DE1795146B2 - Vincanol und ein verfahren zu dessen herstellung - Google Patents

Description

«II»

in wäßrigem oder alkoholischem Medium mit Alkalien behandelt und das erhaltene ι - H-Athyl- ! - carboxymethyl - 1,2.3.4.6.7 - hexah>droindolo-[2.3-a]chinolizin der Formel

und ein Verfahren zu seiner Herstellung.

Diese Verbindung zeigt eine stärkere hypertensive Wirkung ab das Vincamin, ihre Wirkung hält langer ac und es tritt auch eine neue Wirkungskomponente zum Vorschein: die Blutversorgung des Gehirns wird erheblich gesteigert, da mit der Erweiter.· ig der Blutgefäße des dehinw auch die Menge des durchströmenden Blutes erheblich erhöht wird. Beim Vincamin i>\ diese Wirkungskomponente erheblich schwacher

Die pharmakologjschen Eigenschaften des Vmcanols sind nachstehend im Vergleich mit Vincamin angegeben

Toxizität an Mäusen ι ν

LD₁₀ τ SEM*» Vincamin
(mg kgi Vincanoi

72 1
52 9

„-Ν

I'll»

HOOC
mit einem komplexen Metallhydrid reduziert.

Hemmung des Histamin-Krampn.%
an isoliertem Meerschweinchen-Darm

ED₅₀ t S.E.M. Vincamin 23.0 r 0."

ag ml Vincanoi 1.7 t itS*)

Hemmung des BaCl₂ Krampfes
an isoliertem Meerschweinchen-Darm

ED«₀ t SEM.
Ug ml

Vincamin
Vincanoi.

fi.2 ϊ 0.2
3.4 ϊ 0,1

•l S E M - Durchschnittlicher «atntisciier F ehlcr

Durchschnittlicher arterieller Blutdruck an narkotisierten Hunden (verursachter Unterschied in % : SE M

Vincamin
Vincanoi.

Vincamin
Vincanoi.

Vincamin
Vincarlöl.

0.5mgkg i I.Omgkg . !"rojka — · t

-3.72 ± 1,69 -14.68 ±1,84 1 -20.9 1 2M)

-16.77 ±3,25 -32.43 ±3,02 -40.20 ± 3.10

Peripherer Blutgefaßwiderstand

-4,25 ± 2,17 -6,87 ± 4,01 I -17.33 ±4.78

-31,85 ± 3.63 -50.14 ± 3,91 | -54.28 ± 3.81

Cerebraler Blutgefäßwiderstand

-4,65 ± 2,27 -9.56 ±2.4 -13.84 2: 4.60

-8,10 ± 1,49 -19,97 ±4,84 -20_r0 -6.59

Die Untersuchungen am isolierten Meerschweinchen-Darm wurden nach Magnus (Pflüger Arch., 102, 123 [1904]) durchgerührt, die Krämpfe wurden 6ο durch 0,1 ug/ml Histamin bzw. 50 μζ/π\\ BaCl₂ ausgelöst.

Die Versuche an Hunden wurden mit 10 Tieren durchgeführt, wobei die geprüften Verbindungen intravenös verabreicht wurden; die angegebenen Zahlen sind Durchschnittswerte.

Der arterielle Blutdruck wurde in der Arteria femoralis gemessen; der gesamte periphere Blutgefäßwiderstand wurde auf Grund des Blutdruckes und des Minuten-Volumen-Wertes berechnet: letzterer wurde an der aufsteigenden Aorta mit einem elektromagnetischen Strömungsmesser gemessen. Der cerebrale Blutgefäßwiderstand wurde aus der cerebralen Durchströmung und den Blutdruck werten berechnet; die cerebrale Durchströmung ergibt sich aus der Summe der an den beiden Arteria carotis interna und an den beiden Arteria vertebralis gemessenen Strömungswerten.

Das Verfahren zur Herstellung des Vincanols ist

i 795

dadurch gekennzeichnet, daß roan Vincanon der Formel

(II)

in wä ßrigem oder alkoholischem Medium mit Alkalien behandelt und das erhaltene (-)-l-Äthyl-l-carboxymethyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-mdolo[2,3-a]chmolizin der Formel

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(III)

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mit einem komplexen Metallhydrid reduziert.

Für die Alkalibehandlung der Verbindung der Formel 11 kann z. B. Natronlauge oder Natriumalkoholat verwendet werden. Hierbei wird unter Aufspaltung des Lactamringes die ebenfalls neue Verbindung der Formel III erhalten. Dei der Reduktion der Verbindung der Formel III mit einem komplexen Meiallhydrid, vorteilhaft r ^:.t Lithiumaluminiumhydrid, wird die am En-Ie einer Seitenkette stehende Carboxylgruppe in überrasi:' ender Weise nicht erwartungsgemäß zur primären Alkoholgruppe reduziert, sondern es tritt ein spontaner intramolekularer Ringschluß mit dem Stickstoffatom des Indolringes unter Bildung des ertindungsgemiißen Vincanols ein. Die Reduktion der Verbindung der Formel III verläuft stereospezifisch, und es wird ausschließlich das die Hydroxygruppe in äquatorialer Konfiguration enthaltende Vincanol erhalten.

Das als Ausgangsstoff verwendete Vincamon kann dadurch erhalten werden, daß man das eine Estergruppe enthaltende Vincamin zuerst nach der in der ungarischen Patentschrift 151 291 beschriebenen stereospezifischen Methode in das entsprechende Hydrazid und dieses dann durch Curtiusschen Abbau in die Ketoverbindung überfuhrt. Diese Reaktionsfolge kann durch die nachstehenden Formel» veranschaulicht werden:

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Vincamon

Auf Grund seiner von uns festgestellten Struktur erwies sich das Vincanol als der in der Natur nicht vorkommende optische Antipode des als e>n Nebenalkaloid der in Australien voikommenden Pflanze Hunteria eburnea Pichon bekannten Eburnamins (vgl. F. Bart let t usw.. Compt. Rend.. 240. 1" L1955]; H. E. Engelhard t und H. Gelbrecht. Naturwissenschaften, 45. 547 [1958]).

Die Erfindung wird durch das nachstehende Beispiel erläutert.

Beispiel

a,) 0.70 g (0.19 Mol) Natriumhydroxyd werden in feingepulvertem Zustand in 6.2 ml Isoamylalkohol unter Erwärmen und Rühren gelöst. Nach dem Auflösen werden 0.90 g (0,003 Mol) Vincamon zugesetzt. Das Vincamon löst sich rasch auf, dann aber erstarrt das ganze Gemisch. Das gelartige Gemisch wird in Stickstoffatmosphäre unter Rühren V₂ Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die organische Lösung zuerst mit 6.2 ml, dann mit 3,2 ml Wasser ausgeschüttelt; die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit 2 ml Essigsäure auf einen pH-Wert von 7.5 bis 8 eingestellt. Das Gemisch wird über Nacht stehengelassen, dann werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methylenchlorid umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 0,40 g der Verbindung der Formel III erhalten; F. 232 bis 235°C; [.<] = 146' (c = 0,47 in CHCl₃).

Analyse: (C₁₉H₂₄N₂O₂).

Berechnet ... C 73,07, H 7,69, N 8,97%;
gefunden .... C 73,15, H 8,03, N 8,65%.
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a₂) 1,2 g (0,005 Mol) Natriummetall werden in 30 ml absolutem Äthanol gelöst. Die erhaltene Natriumalkoholatlösung wird unter Kühlen mit 2,3 g (0,07 Mol) Vincamon versetzt. Das Gemisch wird in Stickstoffatmosphäre auf einem Wasserbad 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Das Vincamon löst sich in etwa 20 Minuten auf, worauf das Reaktionsgemisch zu einer gelartigen Masse erstarrt. Nach dem Abkühlen werden 20 ml Wasser zugegeben, und das

(15 Gemisch wird bis zur vollständigen Auflösung gerührt. Die wäßrige Lösung wird mit je 10 ml Chloroform zweimal ausgeschüttelt, dann werden die Chloroformreste durch Auskochen aus dem Wasser entfernt, und

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die Lösung wird mit Eisessig auf einen pH-Wert von 7,5 bis 8 eingestellt Die Lösung wird über Nacht stehengelassen, worauf das in kristalliner Form ausgeschiedene Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Es werden auf diese Weise 2.3 g der Verbindung der Formel III erhalten; Schmelzpunkt des rohen Produkts 213 bis 215 C.

Analyse: (C₁₉H₂₄N₂O₂).

Berechnet ... C73,07, H 7,69, N 8,97%;
gefunden .... C 73,12, H 8,06, N 8,85%.

b) 0,50 g (0,0016MoI) der Verbindung der Formel III werden in 50 ml absolutem Äther gelöst, die Lösung mit 0,15 g frisch gepulvertem I ithiumaluminiumhydrid versetzt und unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann 2 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann wird der Überschuß des Reduktionsmittels durch die Zugabe von I ml Wasser zersetzt, das

Gemisch filtriert, das Filtrat mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft. Der als Rückstand erhaltene weiße Schaum kristallisiert nach der Zugabe von Äther. Es werden auf diese

ίο Weise 0,30 g Vincanol erhalten; das aus Petroläther umkristallisierte Produkt schmilzt bei 108 bis liO'C; [a] S = +94° (c = 0,245 in Chloroform).

Analyse: (C₁₉H₂₄N₂O).

Berechnet ... C 67,02, H 8,iO, N 9,45%;
gefunden .... C 77,00, H 8,25, N 9,56%.

Claims (2)

1. Pateraanspriebe: 1. Vincanoi der Formel

   Gegenstand der Erfindung ist Vincasel der Formel

   "AA/

   HO \ ίο
2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, man Vincamon der Formel

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