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Verfahren zur Darstellung von Dihydrolysergsäurehydrazid und Dihydroisolysergsäurehydrazid
Die natürlichen Mutterkornalkaloide lassen sich durch geeignete Behandlung mit Hydrazin
oder Hydrazinhydrat aufspalten, wobei der allen Mutterkornalkaloiden gemeinsame
Baustein, die Lysergsäure, in Form des racemischen Isolysergsäurehydrazids in guter
Ausbeute isoliert werden kann (schweizerische Patentschriften r88 6r9 und 193:221).
Das rac.-Isolysergsäurehydrazid ist ein geeignetes Ausgangsmaterial für die künstliche
Gewinnung des auf den Uterus hochwirksamen natürlichen Mutterkornalkaloids Ergobasin
sowie von dessen Homologen und Derivaten und von anderen säureamidartigen Derivaten
der Lysergsäure (schweizerische Patentschriften 191 342, 196 549 bis 196 552). Die
hochwirksamen natürlichen 1lutterkornalkaloide (Ergotamin, Ergotoxin, Ergobasin
usw.) sind Derivate der d-Lysergsäure. Der Übergang in die Isolysergsäureform, also
in Ergotaminin, Ergotinin, Ergobasinin usw" hat einen starken Abfall der physiologischen
Wirksamkeit zur Folge. Praktisch unwirksam sind auch die Derivate der in der Natur
nicht vorkommenden -c-Lysergsäure, z. B. der optische Antipode des natürlichen Ergobasins
(A. S t o 11 und A. H o f m a n n, Hoppe-Seylers Zeitschrift für physiolog. Chemie,
Bd. 251, S. 163 [r938]). Im Hinblick auf die Verwendung des Lysergsäurehydrazids
zum Aufbau von hochwirksamen Mutterkornalkaloiden bedeutet daher die bei der Hydrazinbehandlung
eintretende Isomerisierung
und Racemisierung des Lysergsäuremoleküls
einen großen Nachteil. Ausgehend von rac.-Isolysergsäurehydrazid muß man vor oder
nach dem Aufbau zum Alkaloid sowohl eine optische Spaltung in die wirksamen d- und
unwirksamen e-Lysergsäure- bzw. Isolysergsäurederivate als auch die Umlagerung aus
der Isolysergsäurereihe in die wirksame Lysergsäureform durchführen, was naturgemäß
besonders bei diesen sehr empfindlichen Verbindungen mit bedeutenden Verlusten an
kostbarem Material verbunden ist.
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Es wurde nun gefunden, daß sich sowohl die Isomerisierung als auch
die Racemisierung des Lysergsäurerestes bei der Hydrazinspaltung verhindern lassen,
wenn man anstatt von den natürlichen Alkaloiden von den Dihydroderivaten der Mutterkornalkaloide,
welche durch Hydrierung von Mutterkornalkaloiden bzw. deren Estern unter Druck und
in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren erhalten werden können, ausgeht. Aus den
Dihydroderivaten der Lysergsäurereihe, z. B. Dihydroergotamin, Dihydroergosin usw.,
entsteht bei der Hydrazinspaltung einheitliches, optisch aktives Dihydrolysergsäurehydrazid;
aus den Dihydroderivaten der Isolysergsäurereihe, z. B. Dihydroergotaminin, Dihydroergosinin
usw., wird einheitliches, optisch aktives Dihydroisolysergsäurehydrazid erhalten.
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Naturgemäß lassen sich auch Dihydrolysergsäure- b@zw. -isolysergsäur.eester
als Ausgangsmaterial für die Gewinnung von DihydroIysergsäure-bzw. -isolysergsäurehydrazid
verwenden.
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Bei der Hydrazinspaltung der Dihydromutterkornalkaloide findet nicht
nur weder Racemisierung noch Isomerisierung statt, sondern als weiterer Vorteil
steigt die Ausbeute an Hydrazid von 7o bis 8o % bei den nicht hydrierten Alkaloiden
bei vorheriger Hydrierung desAusgangsmaterials auf gobis ioo%.
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Der Umsatz der Dihydromutterkornalkaloide oder der Dihydrolysergsäureester
wird vorteilhaft so durchgeführt, daß man das Ausgangsmaterial in einem Überschuß
von Hydrazin oder Hydrazinhydrat löst und ungefähr i Stunde unter Rückfluß kocht.
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Man kann aber auch bei tieferer Temperatur, z. B. 50°, oder höherer
Temperatur, z. B. i 5o°, in der Druckflasche arbeiten. Dementsprechend muß die Reaktionszeit
verlängert oder sie kann verkürzt werden. Man kann die Umsetzung auch in einem geeigneten
Lösungsmittel, z. B. Butylalkohol, Pyridin usw., und in einer inerten Atmosphäre,
z. B. unter Stickstoff, durchführen.
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Das erfindungsgemäß bei der Hydrazinspaltung von Dihydroergotamin
oder einem anderen Dihydroalkaloid der physiologisch aktiven Reihe, oder von a-Dihydrolysergsäurees_ter
(W. A. Jacobs und L. C. C r a i g, Journ.=B.iol. Chem., Bd. 115, S. 227 [1936])
anfallende Dihydrolysergsäurehydrazid besitzt folgende Eigenschaften: Es ist in
Chloroform, Äther oder Benzol sehr schwer löslich, mäßig löslich in heißem Wasser,
leicht löslich in warmem Methyl-oder Äthylalkohol. Leicht löslich ist die neue Verbindung
auch in verdünnten wäßrigen Säuren. Aus der gesättigten heißen Lösung in Methanol
kristallisiert das Dihydrolysergsäurehydrazid in zentimeterlangen, weichen, weißen
Nadeln, die bei 2¢7° (korr.) unter Zersetzung schmelzen.
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Die Elementaranalyse der bei ioo° im Hochvakuum getrockneten Verbindung
ergab folgende Werte: C=67,54und67,25%;H=7,5q.und7,270/0; N= 19,66 und i9,670/0.
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Für C,0 H20 0N4 berechnet sich: C = 67,56 %; H = 7,o9 °/o; N =i972
0/0.
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Das optische Drehvermögen wurde zu [a] D _ -12q.° (c = 0,4 in Pyridin)
bestimmt.
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Die typischen Farbreaktionen der Mutterkornsubstanzen werden vom Dihydrolysergsäurehydrazid
in unverminderter Stärke gegeben.
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Eine i 0/0 p-Dimethylaminobenzaldehyd enthaltende alkoholische Lösung
des Hydrazids gibt beim Unterschichten mit konzentrierter Schwefelsäure eine schön
violette Zone (Reaktion nach V anUrk).
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Eine Spur der Substanz in Eisessig, der etwas Ferrichlorid enthält,
gelöst, gibt mit konzentrierter Schwefelsäure eine prächtig blaue Färbung (Reaktion
nach K e 1.1 e r). Der blaue Farbton ist beim Dihydrolysergsäurehydrazid gegenüber
den nicht hydrierten Lysergsäuren oder Lys ergs.äurederivaten ganz wenig gegen Rot
verschoben.
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Das Dihydroisolysergsäurehydrazid erhält man erfindungsgemäß, wenn
man Dihydroderivate von Alkaloiden der Isolysergsäurereihe, z. B. Dihydroergotaminin
oder Dihydroisolysergsäureester (y-Dihydrolysergsäuremethylester nach J a c o b
s und C r a i g, a. a. O.) mit Hydrazin behandelt. Die Löslichkeit des Dihydroisolysergsäurehydrazids
ist ungefähr die gleiche wie die des Dihydrolysergsäurehydrazids. Aus der konzentrierten
Lösung in Methanol scheidet sich die Verbindung in langen, weichen, weißen Nadeln
ab, die bei 26o° (korr.) unter Zersetzung schmelzen.
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Die Elementaranalyse der bei ioo° im Hochvakuum getrockneten Substanz
ergab folgende Werte: C = 67,41 und 67,60 0/a; H = 7,38 und 7,6o %; N =19,71 und
19,59%.
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Für C10 Heu 0N4 berechnet sich: C = 67,56 %; H = 7,o9 %; N = 19,72
0/0.
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Das spezifische optische Drehvermögen wurde zu [a] D = -f- 56° (c
= o,6 in Pyridin) bestimmt. Diecharakteristischen Farbreaktionender Mutterkornsubstanzen
sind beim Dihydrolysergsäurehydrazid wie beim Dihydrolysergsäurehydrazid erhalten
geblieben.
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Die neuen Verbindungen sind geeignete Ausgangsmaterialien für Synthesen
auf dem Gebiet der Mutterkornalkaloide. Beispiel i i,o g Dihydroergotamin (Aceton-Wasser-Kristallisat)
wird in 3 ccm wasserfreiem Hydrazin unter Rückfluß im Ölbad zum Kochen erhitzt.
Es bildet sich sogleich eine klare, hellgelbe Lösung. Nachdem der Ansatz i Stunde
gekocht hat, verdünnt man zur Überführung des Hydrazins in Hydrazinhydrat, in welchem
das Dihydrolysergsäurehydrazid schwer löslich ist, die heiße Lösung mit 1,7 ccm
Wasser. Das Dihydrolysergsäurehydrazid beginnt sogleich
in farblosen
Nadeln auszukristallisieren, und die ganze Lösung erstarrt nach wenigen Sekunden
zu einem dicken Kristallbrei. Nach kurzem Stehen werden die Kristalle abgenutscht,
mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Calciumchlorid getrocknet. Ausbeute: 0,38g,
reines Dihydrolysergsäurehydrazid, entsprechend 98 % der Theorie.
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Die Kristalle schmelzen bei 247° (korr.) unter Zersetzung. [a], D
= -12q° (c = o,4 in Pyridin).
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Übrige Eigenschaften wie in der Beschreibung weiter oben angegeben.
Durch Umkristallisieren aus Methanol werden lange, weiche, weiße Nadeln erhalten,
die den gleichen Schmelzpunkt und das gleiche optische Drehvermögen besitzen wie
die direkt aus der Reaktionslösung auskristallisierte Verbindung. Beispiel e i,o
g Dihydroergosin wird in fo ccm Hydrazinhydrat im Ölbad i Stunde unter Rückfluß
gekocht. Schon nach wenigen Minuten ist alle Substanz in Lösung gegangen.
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Beim Erkalten der Reaktionslösung beginnt das Dihydrolysergsäurehydrazid
in farblosen Nadeln auszukristallisieren. Man stellt einige Stunden in den Eisschrank
und nutscht dann die Kristalle unter Nachwaschen mit Wasser ab. Aus der Mutterlauge
lassen sich durch Eindampfen auf ungefähr 3 ccm noch kleine Mengen Hydrazid gewinnen.
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Gesamtausbeute: o,48 g, entsprechend 93 % der Theorie, reines Dihydrolysergsäurehydrazid.
Beispiel 3 i,o g Dihydrolysergsäuremethylester (a-Dihydrolysergsäuremethylester
nach Jacobs und C r a i g, a. a. O.) wird in 4 ccm w asserfreiem Hydrazin gelöst
und 12 Stunden bei 50° gehalten. Beim Verdünnen der Lösung mit 2,3 ccm Wasser kristallisiert
das Dihydrolysergsäurehydrazid sogleich in reiner Form aus. Ausbeute: o,94 g, entsprechend
94 % der Theorie.
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Beispiel 4 i,o g Dihydroergotaminin wird in 2 ccm wasserfreiem Hydrazin
gelöst und i Stunde im Ölbad unter Rückfluß gekocht. Die hellgelbe Lösung verdünnt
man heiß mit i,1 ccm Wasser, wonach das Dihydroisolysergsäurehydrazid sogleich in
farblosen Nadeln auskristallisiert. Der Kristallbrei wird unter Nachwaschen mit
Wasser abgenutscht. Ausbeute: o,45 g, entsprechend 93 % der Theorie.
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Die Verbindung ändert beim Umkristallisieren aus Methanol, woraus
sie sich in langen, weichen Nadeln abscheidet, ihre Eigenschaften nicht weiter.
Schmelzpunkt 26o° (korr.) unter Zersetzung. [a]ö = -I- 56° (c = o,6 in Pyridin).
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Beispiel 5 i,o g Dihydroergotinin wird mit 4,o ccm Hydrazinhydrat
in ein Glasrohr eingeschmolzen und im Ölbad V2 Stunde auf 15o° erhitzt. Beim Erkalten
erstarrt die Lösung zu einem Kristallbrei, der unter Nachwaschen mit Wasser abgenutscht
wird. Ausbeute: o,44g reines Dihydroisolysergsäurehydrazid, entsprechend 95 % der
Theorie. Beispiel 6 i,o g Dihydroisolysergsäuremethylester (y-Dihydrolysergsäuremethylester
von J a c o b s und C r a i g , a. a. O.) wird in 3 ccm Butylalkohol gelöst und
nach Zusatz von i ccm Hydrazinhydrat in einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden unter
Rückfluß gekocht. Dann dampft man im Vakuum die Lösung auf ungefähr das halbe Volumen
ein, wobei ein dicker Kristallbrei entsteht. Die Kristalle werden unter Nachwaschen
mit Wasser abgenutscht. Ausbeute: o,92 g reines Dihydroisolysergsäurehydrazid, entsprechend
92 % der Theorie.