DE1620665A1 - Verfahren zur Herstellung von 9,9-Dioxophenothiazinen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 9,9-Dioxophenothiazinen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur-Herstellung von 9,9-D-oxophenothiazinen der allgemeinen Formel--

  wobei X anstelle eines Wasserstoff--oder Halogenatomes oder

  einer Alkyl- oder Acylgruppe steht.

  9,9-Dioxophenothiazine sind Zwischenprodukte-für Arzneimittel.

  Die Herstellung von 9,9-Dioxopherwthiaznen ist bereits be-

  kannt. So beschreiben u.a. Cilmann und Nelson, J.Am.Chem.Soc.

  755 (1953) S. 5422 - 25.9 ein 9,9-Dioxophenothiazing H.Kano,

  Pharm.Bull_. (Tokyo) .5.. (1957) S# 389 - 393 das 3-Chlora9;9-

  dioxophenothiazin, Bourgnin, Helv.Chim.Acta 42 (1959) S#

  259 ff und Smith J.Org.Chem. 16 (1957) S.'415 ff das >Brom-:

  9"9-dioxophe.nothiazin und Yale9 J.Am:Chem.Soc.2-2 (1957) S.

  4375 ff ein 3-Trifluormethyl-9,p9-Dioxopheno-thiäzin.

  Die Herstellung- erfolgt -in saurem Medium durch. Oxydation des

  ächwefels mit Wasserstoffsuperoxyde Ohromtrio2gd, Raliumperr

  manganat und ähnlichen Oxydationsmitteln über vorher in 10=

  Stellung des Phenothiazinrings acylierte Zwischenprodukte. Die

  dabei erhaltenen 10-Acyl-9,9-diox4-phenothiazine müssen an-

  schließend durch Hydrolyse-entacyli®rt werden.

  Unterläßt man diese schützende N-Acylierung, so führt eine

  Oxydation in saurem Medium,zur Ausbildung tiefgefärbter ".

  Reaktionsprodukte, unter denen sich Phenothiazon (II).und

  Phenazthioniumsalze (III) befinden, die Kehrmann,.Bered.dtsch.

  Chem.Ges, 48 (1915) S. 318 ff beschrieben-hat; .

  während in alkalischen Medien 9-Sulfoxyde, 2-Hydroxy-

  phenothiazine, aber auch Thionole entstehen.

  Nach vorheriger N:Acylierung ist die Phenazthioniumbildung

  und die Ausbildung _Semichiawider Verbindungen wegen des in

  10-Stellung fehlenden Wasserstoffes nicht möglich, so daB hier-,

  bei nur N-Acyl-9,9-dioxophenothiazine erhalten werden. Die

  Durchführung von zwei zusätzlichen Reaktionsstufen bei der

  Herstellung der 9,9-Dioxophenothiazine stellt aber einen er-

  heblichen Nachteil der bisherigen Synthesen dar.

  Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde' eine Oxydation@von

  Phenothiazinen zu 9'9-Dioxophenothiazinen ohne vorherige

  schützende N-Acylierung-zu erreichen, wobei gleichzeitig die

  Reaktion so gesteuert werden soll, daß die Bildung oxydativer

  Nebenprodukte_weitgehend untdrbleibt.

  Es wurde gefundena daB man die Oxydation von Phenothiazinde-

  rivaten zu den entsprechenden 9'9-Dioxophenothiazinderivaten,

  die ein-freies- Wae'sesetoffatom in 10-Stellung besitzen, auch.

  ohne schützende @N=Äcy-li'erung bequöm -durchführen kann, wenn man

  die Oxydation der.`Phenthiazinderivate in saurer Lösung oder

  Susp®nsioü mit Oiydatiommitteln wie Wa®ser®toffsuperox;rds

  Ohromtrioxjd oder 4 bei Temperaturen unterhalb 600 durch-

  . fü'*

  Das V-erf.kh.:wird zweckmäßig so durchgeführt g daß man eine

  I6sumg oder Suspension des zu o3Vdierenden Phenothiazins in einem

  sau.ren-°liediüm,`"vorzugsweise.:Eisessig, unter guter Temperatur-

  -c durch .ein-ZVass:erbad-.oder einen Thermostaten, -unter-

  halb von :60.OG' vorzugsweise zwischen 20 und 5Q ,°C,nach und

  nach Mit - c1ei -O.xydatiowmittel versetzt und-so lange rührt,

  bis eine kräftige Atisfäliu.ng eintritt. Es ist natürlich auch

  möglich, die`@Reaktion bei Temperaturen unter 20 00 auszuführen,

  was aber nur. zu einer Verlängerung der Reaktionszeiten führt

  und keine besonderen zusätzlichen Vorteile mit sich bringt.

  Auch 'diese Möglichkeit ist Bestandteil der Erfindung:

  Die'Reaktionszeiten

  Je--nachdem eingesetzten-Pheno-

  thiazinderivat und je nach Wahl der Temperatur zwischen wenigen

  Stunden und mehreren Tagen:

  Es kommt im Falle der Oxydation von 3-Butyrylphenothazin

  bei 45C bereits nach wenigen-Stunden zur-Ausscheidung von 9,9-

  Dioxo-butyrylphenothiaz4-die nach etwa 16 Stunden beendet istj

  während bei der Oxydation-des 3-Butylphenothiazins bei 15 0

  bis zu ?2 Stunden Reaktionszeit benötigt werden, ehe die Um-

  Setzung beendet ist. Offenbar spielt hierbei das Oxydations-

  potential des Ausgangsstoffes eine erhebliche Rolle, wobei gilt,

  daß 3-Butyrylphenothiazin ein negativeres- Iialbstufenpotential. -

  besitzt-als 3-Butylphenothazin-

  Während bei Temperaturen unterhalb _ 6'0 o0 die Reaktion ausge-

  zeichnet steuerbar ist und "man in -sehr ;guten Ausbeuten und

  in guter Reinheit die gewünschten 9@9-Dioxophenothtazine erhäite

  ist dies oberhalb 50 °C nicht- mehr gegeben-,weil es dann mit

  steigender Temperatur in -zunehmendem Maße zu spontanere unkon-

  trollierbarer und .stürmisch .ablaufender Reaktion kommen kann.

  Die Ausbeuten der Endprodukte und der Grad er bei der Reaktion

  auftretenden: Verfärbung werden also in entscheidendem Maße von

  der angewendeten Reaktionstemperatur beeinfluBte- Bei Tempera-

  turen zwischen 60 xn4 120 o0 nimmt die Bildung tjy.fgefärbter

  Nebenprgdukte, welche den ällgemeinenFormeln IL und II -

  entsprechene, mit Steigender Temperatur zue wodurch die Ausbeu-

  ten an 9,9-Dioxophenothiazinen stark absinken' während die

  Ausbeuten der farbigen Verunreinigungetark ansteigen. Bei

  Temperaturen unter 60 :oC, vorzugsweise zwischen 20 und , Q`.°Ct

  laufen dagegen dieseunervvünschten Nebenreaktionen nicht oder.

  nur in so .geringem Maße ab, -daß sie vernachlässigbgrisind,K_ ; _ - _

  Das erfindungsgemäße-Verfahren besitzt- verschiedene Vorteile..-..

  Durch den Wegfall der N-Acylierung, der Isolierung und Heini.- _

  gung der 10-Acyl=9,9-dioxophenothiazine als Zwischenpodükt @.-

  und der anschließenden Entac71i.erung vere.nfac@ht sieY. die. Her -

  stellung der 9#9-Dioxophenothiäzi:ne-. erheblich@`und führt,-zu. .`-. -

  höheren Ausbeuten*..

  Ein, weiterer. Vorteil. der -Erfindung besteht- -darin, -daß- bei

  Verwendung von Wasserstoffsupcroxyd.als Oxydationsmittel durch

  die -niedrigen Arbeitstemperaturen:weitgehend eine.'Zersetzux@g

  des iasserstoffsuperoxyds. vermieden wird:, so daß die Menge

  des benözigten Wasserstoffsuperoxyds wesentlich un+er derbe-. .

  nötigen Menge .liegt, .die bei NAeyl-phenothiäZinen üblicher-- _

  weise in Anwendung ist.

  Beispiel 1: ..

  9,9-Dioxophenothiäzin : 200 g.(1, Mol) Phenothiazn werden.-mt-

  2500 ml @is^essig_ in einem 6-Liter -Dreihalskolben vorgelegt:. : -- .

  Unter Rühren und Kühlen. f in einem,--Wasserbad von'.15- bis 20.-00 ._

  werdeÜ in 45 bis 60 Minuten, 360. m1.,-H,0"(30%1-g, .- D = 1@,11?el, , .

  zugetropft

  Je nach Tropggeschwindigkeit steigt die . Innentemperatur- äuf

  25 bis 30_°C* an. Die

  hellgründe Suspension .wird .. .

  schnell tief dunkealgrlin:-,Anschließend -wird mittels Thermostat, , _

  langsam auf 50 oC Innentemperatur-- aufgeheizt und konstant bei

  dieser Temperatur gehalten.

  Unter Rotfä_ rbung, tritt-,eine-deutlich. :zunehmende, Lösung ' ein,,.,

  Nach 5 bis 6 Stunden wird- dieLösung merklich-heller und-

  Kristalle beginnen $",ich. abzusc4eiden., Nach 20 bis _24 Stunden

  hat sich eine 'stanze Suspension' gebilde;G, .,die noch warm in 10 _

  Liter Wasser gegossen, gerührt und nach 1 .Stunde abgesaugt wird.

  Der Rückstand wird mit Wasser geruchsfrei gewaschen und bei 95

  bis 100 °C getrocknet. Ockerfarbenes Pulver. -

  Ausbeute: 195 bis 218 g'-- 84 bis 94 % bezogen au-Phenothiazin

  Die trockene Substanz-wird im Verhältnis-1 g : 25 ml'aus

  967.igem Kthanol mit Aktiv Kohle umkriställisert. Schmelzpunkt

  der reinen Substanz: -263 bis 267 °C.

  Beispiel 2:

  3-Butyry'-9,9-dioxophenothiazin : 54 g 3-Bueyryl-phenothiazin

  werden in 600-m1 Eisessig suspendiert und unter Rühren und

  Kühlen mit 120 m1--H202 (30%ig, D - 1,1128)"tropfenweise ver-

  setzt. Anschließend wird mit einem Thermostat- auf 45 °C auf-

  geheizt und 16 Stunden bei dieser-Temperatur gehalten.

  Das warme Reaktionsgemisch wird *in 1 Liter Wasser gegossen und

  -der gebildete-,Niederschlag nach ') Stunde abgesaugt und bei 95

  bis 100 °C 'g`rfcknetMan erhält 55,5 g eines hellgelben Pul-

  vers 92,2°-Yder Theorie bezogen auf 3-Butyryl-phenöthiazin._

  Die Substanz wird im Verhältnis 1.g : 20 ml aus 60%igem Äthanol

  umkristallisiert:-- _.

  Schmelzpunkt 189 bis 1=91 -00.-

  Beispiel 3:

  3-Butyl-9,9-dioxöpheno-thiazin : 7696 g (0,3 Mo1) 3--Butyl-

  phenothiazi<n -werden in' 900 m1 Eisessig süs.pendert und unter

  Rühren und Kühlen, mit 1.80 m1 202 (3Q%ig, D =. a1128) tropfen-

  weise versetzt. Anschließend wird 26 Stunden bei 20 bis 25-o0

  gerührt und die dunkle, wenig getrübte Lösung in 2-Ziter

  Wasser gegossen.

  Nach mehrstündigem Stehen wird ein heilbrauner Niederschlag

  abgesaugt und bei 95 bis 100-°C getrocknet:

  Ockerfarbenes Pulver:

  Ausbeute: 82 g,= 95,1-% der- Theorie bezägen auf-! 3-Butyl-

  phenothiäzin.

  Die Substanz wird aus 60%igem Ä thänöl umkristallisiert. -

  Schmel zpuntt 168 bis 170 " 00 °.-.. . _

Claims (1)

1. Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von 9,9-Bi.oxophenothiaz.nen- der allgemeinen. Formel wobei X anstelle eines Wasserstoff= oder Halogenatoms oder einer Alkyl-. oder Acylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß man Phenothiazine der allgemeinen. Formel wobei ä die glgLche Bedeutung wie oben besitzt, in saurer. Lösung oder Suspension mit Oxydationsmitteln, wie z.B. Wasserstoffsuperoxyd, Chromtrioxyd oder Kali:aaaperManganat bei Temperaturen unter 60 00 oxydiert. 2. Verfahren'nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daB die Umsetzung in essigsaurer Lösung durchgewiras 3., Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als saures Medium Eisessig verwendet wird. 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3s dab. ennzeich- net, daß die Umsetzung bei Te*peraturen zwischen 20 und 50 00 durchgeführt wird.- -