DE1695135A1 - Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden

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DE1695135A1
DE1695135A1 DE19661695135 DE1695135A DE1695135A1 DE 1695135 A1 DE1695135 A1 DE 1695135A1 DE 19661695135 DE19661695135 DE 19661695135 DE 1695135 A DE1695135 A DE 1695135A DE 1695135 A1 DE1695135 A1 DE 1695135A1
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mixture
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Albrecht Harry Allen
Plati John Thomas
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

HAN W4O/89
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden der allgemeinen Formel
H3CO-C C-R1
ί ' (A)
worin das eine R1 eine Sulfanilamidogruppe und das andere R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe (insbesondere eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-7 C-Atomen, wie Methyl,
Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl oder Heptyl) bedeutet,
009850/2114
sowie von Salzen solcher Sulfonamide mit Basen (wie Natriumhydroxyd, Diäthanolamin und ähnlichen,physiologisch verträgliche Salze ergebenden Basen).
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
H3CO-C C-R2
(B)
worin das eine R2 eine Aminogruppe und das andere R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
O2X (IX)
worin X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und Y für einen Substituenten steht, der durch Hydrolyse oder Reduktion in eine Aminogruppe umgewandelt werden kann, umsetzt, das Umsetzungsprodukt hydrolysiert, einen gegebenenfalls noch vorhandenen Y-Substituenten in Amino umwandelt und erhaltene Verbindungen der Formel Ä erwitoschtenfalls mit einer Base in ein Salz überführt.
009850/21U «DORN»«.
Die obige Formel A umfasst Verbindungen dei* naehstehenden Formeln I und II» weiss! R Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet:
(D
H^O-C-
H2G(M
R-
'C-HHSO2-
r~\
(II)
Dementsprechend fallen die Verbindungen der nachstehenden Formeln VIII und XII unter die obige Formel B, wobei R Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet;
H5CO-C
H2N-C β
(VIII)
H3CO-C
R-
-C-NH2
(XII)
Die Ueberführung von Verbindungen der Formel B in solche der Formel A sowie die Gewinnung der Verbindungen der Formel B ist in den nachfolgenden Reaktionsschemata dargestellt.
0 0 9 8 5 0 / 2 1 U BAD ORIGINAL
-Jt-
Schema I
T R. /OCH3 "R.
R-C-CH2-OCH3+ OHC-N(CH3 )2 -—»j£~=C +
CHO
Cr H0 CI
(III)
(IV) (Va)
Alkaliallcoxyd oder
R-C-CH-C
OCH3
(Vb)
NH2OH .H H3CO-C CH
R-C
(VII)
NH2OH
(VI)
H3CO-C-C-R 1
. Y-J V-SO
H2N-
(VIII)
>■ H2N.
2. Hydrolyse
J, Umwandlung von Y in NH2, wo nötig
C-R
0 008 50/21 BAD ORIGiNAL
Schema II
/OCH3
er ^cho (Va)
Cl"
(Vb)
„CHO NH2OH /OCH3
> R-CCl=C
'OCH3 ^CH=NOH
(X)
H3CO-R-C
-NH2
NH2OH
(XII)
1.
O2X (IX) R-CCl=C
"^S)CH8
(XI)
2. Hydrolyse
3·· Umwandlung von Y in NH2, wo nötig
H3CO-C C-NHSO2
(II)
0 0 9 8 5 0 / 2 1 H
1693135 ■_
"In den obigen Formeln besitzen die Symbole R, X und Y die bereits angegebenen Bedeutlangen. X steht bevorzugt für Chlor. Beispiele von Y-Substituenten sind geschützte Aminogruppen und Aminogruppenvorläufer, wie Nitro, Nitroso, Azo, Hydrazo, Hydrazido, Carbalkoxyamino, Carbobenzyloxyaraino. Bevorzugt sind Acylaminogruppen, insbesondere niedere Alkanoylaminogruppen (wie Acetamino, PropionylaminoJ, Benzoylamino oder substituiertes Benzoylamino (z.B. alkyl- oder halogensubstituiert } .
Bei dem im Schema I dargestellten Verfahren wird eine Methoxyverbindung der Formel III mit Dimethylformamid (IV) in Gegenwart von Phosphoroxychlorid oder Phosgen umgesetzt, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereiche von etwa 0 bis etwa
ο
100 C. Dabei erhält man eine Mischung von Aldehyden der Formeln Va und Vb. Dieses Aldehydgemisch wird dann mit einem mineralsauren Salz von Hydroxylamin (z.B. Hydroxylamin-hydrochlorid oder -sulfat) umgesetzt, vorzugsweise bei einer Temperatur Im Bereiche von etwa 35 bis etwa 85 C und vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem niedern Alkanol, wie Methanol oder Aethanol. Man erhält dabei ein 4-Methoxy-5-R-isoxazol der Formel VI. Diese Verbindung VI wird mit einem Alkalimetallalkoxyd (z.B. Natriummethoxyd, Natriumäthoxyd) oder mit einem Alkalimetallhydroxyd (z.B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd), vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereiche von etwa 20 bis etwa 65 C, zu einem Ketonitril der Formel VII umgesetzt, Das
0 0 9 8 5 0 / 2 1 U SA0
Ketonitrtl VII wird dann mit einem mineralsauren Salz von Hydroxylamin (z.B. Hydröxylstmin-hydroehlorld), Vorzugsweise in Gegenwart von Wasser, zu einem Ämisoisöscas©! der Formel .
VIII umgesetzt.
Das Aminoisoxasol VIII wird dann mit einem SuIfonylhalogenid der Formel IX umgesetzt, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. eines Aralas (wie Fyrldin, Triraethylarain). Das Umsetzungsprodukt wird hydrolysiert, be- w verzugt durch Behandlung mit einem wässerigen Alkalimetallhydroxyd (wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd). Schliesslich w. ä der Y-Substituent in eine Aminogruppe übergeführt, sofern dies überhaupt noch nötig ist. Nicht mehr nötig 1st dies in der Regel dann, wenn Y einen durch Hydrolyse in die Aminogruppe überführbaren Substituenten bedeutet. Durch die genannte Hydrolyseoperation werden nämlich solche Y-Substifcuenten gleichzeitig zu Amino verseift. Bedeutet Y Jedoch·einen durch Reduktion in die Aminogruppe überführbaren Substituenten, dann W schllesst sich an die Hydrolyseoperation noch die Reduktion des Y-Substituenten an. Die Reduktion kann auf an sich bekannte Art erfolgen, z.B. katalytisch mit Palladiumkatalysatoren. Auf diese Weise erhält man schlussendlich eine Verbindung der Formel I.
Verbindungen der Formel II können nach dem im Schema II dargestellten Verfahren erhalten werden. Man behandelt zunächst
009850/21 U
ein Gemisch von Aldehyden der Formeln Va und Vb mit Hydroxylamin unter alkalischen Bedingungen, z.B. in Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkalimetallcarbonats (z.B. Natriumcarbonat), oder eines Alkalimetallhydroxyds (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd) oder eines niederen Alkalimetallalkoxyds (z.B. Natriummethoxyd oder -äthoxyd). Man erhält dabei ein Oxim der Formel X (wahrscheinlich in Form eines Gemisches der cis-trans-Isomeren). Das Oxim X wird mittels Phenyl!socyanat dehydratlsiert, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Kohlenwasserstoffs als Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol oder Hexan, und vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereiche von etwa 20 bis etwa 85 C. Man erhält dabei ein Nitril der Formel XI. Dieses Nitril XI wird dann mit Hydroxylamin unter alkalischen Bedingungen zu einem Aminoisoxazol der Formel XII umgesetzt, z.B. in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxyds (wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd) oder eines niederen Alkalimetallalkoxyds (z*B. Natriummethoxyd oder Natriumäthoxyd).
Das Aminoisoxazol XII wird dann, wie bereits bei der Erläuterung des Schemas I ausgeführt, mit einem Sulfonylhalogenid IX zu einer Verbindung der Formel II umgesetzt.
Bevorzugte Verbindungen der Formeln I und II sind Jene, worin R eine Methylgruppe bedeutet.
Die Verfahrensprodukte der Formeln I und II sowie ihre
0,9850/2 1 U λβ,λιμαι
BAD ORlOiNAL
mit Basen erhältlichen Salze sind antibakteriell wirksam. Sie zeichnen sich durch ein breites Aktivitätsspektrum aus.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten". Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B4 als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, oder als Salben, z.B. für die Anwendung in der Ohrenheilkunde, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabllisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen.Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvollen Stoffe enthalten.
Nachfolgend werden einige typische Verabreichungsformen beschrieben:
BAD
0 0 9 8 5 0/2114
169L 135
a) Tablette
3-Methyl-4-methoxy-5-sulfanilami do-i soxazο1
Maisstärke Lactose Gelatine Talk
Magnesiumstearat per Tablette
505 mg 29 mg 84 mg 12 mg 15 mg 5 mg
b) Parenterale Formulierung mg/ml
3-Methyl-4-methoxy-5-sulfanil-
amldo-isoxazol 412,0
Diäthanolamin 159,0
Natriummetabisulfit 2,0
Wasser (für Injektionen) q,s. ad 1,0 ml
c) Tablette
J-Sulfanilamido-^-methoxy-5-methyl-isoxazol Maisstärke Lactose „. Gelatine Talk
Magnesiumstearat per Tablette
505 mg 29 mg 84 mg 12 mg 15 mg 5 mg
009850/2114 BAD ORIGINAL
d) Parenterale Formulierung mg/ml
3-Sulfanilamido-4-methoxy>-
5-methyl-isoxazol 412,0
5-Diäthanolamin 159,0
Natriummetabisulfit 2,0
Wasser (für Injektionen) q.s. ad 1,0 ml
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
3-Methyl-4-methoxy-5-amino-isoxazöl (3*75 g) wird in trockenem Pyrldin (38 ml) gelöst und mit p-Acetylamino-benzolsulfonylchlorid (15,1 g) versetzt. Die Reaktionstemperatür steigt auf 40°, wo sie 1 1/2 Stunden lang gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser (375 ml) verdünnt. Der ölige Niederschlag verfestigt sich beim Stehenlassen. Das erhaltene rohe Produkt, eine Bis(pacetylaminobenzolsulfonyl)-Verbindung (14,35 δ) schmilzt bei 224-225 und wird direkt weiter verwendet. [Eine für Analysenzwecke gereinigte Substanzprobe zeigt den Schmelzpunkt 233-234 * aus Essigsäure .]
Die genannte Bis(p-acetylamlnobenzolsulfonyl)-Verbindung und 144 ml einer !Obigen wässrigen Natriumhydroxydlöeung werden
BAD ORfQINAL 009850/21U
unter Rühren 40 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Nach Abkühlen und Behandlung mit 25#lger wässeriger Essigsäure (110 ml) erhält man 3-Methyl~4-methoxy-5-sulfanilaniido-isoxazol (6,88 g), Schmelzpunkt 168-I700 (aus Methanol und Wasser),
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3~Methyl-4-methoxy-5-amino-isoxazol kann wie folgt erhalten werden;
Zu N,N-Dimethylformamid (438 g) wird bei 2-5 unter kräftigem Rühren im Verlauf von 2 Stunden Phosphoroxychlorid (452 ml) zugegeben. Das Kältebad wird entfernt und das Reaktionsgemisch 30 Minuten gerührt, wobei die Temperatur auf 15 steigt. Hierauf wird 30 Minuten lang eine Temperatur von 20-24 eingehalten. Dann wird Methoxyaceton (I76 g) unter Kühlen aufIQ im Verlaufe von 25 Minuten zugegeben und dann das Kältebad entfernt. Die Temperatur steigt innerhalb I5 Minuten auf 35 , wo sie durch gelegentliches Kühlen 35 Minuten lang gehalten wird. Dann wird das Gemisch auf 2 kg zerstossenes Eis gegossen, Natriumchlorid (4OO.g) zugegeben, die Mischung auf I50 erwärmt, und bei einer Temperatur zwischen I5 und 22° 3 mal mit je 1200 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte werden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung (400 ml),einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung (400 ml) und schllesslich noch mit einer gesättigten Natriumchloridlösung (250 ml) ge-
009850/21 U
waschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird die Aetherlösung auf dem Dampfbad eingeengt und der Rückstand wird destilliert. Man erhält so ein Gemisch der cis-trans-Isomeren von 2-Methoxy-3~chlor-2-butenal (142 gj vom Siedepunkt JO-OQ0/ 20 mm. ' .
Ein Gemisch von 2-Methoxy-3-chlor-2-butenal (100 g), Hydroxylamin-hydrochlorid (77*5 g) und Methanol (750 ml) wird 2 Stunden zum Bückfluss erhitzt. Nach Abkühlen des Gemisches auf 40° wird eine Lösung von Cadmiumchlorid (450 g CdCl2.2-1/2 H2O) in Wasser (400 ml) zugefügt. Man lässt den Cadmiumchloridkomplex kristallisieren, bevor man ihn filtriert und mit Methanol und Aether wäscht.
Der Komplex (21,8 g) wird mit 100 ml Wasser vermischt und destilliert,wobei man etwa 50 ml eines aus 2 Phasen bestehenden Destillates sammelt. Das Destillat Wird mit Natriumchlorid gesättigt und 5 mal mit je 10 ml Aether extrahiert. Der Aether wird über Natriumsulfat getrocknet und auf dem Dampfbad destilliert. Das als Rückstand erhaltene 4-Methoxy-5«methylisoxazol (6,1 g) wird unter reduziertem Druck destilliert* Ausbeute 4,81 g; Siedepunkt 108°/100 mm·
Das so erhaltene 4-Methoxy-5-methylisoxazol (4,8l g)-wird bei einer Temperatur unterhalb 40 zu einer Lösung von Natriummethoxyd (4,60 g) in Methanol (50 ml) zugefügt. Das sich
BAD 009850/2114
ausscheidende Natriumsalz des Ketonitrile wird im.Gemisch belassen. Nach Stehen während einer Stunde wird das Methanol im Vakuum entfernt. Dann wird Wasser (10 ml) und Hydroxylarainhydrochlorid (2,98 g) zugefügt und das Gemisch wird 30 Minuten auf 60 erwärmt. Man lässt das Gemisch Io Stunden bei Raumtemperatur stehen und extrahiert es dann 5 mal mit Je 10 ml Aether. Die Aetherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man einen Rückstand von 4,9 g erhält.
Man erhält so 3-Methyl-4-methoxy-5-aminoisoxazol (4,25 g) vom Schmelzpunkt 48-49 ·
Beispiel 2
3-Amino-4-methoxy-5-methylisoxazol (1,35 ß) wird in trockenem Pyridin (13,5 ral) gelöst und mit p-Acetylaminobenzolsulfonylchlorid (5*42 g) versetzt. Die Temperatur steigt auf 40 , wo sie während 1 1/2 Stunden gehalten wird. Das Gemisch wird abgekühlt und mit Wasser (l40 ml) verdünnt. Die sich ausscheidende Bis(p-acetylaminobenzolsulfonyl)-verbindung verfestigt sich beim Stehen und zeigt einen Schmelzpunkt; von 230-2350 (4,82 g)* Nach Umkristallisation einer Probe aus Essigsäure steigt der Schmelzpunkt auf 2.39-241°.
Die erhaltene Bis-verbindung (4,82 g) und SO ml einer
0098 50/21 U BAD ORIGINAL
1695Ί35
lOjSigen wässrigen Natriumhydroxydlösung werden auf dem Dampfbad eine Stunde gerührt. Nach Kühlung und Behandlung mit 25#- iger Essigsäure (35 ml) scheidet sich das 3-§wIfanilamido-4-methoxy-5-methylisoxazol (2,0 g, Schmelzpunkt I89-191°)ausgeh Umkristallisation aus Methanol (40 ml) und Wasser (120 ml) beträgt der Schmelzpunkt 197-199 · Ausbeute 1,83 g.
Das als Ausgangsraaterlal verwendete 3-Amino-4-methoxy-5-methylisoxazol kann wie folgt erhalten werden:
Zu einer Lösung von Hydroxylamin-hydrochlorid (70 g) und Natriumhydroxyd (40 g) in 1 Liter Wasser fügt man 3-Chlor-2-methoxy-2-butenal (cis-trans-Gemisch, 122 g) unter Rühren zu. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden gerührt und das rohe Umsetzungsprodukt filtriert (101,4 g, Schmelzpunkt 68-85 ) · Dieses Produkt besteht aus einer Mischung der Isomeren von 3-ChIor-2-methoxy-2-butenal-oxlra. Durch Kristallisation aus Aether (100 ml) und Petroläther (400 ml) erhält man das als Hauptprodukt gebildete Isomere in einer Ausbeute von 59#3 S* Schmelzpunkt 91-94 . Eine analysenreine Probe schmilzt bei 95-9& · Durch Eindampfen des Filtrates und Anreiben des Rückstandes mit Petroläther erhält man eine Mischung, in welcher das zweite Isomere angereichert ist (29,5 g, Selimelzpunkt 52-67°).
Zu einer Lösung von Phenylisocyanat (94,5 g) und Triethylamin (3,5 ml) in Benzol (600 ml) fügt man 3-Chlor-2-
BAD ORIGINAL
- . 0098 50/21U
methoxy-2-butenal-oxim vom Schmelzpunkt 91-94 (59*3 δ)· Man rührt das Gemisch 15 Minuten, erhitzt es dann sorgfältig auf dem Dampfbad und hält es 2 1/2 Stunden unter Rückfluss. Hierauf wird das Gemisch abgekühlt und der ausgeschiedene symmetrische Diphenylharnstoff abfiltriert. Die Benzollösung wird auf dem Dampfbad eingeengt und der Rückstand, das 3-Chlor-2-methoxy-2-butennitril, im Vakuum destilliert. Ausbeute 32,5 g; Siedepunkt 59-62°/20 mm.
Ein Gemisch enthaltend 3-Chlor-2-methoxy-2-butennitril (21,0 g), Hydroxylamin-hydrochlorid (l6,8 g) Natriummethoxyd (21,6 g) und Methanol (200 ml) wird 18 Stunden bei 40 gerührt. Dann wird das Gemisch filtriert und das Piltrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit warmem Aether (200 ml) extrahiert. Die Aetherlösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand, das 3-Amino-4-methoxy-5-methylisoxazol (15,6 g) bei -10° aus Aether umkristallisiert. Man erhält so die Hauptmenge des Produkts (1,05 S* Schmelzpunkt 90-92 ). Weitere Mengen an Aminoisoxazol können aus dem FIltrat erhalten werden. Totalausbeute 1,48 g. Eine aus Aether umkristallisierte Probe schmilzt bei 91<-93°·
0 0 9 8 5 0 / 2 1 T

Claims (5)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von.SuIfonamiden der allgemeinen Formel
H3CO-C C-R1
I Il <AJ
worin das eine R1 eine SuIfanilaraidogruppe und das andere R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet,
sowie von Salzen dieser Verbindungen mit Basen« dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
H3CO-C C-R2 "
I Il . (β,
R2-
worin das eine R2 eine Aminogruppe und das andere R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
009850/21 U
169b13
O2X (IX)
worin X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und Y für einen Substituenten steht, der durch Hydrolyse oder Reduktion In eine Arainogruppe umgewandelt werden kann,
umsetzt, das Umsetzungsprodukt hydrolysiert, einen gegebenenfalls noch vorhandenen Y-Substituenten in Amino umwandelt und erhaltene Verbindungen der Formel A erwünschtenfalls mit einer Base in ein Salz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
H5CO-C ,C-H
1 1 iVIII>
worin R ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet,
als Ausgangsmaterial verwendet.
009850/21U
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Methyl-4-methoxy-5-amino-isoxazol als Auegangsmaterial verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
H3CO-G C-NH2
ti Ϊ ίΧΙΙ>
worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, ala Ausgangsmaterial.verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Amino-4-methoxy-5-methyl-lsoxazol als Auegangematerial verwendet*
009850/21 U
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