die -Isomeren-A und B entsprechen, annehmen können, wobei die Produkte ; der :Formel Γ in ihren racemischen oder optisch aktiven Formen :vorliegen, sowie die Additionssalze mit Mineral- oder organischen Säuren der Produkte der Formel I.
    2.) Produkte der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I das Wasserstoffatom In ^-Stellung und das Wassers'toffatom in.i6-Stellung trans-ständig sind.
    3·)-Produkte der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I das Wasserstoffatom in ^-Stellung und das Wasserstoffatqm in io-Stellung cis-ständig sind.
    Λ.) Isomeres A von {j>a,ΐ'βα) (+)i4,15-Dihydro-20,21-dinoreburnamenih-
    5·) Isomeres A von (3ß,16a)(+)14,15-Dihydro-20,21-dinoreburnamenin-14-ol·^ i
    6v.): Isomeres B von (Jß, 16a) (+) 14,15-Dihydro-20,21 - dl nor e burname ni n-
    .. V ::;;:; \_ 8 098 34/ 0 8S0 ·
    7·) Verfahren zur Herstellung der Produkte der Formel I gemäß Anspruch 1 in ihren racemischen oder optisch aktiven Formen, sowie von den Additionssalzen mit Mineral- oder organischen Säuren der Produkte der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der Formel II
    mit einem Reduktionsmittel behandelt, das Epimere A oder das Epimere B der Formel I oder deren Gemisch erhält und gewünschtenfalls das Reaktionsprodukt mit einer Mineral- oder organischen Säure behandelt, um hieraus das Salz zu bilden.
    8.) Verfahren gemäß Anspruch 7 zur Herstellung der Isomeren A der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder das Gemisch der Epimeren A und B oder das Epimere B selbst mit einem basischen Mittel behandelt.
    9·) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eines der Produkte der Formel I gemäß Anspruch 1 enthalten, wobei die Produkte der Formel I in ihren racemischen oder optisch aktiven Formen vorliegen, oder zumindest eines der Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Mineral- oder organischen Säuren der Produkte der Formel I enthalten.
    10.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eines der Produkte der Formel I gemäß Anspruch 2 oder 3 enthalten.
    11.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff das Isomere A von (3α,ΐ6α) (+)14·, 15-Dihydro-20,21 -dinoreburnamenin-1 ^f-öl enthalten.
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    12.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff das Isomere A von (j5ß,i6a) (+)14,15-Dihydro-20,21-dinoreburnamenin-1^-ol enthalten.
    15.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff das Isomere B von (3ß,16a)(+)14,15-Dihydro-20,2l-dinoreburnamenin-i4-ol enthalten.
    B 0 9 8 :U / 0 8 8 Q
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