-
Verfahren zur Darstellung von dicyklischen und polycyklischen Verbindungen,
die hydrierte oder nichthydrierte Imidazol- oder Pyrimidinkerne enthalten. Untersuchungen
an a- und q.-Aminoderivaten von Pyridinkern enthaltenden Verbindungen führten zur
Entdeckung von Derivaten des tautomeren Aminopyridins, d. h. des Pyridonimids:
Bei diesen Untersuchungen (vgl. Berichte der deutsch. Chem. Gesellschaft, Bd.5q.
[192i], Seite 816) wurde bereits darauf hingewiesen, daß das Pyridonimi.d als Ausgangsstoff
für die Bildung dicyklischer Verbindungen von Wichtigkeit ist. Weitere Versuche
haben gezeigt, daß Verbindungen vom Typus des Pyridonimids mit vielen zwehvertigen
organischen Verbindungen dicyklische Derivate geben können, wobei die beiden Stickstoffatome
dies Pyridonimids an der Bildung des zweiten Ringes teilnehmen.
-
So bildet sich bei der Einwirkung von Äthylenchlorhydrin auf a-Aminopyridin
die Verbindung
die in die Verbindung:
übergeführt werden kann. Bei der Einwirkung des Oxalvlchlorids sowie der Oxalsäure
und ihrer Ester entsteht die Verbindung:
Aus den Estern von Halogenessigsäuren können zwei isomere Verbindungen:
hergestellt werden. Mit Malonsäure und ihren Homologen bilden sich Verbindungen
vom Typus
Analoge Verbindungen bilden sich bei der Einwirkung von Halogenderivaten
des Trimethylens, von Derivaten der ß-Halogenpropionsäure usw. Endlich entstehen
analoge Verbindungen bei der Einwirkung der o-Halogenbenzoesäuren und ihrer Derivate
auf 2- und 4-Aminopyridine. So reagiert z. B. das 2-Aminopyridin mit o-Chlorb-enzoesäure
in Gegenwart metallischen Kupfers nach der Gleichung
Die oben angegebenen Verbindungen stehen in Verwandtschaft zu einigen Alkaloiden.
Sie enthalten einen Imidazol- oder einen Pyrimidinkern in eigentümlichen Bindungsverhältnissen
und besitzen deswegen nützliche physiologische Eigenschaften. Die beschriebenen
Verbindungen können außerdem als Ausgangsstoffe für die Darstellung sowohl bekannter
als auch unbekannter Ureide und Purind:erivate dienen.
-
Beispiele. i. Bei der Einwirkung von i Gramm-Molekül Äthylenbromid
auf i Gramm-Molekül 2-Aminopyridin bildet sich unter verschiedenen Bedingungen ein
Kondensationsprodukt Il I- N \l CH2 N - CH, @ (Dihydropyrimidazol), das durch
Fraktionieren des basischen Kondensationsproduktes ausgeschieden werden kann.
-
Mit besserer Ausbeute bildet sich die genannte Verbindung, wenn man
Äthylenchlorhydrin oder Äthylenbromhydrin auf 2-Aminopyridin in äquimolekularen
Mengen unter Erwärmen (auf i8o°) einwirken läßt. Das Reaktionsprodukt - eine dicke
braune Masse -wird in Wasser gelöst, mit Ätznatronlösung versetzt und die ausgeschiedenen
Basen mit Äther extrahiert. Der nach dem Abdestillieren des Äthers erhaltene dicke
ölige Rückstand ist das rohe Dihydropyrin-adazol. Daraus läßt sich ein Chlorplatinat
herstellen: Orangegelbe körnige Kristalle, die bei ioo° Kristallwasser verlieren.
Das Dihydropyrimidazol siedet unter teilweiser Zersetzung und Polymerisation b.ei
i 4o bis 150' (unter 2o rnrn Druck).
-
2. 4-Aminopyridin wird in einer möglichst kleinen Menge Pyridin aufgelöst
und die Lösung mit gleichem Volumen Äther versetzt. Alsdann wird eine stark gekühlte
ätherische Lösung einer äquivalenten Menge von Bromacetylbromid unter guter Kühlung
und stetem Umschütteln zuggetropft, wobei sich ein Niederschlag bildet, der sich
bei nachheriger Behandlung mit eiskaltem Wasser zum Teil wieder löst. Das ungelöst
gebliebene Pulver ist das N-Bromacetylderivat des 4-Aminopyridins mit folgender
Strukturformel:
Beim vorsichtigen Eintragen des getrockneten Pulvers in einen bis i2o° erwärmten
Kolben bildet sich eine wasserlösliche Verbindung, die das Bromid einer dicyklischen
Verbindung mit folgender Strukturformel darstellt
3. 32g Chloressigsäure werden mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung bis zum Aufhören
der Kohlensäureentwicklung neutralisiert. Zu dieser Lösung werden 31-9 2-Aminopyridin
zugesetzt und das Gemisch 2 Stunden auf 8o bis 95° erwärmt. Nach dem Erkalten scheidet
sich die in kaltem Wasser schwer lösliche Verbindung
aus, die aus heißemWasserumkristallisiert wird. Sie kristallisiert mit i Molekül
Kristallwasser in schönen, glänzenden, flachen Nadeln, die beim Erwärmen Kristallwasser
verlieren und bei 250° unter Zersetzung schmelzen (Ausbeute
bis
8o Prozent der Theorie). Beim Verdampfen der salzsauren Lösung der obigen Verbindung
entsteht quantitativ das Hydrochlorid des 1, 2-Divinylen-4-0x0-4, 5-dihydroimidazols
als weiße, beim Aufbewahren am Licht sich rötende Nadeln, die beim Erwärmen . erst
dunkel werden und bei 2q.5° unter Zersetzung schmelzen.
-
Durch Oxydation dieser Verbindung erhält man einen Farbstoff Bis-1,
2-Divinylen-4-oxyimidazolyl-5 von folgender Strukturformel:
4. Aus äquivalenten Mengen a-Brompropionsäureäthylester und. 2-Aminopyridin erhält
man das 1, 2-Divinylen-5-m@ethyl-4-oxo-4, 5-dihydroimidazolbromhydrat, wenn man
die genannten Stoffe etwa 1 Stunde lang bis auf 15o° erwärmt. Nach dem Erkalten
scheidet sich dieser Stoff aus, dem folgende Strukturformel zukommt:
5. Bei leichtem Erwärmen von äquimolekularen Mengen von Phenacylbromid und 2-Aminopyridin,
die in möglichst wenig Alkohol gelöst werden, tritt eine energische Reaktion ein.
Nach längerem Stehen des Reaktionsproduktes kristallisiert das Bromid des Kondensationsproduktes,
welches abgesogen und mit wenig Alkohol gewaschen wird. Aus der wäßrigen Lösung
des Bromids scheidet sich durch Alkalien das kristallinische 4-Phenylpyrimidazol
aus, das durch Kristallisieren aus Alkohol oder Benzol gereinigt werden kann. Es
bildet schöne große glänzende Nadeln vom Schmelzpunkt 140°.
-
Strukturformel
6. Bei kurzem Kochen von äquimolekularen Mengen Benzil und 2-Aminopyridin kristallisiert
nach längerem Stehen das Kondensationsprodukt aus. Dieses kann in der Form seines
in Wasser schwer löslichen Chlorhydrats von unverändertem Aminopyridi:n und durch
Waschen mit warmem Benzol von neutralen Produkten getrennt und gereinigt werden.
Das reine Chlorhydrat zersetzt sich bei I51°.
-
7. Nach längerem Erwärmen von Acetylaceton und 2-Aminopyridin bildet
sich das Reaktionsprodukt in Form einer dicken harzartigen Masse. Diese Masse wird
in verdünnter Salzsäure gelöst und neutrale Produkte mit Äther extrahiert. Beim
übersättigen der salzsauren Lösung mit Kaliumcarbonat scheidet sich eine dicke Masse
ab, die mit Äther extrahiert wird. Die ätherische Lösung wird mit Kaliumcarbonat
getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Äthers erhält man durch Fraktionieren des
Rückstandes unter 2o mm Druck .eine zwischen 15o bis 1;7o° (in der Hauptsache bei
16o°) übergehende dicke Flüssigkeit, die das rohe Kondensationsprodukt von 1 Molekül
2-Aminopyridin mit i Molekül A.cetylaoeton darstellt. Bei der Kondensation spalten
sich 2 Moleküle Wasser ab. Die Kaliumcarbonat haltige wäßrige Lösung dieses Produktes
scheidet beim Versetzen mit Ätznatronlösung eine dicke, in Äther nur schwer lösliche
Masse ab, die sauerstoffhaltige Kondensationsprodukte enthält.
-
B. 28g 2-Aminopyridin und Zoo g Malonsäureester werden auf 175 bis
195° erwärmt. Die dabei stattfindende Reaktion verläuft nach folgender Gleichung:
Die theoretische Menge Alkohol wird abdestilliert. Die entstehende kristallinische
Masse, die aus 1, 2-Divinylen-4, 6-dioxo-1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidin besteht,
wird nach dem Versetzen mit Alkohol abgesaugt und aus heißem Wasser umkristallisiert.
Das Präparat bildet gelbliche Kristalle, die in kaltem Wasser und gewöhnlichen organischen
Lösungsmitteln schwer löslich sind. Bei raschem Erwärmen dieser Kristalle findet
zwischen
i95 und 298° Zersetzung statt. In kalten Alkalilbsungen
löst sich die' Verbindung leicht. Durch verdünnte Säuren wird sie wieder unverändert
ausgefällt.
-
Dieselbe Verbindung bildet sich beim Erwärmen des 2-Amnopyridins mit
Malonsäure lind bei der Einwirkung von Malonylchlorid auf das 2-Aminopyridin in
Benzol-, . Äthero. dgl. Lösung.
-
Auf analoge Weise entsteht aus Methylmalonsäureester und 2-Aminopyridin
i, 2-Divinylen-5-methyl-4, 6-dioxo-1, 4, 5,6-tetrahydropyrimidin mit folgender Strukturformel:
| und aus Nitromalonsäure und 2-Amlliopyridin |
| das i, 2-Divinylen-5-nitro-4, 6-dioxo-i, 4; 5, 6- |
| tetrahydropyrimidin mit der Strukturformel: |
| Diese Verbindung kann man auch durch |
| unmittelbare Nitrierung des 1, 2-Divinylen- |
| 4, 6-dioxo-1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimiden erhal- |
| ten. |
| 9. Es werden äquivalente Mengen Benzoyl- |
| acetessigester und 2-Aminopyridin im Auto- |
| kIaven 2 bis 5 Stunden auf 14o bis i 5o' |
| erwärmt. Dabei bilden sich Kristalle des |
| 2, N-Benzoylacetylaminopyridins |
| (C6H"C0 # CH@C0 . NHC5H4N), |
| die aus Benzol und Petroläther umkristalli- |
| siert werden können. (Weiße Nadeln vom |
| Schmelzpunkt 113 bis 115°.) Beim Erwärmen |
| des 2, N-Benzoylacetylaminopyridins in 3 Tei- |
| len Schwefelsäure bei ioo° entsteht das |
| 1, 2-Di-,rinylen-6-phenyl-4-oxo-1, 4,dihydropyr- |
| imidin. Das Reaktionsprodukt wird in Eis- |
| wasser gegossen, mit Natriumcarbonat neu- |
| tralisiert und mit Benzol extrahiert. Nach denn |
| Abdampfen des Benzols wird der Rückstand |
| aus Methylalkohol umkristallisiert. Es werden |
| weiße Nadeln erhalten, die bei 157° schmelzen |
und in wäßrigen Alkalien unlöslich sind. Die Verbindung hat folgende Strukturformel:
i o. Äquivalente Mengen 2-Aminopyrid'in uncl o-Chlorbenzoesäure werden mit der dreifachen
Menge Kaliumcarbonat bei Gegenwart von etwas Kupferbronze i Stunde am Rückflußkühler
gekocht. Nach dem Erkalten wird mit Wasser versetzt und die wäßrige Lösung mit Salzsäure
neutralisiert. Dabei scheidet sich alhnäblich das i, 2-Divinylen-6-oxo-4, 5-benzoi,
6-dihydropyrimidin aus, welches abfiltriert und aus verdünntem Alkohol umkristallisiert
wird. Die Verbindung besteht aus hellgelben Nadeln, die bei 21o° schmelzen und in
Chloroform, Benzol und verdünnten Mineralsäuren leicht löslich sind. Die Verbindung
bildet beständige Salze, so z. B. das Chlorhydrat, C12H8N20 # HCl. Die Strukturformel
ist folgende: