DE640697C

DE640697C - Verfahren zur Darstellung von Derivaten der p-Aminophenylarsinsaeure

Info

Publication number: DE640697C
Application number: DEH144768D
Authority: DE
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1935-08-25
Filing date: 1935-08-25
Publication date: 1937-01-15

Description

Es wurde gefunden, daß man zu therapeutisch besonders wertvollen Verbindungen gelangt, wenn man p-Aminophenylarsinsäure oder deren Salze mit Dihydroresorcin oder seine in 4- oder 5-Stellung die verschiedensten Kohlenwasserstoffreste tragenden Derivate umsetzt. Diese Umsetzung kann man durch bloßes Erhitzen der Umsetzungsteilnehmer bewirken, doch ist es bei der großen Wärmeempfindlichkeit des Dihydroresorcins und seiner Derivate im allgemeinen vorteilhafter, die Umsetzung in einem Lösungsmittel, wie z. B. Wasser, vor sich gehen zu lassen.

Die neuen Verbindungen sind beständig. Ihre Löslichkeit in Wasser und Alkohol ist etwas größer als diejenige der p-Aminophenylarsinsäure. Die Alkalisalze sind in Wasser leicht löslich. Die N-Cyclohexenonylaminophenylarsinsäuren wirken stark auf Trypanosomen. Ihre überlegene Wirkung tritt sowohl bei peroraler als auch bei intravenöser Anwendung in Erscheinung, so daß ζ. B. die nicht substituierte Cyclohexenonylaminophenylarsinsäure bei intravenöser Anwendung einen wesentlich günstigeren therapeutischen Index an der mit Trypanosomen infizierten Maus besitzt als p-Aminophenylarsinsäure; dasselbe gilt bei peroraler Verabreichung im Vergleich zu m-Acetylamino-p-oxyphenylarsinsäure.

Die neuen Verbindungen sollen als Arzneimittel Verwendung finden.

Beispiel 1

In 5000 Gewichtsteilen siedendem Wasser löst man 112" Gewichtsteile Dihydroresorcin " und gibt sofort unter Rühren 217 Gewichtsteile fein gepulverte p-Aminophenylarsinsäure hinzu. Nach kurzer Zeit entsteht eine klare Losung, die man 3 Stunden im Sieden hält. Allmählich scheidet sich Cyclohexenonylaminophenylarsinsäure aus, die man nach mehrstündigem Stehen in der Kälte abnitriert, auswäscht und trocknet. Das Produkt ist nahezu rein.

N-Cyclohexen (i)-on (3)-yl (i)-aminophenylarsinsäure bildet blaßgelbe Blättchen vom Schmelzpunkt 248°, die in Alkohol und in Wasser ziemlich schwer, jedoch deutlich leichter löslich sind als p-Aminophenylarsinsäure. Ihre Alkalisalze sind in Wasser leicht löslich; das Natriumsalz kristallisiert mit 5 Mol Wasser. Die Ausbeute beträgt 92% der Theorie.

Beispiel 2

261 Gewichtsteile wasserfreies p-aminophenylarsinsaures Natrium werden in 2500 Teilen Wasser gelöst, 140 Gewichtsteile 5, 5-Dimethyldihydroresorcin eingetragen und So ι Stunde zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten werden 370 Gewichtsteile io°/₀ige Salzsäure zugegeben, wonach langsam 5,5-Dimethyl cyclohexenonyl aminophenyl arsinsäure in blaßgelben Blättchen ausfällt. Nach Kristallisation aus Alkohol schmilzt die Verbin-

dung bei 209⁰; sie ist in Wasser ziemlich schwer, in heißem Alkohol leicht löslich. Ihre Alkalisalze sind in Wasser leicht löslich; das· Natriumsalz kristallisiert mit 2 Mol Wasser, Die Ausbeute beträgt 94% der Theorie. ,.. ;,

Beispiel 3

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In eine Lösung von 188 Gewichtsteilen 5-Phenyldihydroresorcin in 800 Gewichtsteilen absolutem Alkohol werden 217 Gewichtsteile p-Aminophenylarsinsäure eingetragen und unter dauerndem Rühren im Sieden gehalten, bis alles gelöst ist. Anschließend wird im Vakuum der Alkohol abgetrieben und der feste Rückstand in 1000 Gewichtsteilen einer 4°/₀igen Natronlauge gelöst. Man klärt durch Filtration und stellt dann mit verdünnter Salzsäure ganz schwach kongosauer. Beim Stehen fällt 5-Phenylcyclohexenonylaminophenylarsinsäure in Form hellgelber Blättchen vom Schmelzpunkt 264⁰ aus. Die Verbindung ist in Wasser und in Alkohol schwer löslich, ihre Alkalisalze sind in Wasser ziemlich leicht löslich. Die Ausbeute beträgt

2_S 82 °/o der Theorie.

Beispiel 4

202 Gewichtsteile 4-Benzyldihydroresorcin (dargestellt nach dem Verfahren des Patents 621 915, Beispiel 6) und 217 Gewichtsteile p-Aminophenylarsinsäure werden sorgfältig gemischt und dann unter Luftabschluß 2 Stunden auf 130 bis igo° erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit 1000 Gewichtsteilen 2°/_oigem Ammoniak verrührt, vom Ungelösten abnitriert und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure ganz schwach kongosauer gestellt.

-Nach einigem Stehen fällt 4-Benzylcyclohexenonylaminophenylarsinsäure aus. Durch Kristallisation aus verdünntem Alkohol erhält £$p£:-Üie Verbindung als fast farblose i^ Schmelzpunkt 205°, die in ^assjj|^^:ch schwer, in heißem Alkohol !,'Seicht- iösmfjir sind. Ihre Alkalisalze sind in Wasser feicht löslich. Die Ausbeute beträgt 60 °/₀ der Theorie.

Beispiel 5

261 Gewichtsteile wasserfreies p-aminophenylarsinsaures Natrium werden in 3200 Gewichtsteilen Methylalkohol gelöst und nach Zugabe von 112 Gewichtsteilen Dihydroresorcin 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Darauf wird der Methylalkohol abdestilliert, der Rest im Vakuum entfernt und der Rückstand in 500 Teilen Wasser aufgenommen. Vom Ungelösten wird abfiltriert und das Filtrat mit Essigsäure angesäuert. Man erhält die Cyclohexenonylaminophenylarsinsäure, deren Eigenschaften im Beispiel 1 beschrieben sind. Die Ausbeute beträgt 87⁰Z₀ der Theorie.

Claims

Patentanspruch :

Verfahren zur Darstellung von Derivaten der p-Aminophenylarsinsäure, dadurch gekennzeichnet, daß man p-Aminophenylarsinsäure oder deren Salze und Dihydroresorcin bzw. seine in 4- oder 5-Stellung durch Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste substituierten Derivate gegebenenfalls in Gegenwart von Lösungsmitteln in der Wärme aufeinander einwirken läßt.