DE1795146B2 - Vincanol und ein verfahren zu dessen herstellung - Google Patents
Vincanol und ein verfahren zu dessen herstellungInfo
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
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- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
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Description
«II»
in wäßrigem oder alkoholischem Medium mit
Alkalien behandelt und das erhaltene ι - H-Athyl-
! - carboxymethyl - 1,2.3.4.6.7 - hexah>droindolo-[2.3-a]chinolizin
der Formel
und ein Verfahren zu seiner Herstellung.
Diese Verbindung zeigt eine stärkere hypertensive
Wirkung ab das Vincamin, ihre Wirkung hält langer ac und es tritt auch eine neue Wirkungskomponente
zum Vorschein: die Blutversorgung des Gehirns wird erheblich gesteigert, da mit der Erweiter.· ig der Blutgefäße
des dehinw auch die Menge des durchströmenden Blutes erheblich erhöht wird. Beim Vincamin i>\
diese Wirkungskomponente erheblich schwacher
Die pharmakologjschen Eigenschaften des Vmcanols
sind nachstehend im Vergleich mit Vincamin
angegeben
Toxizität an Mäusen ι ν
LD10 τ SEM*» Vincamin
(mg kgi Vincanoi
(mg kgi Vincanoi
72 1
52 9
52 9
„-Ν
I'll»
HOOC
mit einem komplexen Metallhydrid reduziert.
mit einem komplexen Metallhydrid reduziert.
Hemmung des Histamin-Krampn.%
an isoliertem Meerschweinchen-Darm
an isoliertem Meerschweinchen-Darm
ED50 t S.E.M. Vincamin 23.0 r 0."
ag ml Vincanoi 1.7 t itS*)
Hemmung des BaCl2 Krampfes
an isoliertem Meerschweinchen-Darm
an isoliertem Meerschweinchen-Darm
ED«0 t SEM.
Ug ml
Ug ml
Vincamin
Vincanoi.
Vincanoi.
fi.2 ϊ 0.2
3.4 ϊ 0,1
3.4 ϊ 0,1
•l S E M - Durchschnittlicher «atntisciier F ehlcr
Durchschnittlicher arterieller Blutdruck an narkotisierten Hunden (verursachter Unterschied in % : SE M
Vincamin
Vincanoi.
Vincanoi.
Vincamin
Vincanoi.
Vincanoi.
Vincamin
Vincarlöl.
Vincarlöl.
0.5mgkg i I.Omgkg . !"rojka
— · t
-3.72 ± 1,69 -14.68 ±1,84 1 -20.9 1 2M)
-16.77 ±3,25 -32.43 ±3,02 -40.20 ± 3.10
Peripherer Blutgefaßwiderstand
-4,25 ± 2,17 -6,87 ± 4,01 I -17.33 ±4.78
-31,85 ± 3.63 -50.14 ± 3,91 | -54.28 ± 3.81
Cerebraler Blutgefäßwiderstand
-4,65 ± 2,27 -9.56 ±2.4 -13.84 2: 4.60
-8,10 ± 1,49 -19,97 ±4,84 -20r0 -6.59
Die Untersuchungen am isolierten Meerschweinchen-Darm wurden nach Magnus (Pflüger Arch.,
102, 123 [1904]) durchgerührt, die Krämpfe wurden 6ο
durch 0,1 ug/ml Histamin bzw. 50 μζ/π\\ BaCl2 ausgelöst.
Die Versuche an Hunden wurden mit 10 Tieren durchgeführt, wobei die geprüften Verbindungen intravenös
verabreicht wurden; die angegebenen Zahlen
sind Durchschnittswerte.
Der arterielle Blutdruck wurde in der Arteria femoralis gemessen; der gesamte periphere Blutgefäßwiderstand
wurde auf Grund des Blutdruckes und des Minuten-Volumen-Wertes berechnet: letzterer
wurde an der aufsteigenden Aorta mit einem elektromagnetischen Strömungsmesser gemessen. Der
cerebrale Blutgefäßwiderstand wurde aus der cerebralen Durchströmung und den Blutdruck werten
berechnet; die cerebrale Durchströmung ergibt sich aus der Summe der an den beiden Arteria carotis
interna und an den beiden Arteria vertebralis gemessenen Strömungswerten.
Das Verfahren zur Herstellung des Vincanols ist
i 795
dadurch gekennzeichnet, daß roan Vincanon der
Formel
(II)
in wä ßrigem oder alkoholischem Medium mit Alkalien
behandelt und das erhaltene (-)-l-Äthyl-l-carboxymethyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-mdolo[2,3-a]chmolizin
der Formel
/■■
IjH
\ N
(III)
HOCX —
mit einem komplexen Metallhydrid reduziert.
Für die Alkalibehandlung der Verbindung der Formel 11 kann z. B. Natronlauge oder Natriumalkoholat
verwendet werden. Hierbei wird unter Aufspaltung des Lactamringes die ebenfalls neue Verbindung
der Formel III erhalten. Dei der Reduktion der Verbindung der Formel III mit einem komplexen
Meiallhydrid, vorteilhaft r :.t Lithiumaluminiumhydrid,
wird die am En-Ie einer Seitenkette stehende
Carboxylgruppe in überrasi:' ender Weise nicht erwartungsgemäß zur primären Alkoholgruppe reduziert,
sondern es tritt ein spontaner intramolekularer Ringschluß mit dem Stickstoffatom des Indolringes
unter Bildung des ertindungsgemiißen Vincanols ein. Die Reduktion der Verbindung der Formel III verläuft
stereospezifisch, und es wird ausschließlich das die Hydroxygruppe in äquatorialer Konfiguration
enthaltende Vincanol erhalten.
Das als Ausgangsstoff verwendete Vincamon kann dadurch erhalten werden, daß man das eine Estergruppe
enthaltende Vincamin zuerst nach der in der ungarischen Patentschrift 151 291 beschriebenen
stereospezifischen Methode in das entsprechende Hydrazid und dieses dann durch Curtiusschen Abbau
in die Ketoverbindung überfuhrt. Diese Reaktionsfolge kann durch die nachstehenden Formel»
veranschaulicht werden:
35
Vincamon
Auf Grund seiner von uns festgestellten Struktur erwies sich das Vincanol als der in der Natur nicht
vorkommende optische Antipode des als e>n Nebenalkaloid der in Australien voikommenden Pflanze
Hunteria eburnea Pichon bekannten Eburnamins (vgl. F. Bart let t usw.. Compt. Rend.. 240. 1"
L1955]; H. E. Engelhard t und H. Gelbrecht. Naturwissenschaften, 45. 547 [1958]).
Die Erfindung wird durch das nachstehende Beispiel erläutert.
a,) 0.70 g (0.19 Mol) Natriumhydroxyd werden in feingepulvertem Zustand in 6.2 ml Isoamylalkohol
unter Erwärmen und Rühren gelöst. Nach dem Auflösen werden 0.90 g (0,003 Mol) Vincamon zugesetzt.
Das Vincamon löst sich rasch auf, dann aber erstarrt das ganze Gemisch. Das gelartige Gemisch wird in
Stickstoffatmosphäre unter Rühren V2 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die organische
Lösung zuerst mit 6.2 ml, dann mit 3,2 ml Wasser ausgeschüttelt; die vereinigten wäßrigen Phasen
werden mit 2 ml Essigsäure auf einen pH-Wert von 7.5 bis 8 eingestellt. Das Gemisch wird über
Nacht stehengelassen, dann werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen,
getrocknet und aus Methylenchlorid umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 0,40 g der Verbindung der
Formel III erhalten; F. 232 bis 235°C; [.<] = 146'
(c = 0,47 in CHCl3).
Analyse: (C19H24N2O2).
Berechnet ... C 73,07, H 7,69, N 8,97%;
gefunden .... C 73,15, H 8,03, N 8,65%.
55
gefunden .... C 73,15, H 8,03, N 8,65%.
55
a2) 1,2 g (0,005 Mol) Natriummetall werden in
30 ml absolutem Äthanol gelöst. Die erhaltene Natriumalkoholatlösung wird unter Kühlen mit 2,3 g
(0,07 Mol) Vincamon versetzt. Das Gemisch wird in Stickstoffatmosphäre auf einem Wasserbad 1 Stunde
unter Rückfluß gekocht. Das Vincamon löst sich in etwa 20 Minuten auf, worauf das Reaktionsgemisch
zu einer gelartigen Masse erstarrt. Nach dem Abkühlen werden 20 ml Wasser zugegeben, und das
(15 Gemisch wird bis zur vollständigen Auflösung gerührt.
Die wäßrige Lösung wird mit je 10 ml Chloroform zweimal ausgeschüttelt, dann werden die Chloroformreste
durch Auskochen aus dem Wasser entfernt, und
! 795 146
die Lösung wird mit Eisessig auf einen pH-Wert von 7,5 bis 8 eingestellt Die Lösung wird über Nacht
stehengelassen, worauf das in kristalliner Form ausgeschiedene Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und getrocknet wird. Es werden auf diese Weise 2.3 g der Verbindung der Formel III erhalten; Schmelzpunkt
des rohen Produkts 213 bis 215 C.
Analyse: (C19H24N2O2).
Berechnet ... C73,07, H 7,69, N 8,97%;
gefunden .... C 73,12, H 8,06, N 8,85%.
gefunden .... C 73,12, H 8,06, N 8,85%.
b) 0,50 g (0,0016MoI) der Verbindung der Formel
III werden in 50 ml absolutem Äther gelöst, die Lösung mit 0,15 g frisch gepulvertem I ithiumaluminiumhydrid
versetzt und unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird
dann 2 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann wird der Überschuß des Reduktionsmittels
durch die Zugabe von I ml Wasser zersetzt, das
Gemisch filtriert, das Filtrat mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum zur Trockne verdampft. Der als Rückstand erhaltene weiße Schaum kristallisiert
nach der Zugabe von Äther. Es werden auf diese
ίο Weise 0,30 g Vincanol erhalten; das aus Petroläther
umkristallisierte Produkt schmilzt bei 108 bis liO'C;
[a] S = +94° (c = 0,245 in Chloroform).
Analyse: (C19H24N2O).
Berechnet ... C 67,02, H 8,iO, N 9,45%;
gefunden .... C 77,00, H 8,25, N 9,56%.
gefunden .... C 77,00, H 8,25, N 9,56%.
Claims (2)
- Pateraanspriebe: 1. Vincanoi der FormelGegenstand der Erfindung ist Vincasel der Formel"AA/HO \ ίο
- 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, man Vincamon der Formel»5
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HURI000324 | 1967-08-23 | ||
HURI000322 | 1967-08-23 | ||
HURI000324 | 1967-08-23 | ||
HURI000322 | 1967-08-23 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1795146A1 DE1795146A1 (de) | 1972-04-13 |
DE1795146B2 true DE1795146B2 (de) | 1973-01-11 |
DE1795146C DE1795146C (de) | 1973-08-09 |
Family
ID=
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2807643A1 (de) * | 1977-02-22 | 1978-08-24 | Roussel Uclaf | Neue derivate des 20,21-dinoreburnamenins, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
DE2807642A1 (de) * | 1977-02-22 | 1978-08-24 | Roussel Uclaf | Neue pentacyclische alkaloidderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2807643A1 (de) * | 1977-02-22 | 1978-08-24 | Roussel Uclaf | Neue derivate des 20,21-dinoreburnamenins, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
DE2807642A1 (de) * | 1977-02-22 | 1978-08-24 | Roussel Uclaf | Neue pentacyclische alkaloidderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK118770B (da) | 1970-10-05 |
DE1795146A1 (de) | 1972-04-13 |
FR1586697A (de) | 1970-02-27 |
NL6812004A (de) | 1969-02-25 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |