AT250957B

AT250957B - Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridylcyclopropan-Verbindungen

Info

Publication number: AT250957B
Application number: AT499664A
Authority: AT
Original assignee: Neisler Lab Inc
Priority date: 1964-06-10
Filing date: 1964-06-10
Publication date: 1966-12-12

Description


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  Verfahren zur Herstellung von neuen
Pyridylcyclopropan-Verbindungen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel 
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 worin R einen aliphatischen oder alicyclischen Rest mit 3-7 Kohlenstoffatomen, eine Aralkyl- oder Arylgruppe oder eine Arylgruppe mit bis zu 2 Substituenten, die Trifluormethyl-, Halogen-, niedere Alkoxy-, Methylendioxy-, niedere Alkylthio-, niedere Alkyl- oder Aminogruppen sein können,   R'für   sich allein 
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 denen gegebenenfalls substituierten Pyridinring bedeuten, wobei der substituierte Pyridinring bis zu 2 Substituenten enthalten kann, die niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-, Trifluormethyloder 3-Halogengruppen sein können, und ihre   Säureadditions- und quaternären Ammoniumsalze.   
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 R"M,

   worin R" den Rest R oder   R'mit   den für den Rest R'allein angegebenen Bedeutungen darstellt und M den metallischen Rest eines Grignard-Reagens, eines Organocadmium- oder Organozinkreagens, ein Alkalimetall oder ein Metallhydrid bedeutet, und Hydrolyse der dabei gebildeten Produkte hergestellt. 



   Die Bezeichnungen"niederes Alkyl"und"niederes Alkoxy", wie sie hierin gebraucht werden, umfassen sowohl gerad-und auch verzweigtkettige Alkylgruppen mit weniger als 5 Kohlenstoffatomen, zu denen unter anderem Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-und Isopropylreste gehören. 



   Die therapeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auf übliche Weise durch Umsetzung der freien Basen mit den üblichen anorganischen und organischen Säuren hergestellt werden. Zu solchen Säuren gehören beispielsweise unter anderem Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Digallussäure, Zintronensäure, Äpfelsäure, Äthansulfonsäure und Cyclohexylsulfaminsäure usw. Diese Salze sind als vollständige Äquivalente der freien Basen anzusehen, da sie lediglich zweckmässige Formen für die Verabreichung der Verbindungen für die weiter unten beschriebenen pharmakologischen Zwecke darstellen. 



   Die quaternären niederen Alkylammoniumsalze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können gleichfalls auf übliche Weise durch Umsetzung der Basen der Formel I mit geeigneten 

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Alkylierungsmitteln hergestellt werden. Zu solchen Alkylierungsmitteln gehören beispielsweise unter anderem Methylbromid, Methylsulfat, Äthylbromid und Propyliodid usw. 



   Zu Salzen, die hauptsächlich für Identifizierungszwecke hergestellt werden können, gehören bei- spielsweise solche mit sauren organischen Nitroverbindungen, wie Pikrinsäure, Pikrolonsäure, Flavian-   i säure usw.   oder Metallkomplexsäuren, wie Phosphorwolframsäure, Phosphormolybdänsäure, Chlorplatin- wasserstoffsäure und Reineckesäure usw. 



   Wie ersichtlich, enthalten die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome und werden in Form von cis- und trans-Racematen oder Gemischen daraus entsprechend der jeweils angewendeten weiter unten erläuterten Isolierungsmethoden erhalten. Die reinen Isomeren und Gemische daraus sind als vollständige Äquivalente der er- findungsgemäss erhältlichen Verbindungen anzusehen. 



   Wenn R und R'in Formel I Arylreste bedeuten, dann können sie gegebenenfalls substituierte Phenyl-,
Naphthyl-, oder Indenylreste, oder die gleichen Ringe mit bis zu zwei Substituenten sein, die in be- liebigen für die Substitution zur Verfügung stehenden Stellungen stehen können. Falls zwei Substituenten zugegen sind, können sie untereinander gleich oder voneinander verschieden sein. Als Beispiele für Aryl- substituenten seien genannt niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- und niedere Alkylthiogruppen, Halogen, nämlich Fluor, Chlor oder Brom, Trifluormethyl-,   Methylendioxy- und   Aminogruppen. 



   Wenn die Substituenten   R und R'alicyclische   oder aliphatische Gruppen bedeuten, dann können sie unter anderem folgende Reste sein : Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl,   sec. -Butyl,   n-Heptyl, Isoheptyl,
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl, 2-Butenyl, 3-Hexenyl, 2-Heptinyl,
2-Propinyl und Allyl usw. 



   Wenn die Substituenten R und R'Aralkyl bedeuten, dann kann es sich dabei um Reste handeln, deren
Alkylteil   1-4   Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Benzyl, Phenyläthyl, Phenylpropyl, Naphthyl- methyl und Indenyläthyl. 



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen neuen Verbindungen besitzen günstige und verwertbare Wirkungen auf das Nervensystem. Beispielsweise haben die freien Basen und Säureadditions- salze gut verwertbare Wirkungen auf das Zentralnervensystem und können als sedative, tranquilisierende und antidepressive Mittel sowie zur Behebung anderer anormaler Verhaltenssymptome beim Menschen verwendet werden. Die quaternären Ammoniumsalze können als Blockierungsmittel für das autonome
Nervensystem eingesetzt werden. 



   Die Verbindungen mit besonders stark ausgeprägten Wirkungen auf das Zentralnervensystem sind
Verbindungen der Formel 
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 worin R und R'die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Besonders wertvoll sind solche Verbindungen, in deren Formel   Rund R'Phenyl- oder   substituierten Phenylreste mit bis zu zwei Substituenten bedeuten, wobei die Substituenten niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Fluor, Chlor oder Brom, Trifluormethyl, Methylendioxy, niederes Alkylthio und Amino sind, und worin Pyridyl einen über Kohlenstoff gebundenen unsubstituierten Pyridinring bedeutet, oder einen Pyridinring, der bis zu zwei Substituenten tragen kann, u. zw.

   niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen, die Trifluormethylgruppe und   3ständiges   Halogen und insbesondere worin Pyridyl einen gegebenenfalls substituierten Pyridinring bedeutet, der mit seiner 4-Stellung an den Cyclopropylring gebunden ist sowie ihre therapeutisch annehmbaren   Säureaddition-   salze. 



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen neuen Verbindungen können als Arzneimittel in Form pharmazeutischer Zubereitungen verwendet werden, die die neuen Pyridylcyclopropanderivate einschliesslich ihrer Racemate, Antipoden und therapeutisch annehmbaren Säureadditionssalze im Gemisch mit einem pharmazeutischen organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Träger enthalten, der sich für die enterale oder parenterale Verabreichung eignet. Zur Herstellung der Zubereitungen können Substanzen wie Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Milchsäure, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Stearylalkohol, Talcum, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Gummiarten, Propylenglycol, Polyalkylenglycole oder beliebige andere Träger, wie sie allgemein zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden, eingesetzt werden.

   Die pharmazeutischen Zubereitungen können in fester Form, bei- 

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 spielsweise als Kapseln, Tabletten oder Dragees usw., in flüssiger Form, beispielsweise als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen usw. vorliegen. Falls erwünscht, können sie Hilfsstoffe enthalten, beispielsweise Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- und Emulgiermittel usw., Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes und Puffer usw. Ferner können sie in Kombination weitere therapeutisch nützliche Substanzen enthalten. 



   Die Beschaffenheit des nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Produktes hängt in ge- 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 
 EMI3.4 
 
 EMI3.5 
 



  Zu den bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens verwendbaren Organometallreagentien gehören unter anderem Phenylmagnesiumbromid, Phenyllithium,   n-Butyllithlum, p-Methoxyphenyl-   
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 -Cyclohexenylmagnesiumbromid, Cyclopropyllithium,sungsmittel sind wasserfreie organische Lösungsmittel, beispielsweise Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran und Benzol. 



   Sollen Verbindungen hergestellt werden, in deren Formel R und R'voneinander verschiedene Be- 
 EMI3.7 
 
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 oben beschriebenen od. ähnl. Reagentien unter ähnlichen Bedingungen und mit den gleichen   od.   ähnl. 



  Lösungsmitteln verwendet werden. Zu solchen Metallreagentien gehören unter anderem die einzelnen oben erwähnten Grignard-Reagentien und Organolithiumreagentien, Di-n-butylcadmium,   D1-n-amyl-   
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 EMI3.11 
 
 EMI3.12 
 Die Umsetzung zwischen 2-Vinylpyridin und   Athyldiazoacetat   ist bekannt, aber die Umsetzung der andern Diazoverbindungen mit einem Vinylpyridin ist hierin zum ersten Mal beschrieben. Es wurde eine besonders günstige Modifikation dieser Umsetzung entwickelt, nämlich die Umsetzung von 4-Vinylpyridin mit einem niederen Alkyldiazoacetat in situ ohne Isolierung der möglicherweise explosiven   Diazoverbin-   
 EMI3.13 
 
 EMI3.14 
 
 EMI3.15 
 

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 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> NO <SEP> her. <SEP> N <SEP> (basisch) <SEP> 7, <SEP> 33 <SEP> 
<tb> gef. <SEP> N <SEP> (basisch) <SEP> 7,27.
<tb> 
 
 EMI4.3 
 
 EMI4.4 
 
<tb> 
<tb> umkristallisiertAnalyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> ClNO
<tb> ber. <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 02 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 20 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> (ionisch) <SEP> 15,57
<tb> gef. <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 27 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 29 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> (ionisch) <SEP> 15, <SEP> 17. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI4.5 
 
 EMI4.6 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C11H14ClNO2.1/4 <SEP> C3H8O
<tb> ber. <SEP> C <SEP> 48, <SEP> 14 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 64 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> (ionisch) <SEP> 14,61
<tb> gef. <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 06 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 68 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> (ionisch) <SEP> 14, <SEP> 40. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI4.7 
 



   210 g (3 Mol) Natriumnitrit in 300 ml kaltem Wasser (100 C) und anschliessend 400 ml Xylol und 40 ml   10'figer   wässeriger Schwefelsäure werden unter Rühren zu einer kalten Lösung (100 C) von 280 g (2 Mol) Glycinäthylesterhydrochlorid und 2 g Natriumacetat in 300 ml Wasser gegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird je nach Bedarf durch Zusatz von Eis auf unter 200 C gehalten, während noch eine halbe Stunde gerührt wird. Die Xylolschicht wird in einem Schütteltrichter abgezogen und mit 
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 Xylol und 100 ml   10%figer   Schwefelsäure behandelt. Die vereinigten Xylollösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und filtriert, worauf 210 g (2 Mol) 4 Vinylpyridin zugegeben werden.

   Die Lösung wird etwa eine halbe Stunde in einem Ölbad auf   90-95    C erwärmt, bis die starke Gasentwicklung   aufhört, und   dann etwa 7 h zum Sieden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird mit neiger Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und durch Destillation vom Äther befreit. Durch Destillation des Rückstandes erhält man 180, 5 g (Ausbeute   47je)   4-   (2-Carbäthoxycyclopropyl)-pyridin   als farblose Flüssigkeit vom 
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   15 mmBeispiel 1: 2-(4-Pyridyl)-&alpha;,&alpha;-diphenylcyclopropanmethanol.   



   Eine Phenylmagnesiumbromid-Lösung aus 3,4 g (0,14 Mol) Magnesium und 18,8 g (0,12 Mol) Brom- benzol in 150 ml Äther wird zubereitet und mit 100 ml Äther verdünnt. Unter Rühren und Kühlen der
Lösung in einem Eisbad wird eine Lösung von   9,   7   g 4- (2-Carbomethoxycyclopropyl) -pyridin   in 100 ml Äther tropfenweise zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 h lang im Eisbad und eine weitere Stunde lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch in einen
Scheidetrichter übergeführt. Eine 10%ige Ammoniumchloridlösung wird zugegeben, und die wässerige 
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 iguebasisch gemacht und mit Wasser verdünnt.

   Der resultierende Niederschlag wird gesammelt und aus Benzol/Hexan umkristallisiert, wobei 7, 8 g oder eine   47%ige   Ausbeute von   2-(4-Pyridyl)-&alpha;,&alpha;-diphenyl-   cyclopropanmethanol vom Fp. 160-1620 C erhalten wird. Es wird für wahrscheinlich gehalten, dass es sich hiebei um das trans-Isomere handelt. 
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<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> NO <SEP> ber. <SEP> N <SEP> (basisch) <SEP> 4,65
<tb> gef. <SEP> N <SEP> (basisch) <SEP> 4,66.
<tb> 
 



   Das Produkt wird mit ätherischem Chlorwasserstoff in das Hydrochloridsalz übergeführt und aus Me-   thanol/Äther   umkristallisiert, wobei   2-(4-Pyridyl)-&alpha;,&alpha;-diphenylcyclopropanmethanol-hydrochlorid in   Form weisser Kristalle vom Fp. 2320 C (eingetaucht bei 2200 C) erhalten wird. 
 EMI5.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> CH <SEP> CINO
<tb> ber. <SEP> C <SEP> 74, <SEP> 65 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 97 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> (ionisch) <SEP> 10,50
<tb> gef. <SEP> C <SEP> 74, <SEP> 82 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 16 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> (ionisch) <SEP> 10, <SEP> 44. <SEP> 
<tb> 
 Das Produkt wird mit Methylbromid in das Methobromidsalz übergeführt und aus Isopropylalko- 
 EMI5.4 
 
 EMI5.5 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> BrNO
<tb> ber. <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 67 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 60 <SEP> ; <SEP> Br <SEP> (ionisch) <SEP> 20, <SEP> 17 <SEP> 
<tb> gef. <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 22 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 76 <SEP> ; <SEP> Br <SEP> (ionisch) <SEP> 20, <SEP> 03. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI5.6 
 
2 : 2- (4-Pyridyl)-a, a-diphenylcyclopropanmethanol.In im wesentlichen der gleichen Weise wie in Beispiel 1 wird Phenylmagnesiumbromid mit 4- (2-Carbäthoxycyclopropyl)-pyridin umgesetzt, wobei 2   (4-Pyridyl)- < x, a-diphenylcyclopropan-   methanol vom Fp.   160 - 1620   C erhalten wird. 



     Beispiel 3 :   2-   (4-Pyridyl)-&alpha;,&alpha;-diphenylcyclopropanmethanol.   



   In im wesentlichen der gleichen Weise wie in Beispiel 1 wird 4-(2-Carbäthoxycyclopropyl)-pyridin (gewonnen aus einer früheren Umsetzung mit Phenylmagnesiumbromid) mit Phenylmagnesiumbromid umgesetzt. Die rohe Base wird aus Benzol/Hexan umkristallisiert und, nach Abtrennen von 26, 1 g oder einer   Steigen Ausbeute   eines Produktes, das mit dem nach Beispiel 1 und 2 erhaltenen identisch ist, wird die Mutterlauge eingedickt und der Rückstand aus Benzol/Hexan umkristallisiert, wobei 6, 2 g oder eine 8%ige Ausbeute an höchstwahrscheinlich dem   cis-Isomeren von 2-(4-Pyridyl)-&alpha;,&alpha;-diphenylcyclopropan-   methanol vom Fp.142-145  C erhalten werden.Ein Gemisch der Produkte nach den Beispielen 2 und 3 hatte einen Schmelzpunkt im Bereich von 141 bis 1480 C. 
 EMI5.7 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> NO <SEP> her. <SEP> N <SEP> (basisch) <SEP> 4,65
<tb> gef. <SEP> N <SEP> (basisch) <SEP> 4,69.
<tb> 
 



   Das Produkt nach Beispiel 3 wird mit ätherischem Chlorwasserstoff in sein Hydrochloridsalz übergeführt und aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei das wahrscheinlich cis-Isomere von   2- (4-Pyridyl) -     -&alpha;,&alpha;-diphenylcyclopropanmethanol-hydrochlorid   in Form weisser Kristalle vom Fp. 1960 C (Gasentwicklung) erhalten wird. Der Mischschmelzpunkt dieses Hydrochloridsalzes und des Hydrochloridsalzes nach Beispiel 2 ist erniedrigt. 
 EMI5.8 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> C1NO
<tb> ber. <SEP> C <SEP> 74, <SEP> 65 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 97 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> (ionisch) <SEP> 10,50
<tb> gef. <SEP> C <SEP> 74, <SEP> 43 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 02 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> (ionisch) <SEP> 10, <SEP> 45. <SEP> 
<tb> 
 



   Ein Vergleich ihrer Intrarotspektren zeigt, dass die Produkte nach den Beispielen 2 und 3 verschieden sind. 
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 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> 



  4 <SEP> : <SEP> 2- <SEP> (2-Pyridyl)-ot, <SEP> < x-diphenylcyclopropanmethanol.Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> NO <SEP> her. <SEP> N <SEP> (basisch) <SEP> 4,65
<tb> gef. <SEP> N <SEP> (basisch) <SEP> 4, <SEP> 60. <SEP> 
<tb> 
 



   Das Produkt wird mit ätherischem Chlorwasserstoff in das Hydrochloridsalz übergeführt und aus Äthanol/Äther umkristallisiert, wobei   2-(2-Pyridyl)-&alpha;,&alpha;-diphenylcyclopropanmethanol-hydrochlorid   in 5 Form weisser Kristalle vom Fp.   188 - 1890 C   erhalten wird. 
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> CHClNO
<tb> 21 <SEP> 20 <SEP> ber. <SEP> C <SEP> 74, <SEP> 65 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 97 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> (ionisch) <SEP> 10,50
<tb> gef. <SEP> C <SEP> 74, <SEP> 96 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 85 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> (ionisch) <SEP> 10, <SEP> 48. <SEP> 
<tb> 
 



   Das Produkt wird mit Methylbromid in das Methobromidsalz übergeführt und aus   Äthanol/Äther   umkristallisiert, wobei   2-(2-Pyridyl)-&alpha;,&alpha;-diphenylcyclopropanmethanol   in Form weisser Kristalle vom
Fp.   216 - 2180   C erhalten wird. 
 EMI6.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> BrNO <SEP> 
<tb> 22 <SEP> 22
<tb> ber. <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 67 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 60 <SEP> ; <SEP> Br <SEP> (ionisch) <SEP> 20, <SEP> 17 <SEP> 
<tb> gef. <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 96 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 62 <SEP> ; <SEP> Br <SEP> (ionisch) <SEP> 20,05.
<tb> 
 
 EMI6.4 
 
 EMI6.5 
 
<tb> 
<tb> eis <SEP> p <SEP> i <SEP> el <SEP> 5 <SEP> : <SEP> 2- <SEP> (4-Pyridyl) <SEP> -Cl, <SEP> Cl-bis- <SEP> (o-tolyl) <SEP> -cyclopropanmethanol.Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> NO <SEP> her. <SEP> N <SEP> (basisch) <SEP> 6,00
<tb> gef. <SEP> N <SEP> (basisch) <SEP> 5,98.
<tb> 
 



   Das Produkt wird mit ätherischem Chlorwasserstoff in das Hydrochloridsalz übergeführt und aus Iso-   propylalkohol/Äther/Hexan   umkristallisiert, wobei   2-(4-Pyridyl)-&alpha;,&alpha;-di-n-propylcyclopropanmethanol-   - hydrochlorid in Form weisser Kristalle vom Fp.   154-154, 4    C erhalten wird. 
 EMI6.6 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> CINO <SEP> 
<tb> ber. <SEP> C <SEP> 66,67; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 97 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> (ionisch) <SEP> 13, <SEP> 14 <SEP> 
<tb> gef. <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 92 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 05 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> (ionisch) <SEP> 13, <SEP> 17. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI6.7 
 dem Produkt nach Beispiel 6 ist erniedrigt. 
 EMI6.8 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> NO <SEP> her. <SEP> N <SEP> (basisch) <SEP> 6,00
<tb> gef. <SEP> N <SEP> (basisch) <SEP> 5,97.
<tb> 
 



   Das Produkt wird mit ätherischem Chlorwasserstoff in das Hydrochloridsalz übergeführt und aus Iso-   propylalkohol/Äther/Hexan   umkristallisiert, wobei   2-(4-Pyridyl)-&alpha;,&alpha;-di-n-propylcyclopropanmethanol-   - hydrochlorid in Form weisser Kristalle vom Fp.173  C erhalten wird. Der Mischschmelzpunkt mit dem Hydrochloridsalz nach Beispiel 6 ist erniedrigt. 
 EMI6.9 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C15H24 <SEP> CINO <SEP> 
<tb> ber. <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 77 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 97 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> (ionisch) <SEP> 13, <SEP> 14 <SEP> 
<tb> gef. <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 83 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 93 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> (ionisch) <SEP> 13, <SEP> 35.
<tb> 
 
 EMI6.10 
 sind. 



   Beispiel8 :2-(4-Pyridyl)-1-benzoylcyclopropan. 



   Einer aus 18,8 g (0, 12 Mol) Brombenzol und 3, 1 g (0, 13 Mol) Mangesium in 75 ml Äther zubereiteten, kalten Phenylmagnesiumbromidlösung wird unter Rühren eine Lösung von 14, 4 g (0, 1 Mol) 

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   4- (2-Cyancyc1opropyl) -pyridin   in 50 ml Äther über einen Zeitraum von 35 min tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird nach beendeter Zugabe 2 h lang weiter gerührt. Eine   10loge   Ammoniumchloridlösung wird zugegeben, und   die wässerige   Schicht wird abgezogen, mit   ZOoigem   Natriumhydroxyd stark basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherfraktionen werden vereinigt, und der Äther wird   mit öliger   Salzsäure extrahiert.

   Der saure Extrakt wird mit Kaliumcarbonat basisch gemacht, mit Äther extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem braunen Rückstand eingedickt. Der Rückstand wird destilliert, wobei nach einem kleinen Vorlauf ein im Bereich von 144 bis 160  C destillierendes Produkt erhalten wird, das beim Abkühlen kristallisiert. Durch Umkristallisieren aus n-Hexan erhält man 3,9 g oder eine   neige   Ausbeute an 2-   (4-Pyridinyl) -1-benzoylcyclopropan   vom Fp. 60 - 620 C. 
 EMI7.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> NO <SEP> her. <SEP> N <SEP> (basisch) <SEP> 6,28
<tb> gef. <SEP> N <SEP> (basisch) <SEP> 6,34.
<tb> 
 



   Durch Umsetzen mit ätherischem Chlorwasserstoff erhält man das Hydrochloridsalz, das man aus Iso-   propylalkohol/Äther   umkristallisiert, wobei   2- (4-Pyridyl)-l-benzoylcyclopropan-hydrochlorid   in Form weisser Kristalle vom Fp.   174 - 1750   C erhalten wird. 
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> : <SEP> C15H14ClNO
<tb> ber. <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 36 <SEP> : <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 43 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> (ionisch) <SEP> 13,65
<tb> gef. <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 83 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 76 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> (ionisch) <SEP> 13,67.
<tb> 
 
 EMI7.3 
 
 EMI7.4 
 
 EMI7.5 
 
II,methanol und 2   (2-Methyl-3-methoxy-4-pyridyl)-&alpha;,&alpha;-diphenylcyclopropanmethanol.   



   Unter Anwendung wieder im wesentlichen der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel   1,   jedoch mit entsprechender Abwandlung des organischen Restes des Grignard-Reagens, können die folgenden Ver-   bindungen hergestellt werden: 2-(2-Pyridyl)-&alpha;,&alpha;-diallylcyclopropanmethanol   bei Verwendung von Allyl-   magnesiumbromid; 2-(4-Pyridyl)-&alpha;,&alpha;-bis-(p-äthylthiophenyl)-cyclopropanmethanol   bei Verwendung von   p-Äthylthiophenylmagnesiumbromid     ; 2- (4-Pyridyl)-a, K-dicyclohexylcyclopropanmethanol   bei Verwen- 
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 bromid mit   4- (2-Cyancyclopropyl)-pyridin 2- (4-Pyridyl)-l-p-toluylcyclopropan   erhalten.

   In der gleichen Weise wird durch Umsetzen einer Ätherlösung von   p-Trifluormethylphenylmagnesiumbromid   mit 4-(2-Cyancyclopropyl)-pyridin 2-(4-Pyridyl)-1-p-trifluormethylbenzoylcyclopropan erhalten. 



   Eine Anzahl von verschiedenen Verfahrensweisen, die sich dem Fachmann als Abwandlungen der oben erörterten und in den Beispielen beschriebenen Verfahrensweisen ergeben und ebenfalls im Rahmen der Erfindung liegen, können für die Herstellung erfindungsgemässer Verbindungen angewendet werden. 



  Nachstehend sind Beispiele solcher Verbindungen und Verfahrensweisen angegeben. 



   Verfahrensweise 1 :   2-(4-Pyridyl)-&alpha;-(p-methoxyphenyl)-cyclopropanmethanol.   



   Eine Lösung von 1, 2 Äquivalenten   p-Methoxyphenylmagnesiumbromid   in wasserfreiem Ätherwird unter Rühren tropfenweise mit einer für die Aufrechterhaltung eines mässigen Rückflusses ausreichenden Geschwindigkeit mit einer Ätherlösung von 1 Äquivalent   4- (2 -Pyridyl) -cyclopropancarboxaldehyd   umgesetzt. Nachdem man das Reaktionsgemisch weitere 2 h lang unter Rückfluss und Rühren erhitzt hat, kühlt und wäscht man mit einer eiskalten, wässerigen Ammoniumchloridlösung. Die abgetrennte Ätherschicht wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert, das saure Extrakt wird mit wässerigem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht, und der Niederschlag wird in Äther aufgenommen.

   Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedickt, wobei man   2-(4-Pyridyl)-&alpha;-(p-methoxyphenyl)-cyclopropan-   methanol als Verfahrensprodukt erhält. 



   Verfahrensweise 2 : 2- (3-Methyl-4-pyridyl)-ct, c--bis- (3,   4- methylendioxyphenyl) - cyclopropan-   methanol. 



   Eine Lösung von 1 Äquivalent   4- (2-Carbomethoxycyclopropyl)-3-methylpyridin in wasserfreiem   Äther wird tropfenweise bei Zimmertemperatur unter Rühren einer Lösung von 2, 2 Äquivalenten   3, 4-Methylendioxyphenyllithium,   in trockenem Äther und unter Stickstoff gehalten, zugegeben. Man 

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 rührt weiter und erhitzt das Reaktionsgemisch unter Rückfluss 3 h lang. Man gibt Eis und anschliessend dem kalten Gemisch langsam Salzsäure zu. Die wässerige Phase wird abgetrennt und mit Natriumhy- droxydlösung alkalisch gemacht, und der Niederschlag wird in Äther gelöst. Durch Trocknen und Ein- dicken der Ätherlösung erhält man   2 - (3 aMethyl-4-pyridyl) -a, a -bis - (9, 4-methylendioxyphenyl) -cyclo-   propanmethanol als Verfahrensprodukt. 



   Verfahrensweise 3   : 2- (3- Chlor-4-pyridyl)-l-caproylcyclopropan.   



   Einer eiskalten Lösung von 2 Äquivalenten   n-Amylmagnesiumbromid   in wasserfreiem Äther werden
1, 05 Äquivalente feinpulveriges Cadmiumchlorid langsam unter Rühren zugegeben. Man rührt weiter, entfernt das Eisbad eine halbe Stunde lang, setzt es dann wieder ein und behandelt das kalte Reaktions- gemisch langsam und vorsichtig mit einer Ätherlösung von 1, 05 Äquivalenten   2-   (3-Chlor-4-pyridyl)-   - cyclopropancarbonylchlorid.   Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch unter Rückfluss 1 h lang erhitzt, gekühlt und auf eine Aufschlämmung von Eis und verdünnter Schwefelsäure gegossen. Man macht die wässerige Schicht mit wässerigem Ammoniak basisch und extrahiert den Niederschlag in Äther.

   Durch
Trocknen und Entfernen des Äthers erhält man   2- (3-Chlor-4-pyridyl) -1-caproylcyclopropan   als Verfahrensprodukt. 



   Verfahrensweise 4 :   2-     (4-Pyridyl)--a -butyl-a-phenylcyclopropanmethanol.   



   Eine Lösung von 1, 1 Äquivalenten n-Butylmagnesiumbromid in wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Rühren tropfenweise mit einer Tetrahydrofuranlösung von 1 Äquivalent des Produktes nach Beispiel 8, 2- (4-Pyridyl)-1-benzoylcyclopropan, behandelt. Nach beendeter Zugabe rührt man das Reaktionsgemisch 4 h lang bei Zimmertemperatur. Man gibt ein Gemisch aus festem Ammoniumchlorid und Eis zu und trennt die Tetrahydrofuranschicht ab. Man wäscht die wässerige Phase mit Äther und extrahiert die vereinigten organischen Schichten mit verdünnter Salzsäure. Man macht die wässerige saure Lösung basisch und gibt den Niederschlag in Äther. Nach Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels erhält man   2 - (4-Pyridyl) -a-butyl-a -phenylcyclopropanmethanol   als Verfahrensprodukt. 



   Verfahrensweise 5   : 2- (4-Pyridyl)- < x-methyl- < x-phenylcyclopropanmethanol   wird ähnlich wie nach Verfahrensweise 4 durch Umsetzen einer Ätherlösung von Methylmagnesiumjodid mit dem Produkt nach Beispiel 8 erhalten. 



   Verfahrensweise 6   : 2- (4-pyridyl) -a -phenylcyclopropanmethanol.   



   Einer Aufschlämmung von 1, 2 Äquivalenten Lithiumaluminiumhydrid in wasserfreiem Äther wird unter Rühren tropfenweise mit einer für die Aufrechterhaltung eines mässigen Rückflusses ausreichenden Geschwindigkeit eine Ätherlösung von 1 Äquivalent des Produktes nach Beispiel 8, 2- (4-Pyridyl)-   - 1- benzoylcyclopropan,   zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2 h lang bei Zimmertemperatur gerührt. Man gibt dem eiskalten Gemisch tropfenweise Äthylacetat und anschliessend eine gerade für die Hydrolysierung der Aluminiumkomplexe ausreichende Menge Wasser zu. Man extrahiert die filtrierte Ätherlösung mit verdünnter Salzsäure, macht das saure Extrakt alkalisch und gibt den Niederschlag in Äther.

   Nach Trocknen und Entfernen des Äthers erhält man   2- (4-Pyridyl) -a-phenyl-   cyclopropanmethanol als Verfahrensprodukt. 



   Verfahrensweise 7 :   2- (4-Pyridyl)-a-phenyl-a - (l-propinyl)-cyclopropanmethanol.   



   Man leitet 1, 1 Äquivalente gasförmiges Propin unter Rühren in eine Lösung von 1 Äquivalent Natriumamid in flüssigem Ammoniak. Man rührt eine halbe Stunde lang weiter und gibt dann 1 Äquivalent des Produktes nach Beispiel 8,   2- (4-Pyridyl) -1-benzoylcyclopropan,   zu. Man rührt das Reaktionsgemisch weitere   3 - 5   h lang. Nachdem das Ammoniak verdampft ist, gibt man Eis und Wasser zu, um den Rückstand zu hydrolysieren. Man säuert das Gemisch mit verdünnter Schwefelsäure an, wäscht die wässerige Säure mit Äther, macht sie stark alkalisch und löst den erhaltenen Niederschlag in Äther. Durch 
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Claims

(4-Pyridyl) -a-phenyl-PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridylcyclopropan-Verbindungen der Formel EMI8.2 <Desc/Clms Page number 9> worin R einen aliphatischen oder alicyclischen Rest mit 3 - 7 Kohlenstoffatomen, eine Aralkyl- oder Arylgruppe oder eine Arylgruppe mit bis zu zwei Substituenten, die Trifluormethyl-, Halogen-, niedere Alkoxy-, Methylendioxy-, niedere Alkylthio-, niedere Alkyl- oder Aminogruppen sein können, R'für EMI9.1 gebundenen, unsubstituierten oder substituierten Pyridinring bedeuten, wobei der substituierte Pyridinring bis zu zwei Substituenten enthalten kann, die niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-, Tri- EMI9.2 EMI9.3 EMI9.4 3-Halogengruppenhaltiger Reagentien der Formel R"M,

worin R" den Rest R oder R'mit den für den Rest R* allein angegebenen Bedeutungen und M den metallischen Rest eines Grignard-Reagens, eines Organocadmium- oder Organozinkreagens, ein Alkalimetall oder ein Metallhydrid bedeutet, umsetzt, das erhaltene Produkt hydrolysiert und gegebenenfalls das Hydrolyseprodukt in üblicher Weise in ein Säureadditions- oder quaternäres Ammoniumsalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der angegebenen Formel, worin X die Hydroxylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man für die Umsetzung ein EMI9.5 EMI9.6 EMI9.7 worin R einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest mit bis zu zwei Substituenten, die Trifluormethylgruppen, Halogen, niedere Alkoxy-, Methylendioxy, niedere Alkylthio-, niedere Alkyl- oder Aminogruppen sein können, und "Pyridyl" einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen, unsubstituierten oder substituierten Pyridinring mit bis zu zwei Substituenten, die niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, nie- dere Alkylthio-, Trifluormethyl-oder 3-Halogengruppen sein können, bedeuten, dadurch gekenn- EMI9.8 EMI9.9 EMI9.10 RM, worin R die oben angegebene Bedeutung hat und M ein Grignard-Reagens,

ein Organocadmium- oder Organozinkreagens oder ein Alkalimetall bedeutet, umsetzt.