DE1670386A1

DE1670386A1 - Neue Cyclohexanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1670386A1
Application number: DE19661670386
Authority: DE
Inventors: Schenker Dr Karl; Bernasconi Dr Raymond
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1965-09-29
Filing date: 1966-09-20
Publication date: 1970-11-05
Also published as: FR1502852A; BE687513A; GB1128079A; US3530126A; CH471124A; BR6683291D0; ES331643A1; FR5842M; FR5841M; AT266153B; AT262303B; AT266152B

Description

Neue, vollständige für den "Druck der 0ffenlegungsschrift bestimmte Anmeldungsunterlagen
Aktenzeichen: P 16 70 386.9-44
U.Z. : 20 996-BR/H 1670386

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case 578I/I+2

Deutschland

■Neue Cyclohexanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind Cyclohexanverbindungen der Formel ·

worin X einen gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochenen Alkylenrest, Ph einen Phenylrest und R eine Cyanogruppe oder einen Carbalkoxyrest bedeutet, sowie Verfahren

Neue Unterlagen lAru it At».a wr.i

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zu ihrer Herstellung.

Der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochene Alkylenrest ist vor allem ein niederer-Alkylen- oder Oxaalkylenrest, wie ein Propylen-(1,3)-, Butylen-(l,4)-, Butylen-(l,3)-, Pentylen-fl,5)-, Hexylen-(l,5)-, Hexylen-(l,6)-, Hexylen-(2,5)-, Heptylen-(l,7)-, 2-Methyl-pentylen-(l,5)-, 3-Aethyl-pentylen-(l,5)-, Heptylen-(2,7)-, Heptylen-(2,6)-, 3-0xa-pentylen-(l,5)-, j5-Oxa-hexylen-(l,6)-, 3-0xa-hexylen-(1*5)- oder 2-Methyl-3-oxa-pentylen-(1,5)-rest.

Der Phenylrest Ph kann unsubstituiert sein oder einen, zwei oder mehr Substituenten enthalten. Als Substituenten kommen dabei vor allem niedere Alkylreste, freie oder substituierte Hydroxygruppen, z.B. niedere Alkoxygruppen, Halogenatome oder Trifluoromethylgruppen in Betracht.

Niedere Alkylreste sind beispielsweise Methyl-, Aethyl-, Propyl- oder..Isopropylgruppen, gerade oder verzw· gte in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppen. Niedere Alkoxygruppen sind insbesondere Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy-, Butoxy- oder Pentyloxygruppen, und als Halogenatome kommen insbesondere Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.

Der Carbalkoxyrest R ist vor allem ein niederer Carbalkoxyrest, z.B. ein Carbobutoxy-, Carbopropoxy- oder Carbäthoxyrest oder insbesondere ein Carbomethoxyrest.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer ausge-

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prägten Hemmung der polysynaptischei, Reflexübertragung insbesondere eine hustenstillende Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an der Katze, zeigt. Ferner besitzen sie, z.B. im Tierversuch, wie z.B. am Kaninchen, eine starke Anti-Morphin-Wirkung. Die neuen Cyanoverbindungen sind ferner Mescalinantagonisten. Die neuen Verbindungen können daher als Antitussiva oder als Analgetika Verwendung finden. Sie können aber auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen, dienen.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel

IF-

worin X\ 5- einen Piperidino-, Pyrrolidino-, Hexamethylenimine- oder Morpholiriorest bedeutet und R" für ein Wasserstoff atom, einen niederen Alkylrest, eine Hydroxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Trifluoromethy!gruppe steht, sowie die Verbindungen der Formel

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worin X* J$~ ^un<* -^^ft die angegebenen Bedeutungen haben und R* einen niederen Alkylrest, z.B. den Aethylrest oder vor allem den Methylrest bedeutet, und insbesondere der 1-Phenyl-4-piperidino-cyclohexancarbonsäuremethylester, welcher beispielsweise in Form seines Hydrochlorids an Katzen in Dial-Narkose bei intravenöser Gabe in Dosen von 3 bis 10 mg/kg eine ausgesprochene antitussive Wirkung und an Kaninchen in Urethannarkose bei intravenöser Gabe in Dosen von 1-3 mg/kg ψ eine deutliche Anti-Morphin-Wirkung aufweist.

Die neuen Verbindungen werden naoh an sich bekannten Methoden erhalten.

Vorzugsweise geht man so vor, dass man ein Cyclohexanon der Formel

O=

x:

. «0

worin Ph die angegebene Bedeutung hat und R den eingangs definierten Rest R oder einen in R überführbaren Substituenten bedeutet, mit einer Verbindung der Formel

worin X die angegebene Bedeutung hat, kondensiert und das erhaltene Kondensationsprodukt reduziert und gegebenenfalls einen in R überführbaren Substituenten R in R überführt.

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Die Kondensation und die Reduktion erfolgen in üblicher Weise. Die Reduktion kann beispielsweise mit Hydridionenüberträgern, z.B. mit Ameisensäure oder mit komplexen Metallhydriden, wie Natriumborhydrid, oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines Platin- oder Palladiumkatalysators, z.B. Platinoxyd*oder Palladium-Kohle erfolgen.

Das Cyclohexanon kann auch in Form seiner reaktionsfähigen funktioneilen Oxoderivate, die unter den Reaktionsbedingungen in das freie Keton übergehen, eingesetzt werden, wie z.B. Oxime oder Imine.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man in einer Verbindung der Formel

worin Ph die angegebene Bedeutung hat, R_Q den eingangs definierten Rest R oder einen in R überführbaren Substituenten und Z einen gegen eine Aminogruppe austauschbaren Rest bedeutet, Z gegen die Gruppe der Formel

O- ■

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worin X die angegebene Bedeutung hat, austauscht und gegebenenfalls einen in R überführbaren Substituenten R in R über-

führt,

Der Austausch erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel

" worin X die angegebene Bedeutung hat.

Ein austauschbarer Rest Z ist insbesondere eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, z.B. eine mit einer starken organischen oder anorganischen Säure veresterte Hydroxylgruppe, z.B. ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, oder eine Arylsulfonyloxygruppe, wie eine p-Toluolsulfonyloxygruppe, p-Brombenzolsulfonyloxygruppe oder Benzolsulfonyloxygruppe.

Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft in Gegenwart von basischen Mitteln.

Ein in den Rest R überführbarer Rest R ist z.B.

ein in eine Carbalkoxygruppe überführbarer Rest, wie eine Carboxylgruppe, eine Säurehalogenid- oder -anhydrldgruppierung oder Säureazidgruppierung. Als Säurehalogenidgruppierungen kommen vor allem Chlorcarbonyl- oder Bromcarbonylgruppen und als Säureanhydridgruppierungen entsprechende Gruppen von reinen oder gemischten Anhydriden, z.B. gemisohten Anhydriden mit Kohlensäuremonoalkylestern, wie Kohlensäure-

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monoäthyl- oder isobutylestern, in Betracht.

Die Umwandlung von R in eine Carbalkoxygruppe erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit einem Alkanol, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysators. Freie Carboxylgruppen setzt man vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure mit dem Alkanol um. Säurehalogenid- oder -anhydridgruppierungen werden in üblicher Weise, wenn erwünscht in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, mit dem Alkanol umgesetzt. Freie Carboxylgruppen können auch durch Umsetzen mit Diazoalkanen in Carbalkoxygruppen übergeführt werden.

Freie Carboxylgruppen können z.B. auch in üblicher Weise in Säurehalogenid- oder -anhydridgruppierungen übergeführt werden, z.B. durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, oder mit Säurehalogeniden, wie Chlorameisenestern. Die Säureanhydrid- oder -halogenidgruppen können dann, z.B. wie oben angegeben, in Carbalkoxygruppen Übergeführt werden.

In erhaltenen Verbindungen können Substituenten R ineinander umgewandelt werden. So kann man z.B. Cyanogruppen in Carbalkoxygruppen umwandeln, beispielsweise durch Alkanolyse, d.h. durch Umsetzen mit einem Alkanol in Gegenwart einer starken Säure, z.B. einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure und vorteilhaft in Gegenwart von Ammoniumchlorid.

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Eine andere Möglichkeit zur Umwandlung von Cyanogruppen in Carbalkoxygruppen besteht z.B. darin, dass man die Cyanogruppe zur Carbamylgruppe hydrolysiert, z.B. in Gegenwart einer starken Base, wie einem Alkalihydroxyd, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, und die Carbamylgruppe zur Carboxylgruppe hydrolysiert. Die Hydrolyse der Carbamylgruppe erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von starken Säuren, z.B. Mineralsäuren, wie Salzsäure und vorteilhaft in Gegenwart * eines Oxydationsmittels, wie salpetriger Säure. Die freie Carboxylgruppe kann dann, z.B. wie weiter oben beschrieben, in eine Carbalkoxygruppe umgewandelt werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung

mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genanntί Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäurej Phenylessig-, Benzoe-,

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p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxy-äthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulf on-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder SuIfanilsäurej Methionin oder Tryptophan.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Je nach den Ausgangsstoffen und der Verfahrensweise können die neuen Verbindungen als Gemische ihrer cis- und trans-Formen oder als reine eis- oder reine trans-Formen vorliegen. Gemische der eis- und trans-Formen können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in an sich bekannter Weise in die reinen eis- bzw. trans-Formen aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Bei der Kondensation des Cyclohexanone und katalytischer Hydrierung des Kondensationsproduktes erhält man beispielsweise praktisch ausschliesslich die trans-Verbindungen (vgl. Beispiele 1-10), während man bei der Reduktion mit

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Hydridionenüberträgern wie Ameisensäure oder Natriumborhydrid in Gegenwart von Säuren ein Gemisch der beiden Isomeren erhält. Bei der Umsetzung der trans-Form eines reaktionsfähig veresterten Cyclohexanols, wie eines tosylierten Cyclohexanols, entstehen praktisch nur die cis-Verbindungen (vgl. Beispiele 11-13). .

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegen.

Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben. ι

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an

sich bekannter Weise erhalten werden.

Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbin-

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düngen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Salben, Creams oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabili-

sierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen. ·

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z.B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. .

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.. 12 -

Beispiel 1 : .

20,0 g 4-Cyano-4-phenyl-cyclohexanon (0,1 Mol) werden in 600 ml absolutem Benzol gelöst und mit 18 ml Piperidin (0,l8 Mol) und 0,2 g p-Toluolsulfonsäure 15 Stunden am Rückfluss gekocht, wobei das bei der Reaktion entstehende Wasser mit Hilfe eines Wasserabscheiders, entfernt wird. Hierauf wird das Benzol zunächst unter Normaldruck und anschliessend am Wasserstrahlvakuum abgedampft. Das als OeI zurückbleibende l-Piperldino-4-cyano-4-phenyl-cyclohexen wird am Hochvakuum abdestilliert und geht bei 1β3 - I65⁰ (0,05 Torr) über. Die so erhaltene freie Base wird in 500 ml Aethanol gelöst und nach Zugabe von 1,0 g Platinoxyd unter Normaldruck hydriert. Es wird vom Katalysator abfiltriert und das Flltrat eingedampft. Der Rückstand wird in. wenig Toluol gelöst und über 200 g Aluminiumoxyd (Aktivität II, neutral) chromatographiert, Die

ersten mit 3*0 Litern Toluol elulerten Fraktionen ergeben das l-Cyano-l-phenyl-4-piperidino-cyclohexan der Formel

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·. 13 -

Die freie Base ist im Dünnschiohtchromatogramm (System: Chloroform.·mit Ammoniak gesättigt, Träger: Silicagel, Indikator: Jod) einheitlich.

Durch Versetzen einer Lösung von 8 g der freien Base in 100 ml Isopropanol mit der berechneten Menge einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Isopropanol erhält man das 1-Cyano-l-phenyl-4-piperidino-cyalohexan-hydrochloride P. 317 - 319°.

«I

Beispiel 2 :

l8,0 g l-Phenyl-l-cyano-^-piperidino-cyclohexan werden in 27,6 g Aethanol gelöst, mit 18,0 g 96#iger Schwefelsäure, 0,48 ml Wasser und 3*24 g Ammoniumchlorid versetzt und 8 Stunden im Autoklaven auf l60° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 1,0 Liter Wasser gelöst, die wässerige Lösung zweimal mit je 200 ml Toluol extrahiert und bei 0° mit gesättigter Soda-Lösung auf den pH-Wert 11-12 eingestellt und dreimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit je 300 ml Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und das Piltrat eingedampft. Der Rückstand ergibt nach der Destillation im Hochvakuum den l-Phenyl-4-piperidino-cyclohexancarbonsäureäthylester der Formel

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welcher bei I56 - 164° (0/I5 Torr) übergeht. Das auf übliche Weise hergestellte 1-Phenyl-4-piperidino-eyelohexancarbonsäureäthylester-hydrochlorid wird aus Isopropanol umkristallisiert und schmilzt bei 218 - 220°.

Die freie Base ist im Dünnschichtchromatogramm (System: Chloroform mit Ammoniak gesättigt und Toluol 1:3, Träger: Silicagel, Indikator: Jod) einheitlich.

Beispiel 3 :

24,2 g 1-Phenyl-1-cyano-4-piperidino-eyelohexan werden in 65 ml Methanol gelöst und mit 36,5 g 96#iger Schwefelsäure, 5,0 ml Wasser und 5,5 g Ammoniumchlorid versetzt und 8 Stunden auf 150⁰ erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 500 ml Wasser verdünnt und zweimal mit je 250 ml Toluol extrahiert. Die wässrige Lösung wird hierauf bei 0° durch Zugabe von gesättigter Sodalösung auf den pH-Wert 11-12 gestellt und dreimal mit je 300 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird zweimal mit je 300 ml Wasser gewaschen,

» 15 -

über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und das Piltrat am Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Toluol gelöst und über ΙβΟ g Aluminiumoxyd (Aktivität II, neutral) Chromatograph!ert■· Die ersten mit 3,5 Litern eluierten Fraktionen ergeben reinen l-Phenyl-4—piperidino-cyclohexanearbonsäuremethylester. Diese Verbindung wird in 100 ml Essigester gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Essigester versetzt. Man erhält so das 1-Phenyl-4-piperidino-

cyclohexancarbonsäuremethylester-hydrochlorid der Formel

• HCl C-OOH, .

Il J

F. 236 - 237°. Die Verbindung ist im Dünnschichtchromatogramm (System: Chloroform mit Ammoniak gesättigt und Toluol 1:1, Träger: Silicagel, Indikator: Jod) einheitlich«

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Beispiel 4 :

10,0 g 4-Cyano-4-(ρ-chlorphenyl)-cyclohexanon werden in 300 ml absolutem Benzol gelöst, mit 8 ml Piperidin und 0,2 g p-Toluolsulfonsäure 15 Stunden am Rückfluss gekocht, wobei das bei der Reaktion entstehende Wasser mit Hilfe eines Wasserabscheiders entfernt wird. Hierauf wird das Benzol zunächst unter Normaldruck und ^nschliessend am Wasserstrahlvakuum abgedampft. Das als OeI zurückbleibende 1-Piperidino-4-cyano-4-(p-chlorphenyl)-cyclohexen wird am Hochvakuum abdestilliert und geht bei 182 - 185° (0,06 Torr) über. Die so erhaltene freie Base wird in 500 ml Aethanol gelöst und nach Zugabe von 1,0 g Platinoxyd unter Normaldruck hydriert. Es wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in.wenig Toluol gelöst und über I50 g Aluminiumoxyd (Aktivität II, neutral) ehromatographiert. Die ersten mit 3*0 Litern Toluol eluierten Fraktionen ergeben das l-(p-Chlorphenyl)-l-cyano-4-piperidino-cyclohexan der Formel

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Die freie Base ist im Dünnschichtehromatogramra (System: Chloroform mit Ammoniak gesättigt und Toluol Ii2, Träger: Silicagel, Indikator: Jod) einheitlich.

Durch Versetzen einer Lösung von 7*8 g der freien Base in 90 ml Essigester mit der berechneten Menge einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Essigester erhält man das l-(p-Chlorphenyl)-l-cyano-4-piperidino-cyclohexan-hydrochlorid, P. 322 - 325°.

Beispiel 5 t

12,0 g l-(p-Chlorphenyl)-l-cyano-4-piperidino-cyclohexan werden in 20,8 ml Aethanol gelöst und mit 16,2 g $6%-iger Schwefelsäure, 2,16 ml Wasser und 2,118 g Ammoniumchlorid versetzt, und 8 Stunden auf 150° erhitzt. Hierauf wird das ölige Reaktionsgemisch in 400 ml Wasser gelöst und die wässrige Lösung zweimal mit je 150 ml Toluol extrahiert, und bei 0° mit gesättigter Sodalösung auf pH = 11-12 eingestellt. Das ausgeschiedene OeI wird dreimal mit je 300 ml Chloroform extrahiert, die organischen Extrakte zweimal mit je 200 ml Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und eingedampft. Der Rückstand wird in 60 ml Essigester gelöst, abfiltriert und das. klare Piltrat mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure In Essigester versetzt. Man erhält so das !-(p-ChlorphenylJ-^-piperidino-cyclohexancarbonsäureäthylester-hydroohlorid der Formel

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HCl

σ-οσ_Η_

ο 2 5

P. 221 - 223 · Die Verbindung ist im Dünnschichtehromatogramm (System: Chloroform mit Ammoniak gesättigt und Toluol Ii3, Träger: Silicagel, Indikator: Jod) einheitlich.*

Beispiel 6 :

20,0 g l-(p-Chlorphenyl)-l-cyano-4-piperidino-cyclohexan werden in 45 ml Methanol gelöst und mit 27,1 g 96#iger Schwefelsäure, 3,6 ml Wasser und 4,13 S Ammoniumchlorid versetzt und 8 Stunden bei 150° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 1500 ml.Wasser gelöst, die wässrige Lösung zweimal mit je 150 ml Toluol extrahiert und bei 0 durch Zugabe von gesättigter Soda-Lösung auf den pH-Wert 11-12 eingestellt und dreimal mit je 1 Liter Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit je 8OO ml 17#iger Kochsalzlösung nachgewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und das Piltrat eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Aceton gelöst, abfiltriert und das klare Piltrat mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Essigester versetzt.

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Man erhält so das l-(p-Chlorphenyl)-4-piperidino-oyclohexancarbonsäuremethylester-hydrochlorid der Formel

P. 239 - 241°.

Die Verbindung ist im Dünnschichtchromatogramm (Systems Chloroform mit Ammoniak gesättigt und Toluol 1:3* Träger: Silicagel, Indikator: Jod) einheitlich.

Beispiel 7 :

20,0 g 4-Cyano-4-(meta-methoxyphenyl)-cyclohexanon werden in 400 ml absolutem Benzol gelöst, mit 20 ml Piperidin und 0,2 g p-Toluolsulfonsäure 15 Stunden am Rückfluss gekocht, wobei das bei der Reaktion entstehende Wasser mit Hilfe eines Wasserabscheiders entfernt wird. Hierauf wird das Benzol zunächst unter Normaldruck und anschliessend am Wasserstrahlvakuum abgedampft. Das als OeI zurückbleibende 1-Piperidino-4-cyano-4-(m-methoxyphenyl)-cyclohexen wird am Hochvakuum abdestilliert und geht bei 184 - 187⁰ (0,04 Torr) über. Die so erhaltene freie Base wird in 500 ml absolutem Aethanol

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gelöst und nach Zugabe von 2,0 g Platinoxyd unter Normaldruck hydriert. Es wird vom Katalysator abfiltriert und das Piltrat eingedampft. Das als Rückstand zurückbleibende l-(m-Methoxyphenyl)-l-cyano-4-piperidino-cyclohexan der Formel

1st im Dünnschichtchromatogramm (System: Chloroform mit Ammoniak gesättigt + Toluol 1:5, Träger: Sllicagel, Indikator: Jod) einheitlich und siedet im Hochvakuum bei 0,045 mmHg bei 176 - 177°.

Das auf übliche Weise hergestellte l-(m-MethoxyphenyI)-I-cyano-4-piperidino-cyclohexan-hydrochlorid schmilzt nach der Umkristallisation aus Isopropanol bei 270 - 274° bzw. nach der umkristallisation aus Essigester bei 290 292°.

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Beispiel 8 :

13*4 S l-(m-Methoxyphenyl)-l-cyano-4-piperidinocyclohexan werden mit 30,7 g Aethanol, 13,5 g 9ö#iger Schwefelsäure, 1,8 ml Wasser und 2,4 g Ammoniumchlorid versetzt und sieben Stunden auf I50 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 400 ml Wasser gelöst, die wässrige Lösung zweimal mit je 200 ml Toluol extrahiert und bei 0° durch Zugabe gesättigter Soda-Lösung auf den pH-Wert 11-12 eingestellt und dreimal mit je 3OO ml Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit je 3OO ^ml Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Lösungsmittelgemisch Chloroform-Toluol 1:4 gelöst und über 120 g Aluminiumoxyd (Aktivität II, neutral) Chromatograph!ert. Die ersten mit 3 Litern Chloroform-Toluol 1:4 eluierten Fraktionen ergeben den l-(m-Methoxyphenyl)-4-piperidino-cyclohexancarbonsäureäthylester der Formel

C-O0.H_ 11 2 5

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Das auf übliche Weise hergestellte l-(m-Methoxyphenyl)-4-piperidino-t3yclohexancarbonsäureäthylester-hydrochlorid wird aus Essigester umkristallisiert und schmilzt bei 203 - 206 . Die Verbindung ist im Dünnschiehtehromatogramm (System:Chloroform mit Ammoniak gesättigt + Toluol 1:3, Träger: Silicagel, Indikator: Jod) einheitlich.

Beispiel 9 : · - .

10 g l-Cyano-l-phenyl-4-piperidino-cyclohexan und 10 g Kaliumhydroxyd werden in einem Gemisch von 120 ml Methylcellosolve und 25 ml Wasser 36 Stunden am Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Lösungsmittel am Vakuum abdestilliert, der Eindampfrückstand in 1 Liter Wasser gelöst und die wässrige Phase dreimal mit 300 ml Chloroform extrahiert. Die kombinierten Chloroformextrakte» werden mit 500 ml Wass-:· nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so rohes l-Phenyl-^-piperidino-cyclohexancarbonsäureamld in Form von hellgelben Kristallen, welche ohne weitere Reinigung direkt weiter verarbeitet werden.

Die Verbindung ist im Dunnsohichtchromatogramm (System: Chloroform mit Ammoniak gesättigt, Träger: Silicagel, Indikator:, Jod) einheitlich. Das auf übliche Weise hergestellte Hydroohlorid sohmilzt bei > 300°.

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10 g l-Phenyl-4-piperidino-cyclohexancarbonsäureamid werden in 100 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und mit einer Lösung von 30 g Natriumnitrit in 40 ml Wasser umgesetzt. Die Natriumnitritlösung wird unter der Oberfläche der SaIζsäurelösung zugetropft; Zutropfzeit: $0 Minuten. Die Reaktion ist leicht exotherm und die Innentemperatur steigt auf 40 . Anschliessend wird 1 Stunde bei Raumtemperatur und 3 Stunden bei 100° weiterreagieren gelassen. Hierauf wird das Reaktionsgemisch am Vakuum eingedampft, der Rückstand zweimal in je 100 ml Aethanol erneut suspendiert und durch azeotrope Destillation am Vakuum getrocknet. Der Eindampfrückstand wird dann dreimal mit 350 ml absolutem Aethanol am Rückfluss während 10 Minuten gekocht und die heisse Lösung abgenutschf. Die kombinierten Filtrate geben nach Eindampfen am Vakuum rohes l-Phenyl-4-piperidino-cyclohexancarbonsäure-hydrochlorid.

15,0 g rohes l-Phenyl-^-piperidino-cyclohexancarbonsäure-hydrochlorid werden in 500 ml Methanol am Rückfluss gelöst, die warme, klare Lösung auf 20 abgekühlt und mit 100 ml einer ätherischen Lösung von Diazomethan umgesetzt. Die gelbe Lösung wird 30 Minuten bei 0° und anschliessend 30 Minuten bei 2Ό stehen gelassen. Hierauf wird das Lösungsmittel am Vakuum bei 50° eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 300 ml kalter 2-n. Salzsäure gelöst und die Neutralanteile mit 200 ml Toluol extrahiert, die salz-

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BAD ORiQiNAL

-PA--

saure Lösung wird mit gesättigter Sodalösung bei 0° auf einen pH-Wert von 11-12 eingestellt und dreimal mit 300 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ergibt nach der Destillation im Hochvakuum reinen l-Phenyl-4-piperidino-cyclohexancarbonsäuremethylester welcher bei 162 - 168 (0,17 Torr) übergeht. Das auf übliche Weise hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei W 236 - 237 und erweist sich nach Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt und Dünnschichtchromatogramm (System: Chloroform mit Ammoniak gesättigt und Toluol 1:1, Träger: Silicagel, Indikator: Jod) als identisch mit der im Beispiel 3 beschriebenen Verbindung.

Beispiel 10 : ·

20,0 g 4-Cyano-4-phenyl-cyclohexanon (0,1 Mol) werden in 500 ml absolutem Benzol gelöst und mit 18 ml Morpholin (0,2 Mol) und 0,2 g p-Toluolsulfonsäure 15 Stunden am Rückfluss gekocht, wobei das bei der Reaktion entstehende Wasser mit Hilfe eines Wasserabscheiders entfernt wird. Hierauf wird das Benzol zunächst unter Normaldruck und anschliessend am Wasserstrahlvakuum abgedampft. Das als OeI zurückbleibende 1-Morpholino-4-cyano-4-phenyl-cyclohexen wird am Hochvakuum abdestilliert und geht bei 175 - l8l° (0,07 - 0,1 Torr) über. Die so erhaltene freie Base wird in 500 ml Aethanol gelöst

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und nach Zugabe von 1,0 g Platinoxyd unter Normaldruck hydriert. Es wird vom Katalysator abfiltriert und das Piltrat eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Toluol gelöst und über 200 g Aluminiumoxyd (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die ersten mit 3*0 Litern Toluol eluierten Fraktionen ergeben nach Eindampfen des Lösungsmittels das 1-Cyano-l-phenyl-4-morpholino-cyclohexan der Formel

welches im Dünnschichtchromatogramm (System: Chloroform mit Ammoniak gesättigt und Toluol 1:1, Träger: Silicagel, Indikator: Jod) einheitlich ist.

Durch Versetzen einer Lösung dieser Verbindung in 400 ml Essigester mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Essigester erhält man das 1-Cyano-1-phenyl-4-morpholinocyclohexan-hydrochlorid, F. 303 - 305 ·

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Beispiel 11 :

7,1 g (0,02 Mol) 1-Cyano-l-phenyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)-eyclohexan werden in 10 ml Piperidin gelöst und die klare Lösung 4 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf 40° wird die Lösung am Vakuum bei einer Badtemperatur von 50° eingedampft. Das so erhaltene OeI wird in 250 ml Toluol gelöst und dreimal mit. 250 ml 2-n. Salzsäure extrahiert. Die salzsauren Lösungen werden mit 250 ml Toluol nachgewaschen, mit 6-n. Natriumlauge stark alkalisch gestellt und dreimal mit 500 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ergibt nach der Destillation am Hochvakuum das 1-Phenyl-lcyano-4-piperidino-cyclohexan der Formel

Das auf übliche Weise hergestellte 1-Phenyl-l-cyano-4-piperidino-cyclohexan-hydrochlorid wird aus Aceton umkristallisiert und schmilzt bei 216 - 218°. Es ist gemäss Dünnschichtchromatografie und IR-Spektrum nicht identisch mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Cyano-l-

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phenyl-4-(p-toluol-sulfonyloxy)-cyclohexan kann folgendermassen hergestellt werden :

9*99 g (0,05 Mol) 4-Cyano-4-phenyl-cyclohexanon werden in 100 ml Essigester gelöst und nach Zugabe von 0,5 g Platinoxyd unter Normaldruck hydriert. Es wird vom Katalysator abfiltriert und das Piltrat eingedampft. Das als OeI zurückbleibende 4-Cyano-4-phenyl-cyclohexanol wird im Hochvakuum abdestilliert und geht bei I32 - 136° (0,07 Torr.) über. Das Destillat wird aus Aether umkristallisiert und liefert das 4-Cyano-4-phenyl-cyclohexanol in Kristallen vom P. 112 - 114°..

5*0 g (0,025 Mol) 4-Cyano-4-phenyl-cyclohexanol werden in 30 ml absolutem Pyridin gelöst und die hellgelbe Lösung auf 0 abgekühlt. Hierauf werden J,2 g fein gemahlenes p-Toluolsulfonsäurechlorid in Portionen zugegeben und die Lösung 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Zur Aufarbeitung wird die Pyridinlösung auf 5OO g Eis gegossen und die ausgefallenen Kristalle zweimal mit 400 ml Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden dreimal mit 400 ml 1-n. Salzsäure und dreimal mit 400 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten Essigesterlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und bei einer Badtemperatur von max. 40 eingedampft. Der Rückstand ergibt nach der Umkristalllsation aus Aether das l-Cyano-i~phenyl-4~Cp^toluölsulfönyloxy)-cyclohexan vom P. 115-li7°.

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- 23 -

Beispiel 12 :

In analoger Weise wie im Beispiel 11 beschrieben erhält man aus dem wie unten beschrieben hergestellten 1-Cyano-1-phenyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)-cyclohexan und Piperidin das l-Cyano-l-phenyl^-piperidino-cyclohexan-hydrochlorid, welches identisch ist mit der in Beispiel 11 beschriebenen Verbindung.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Cyano-lphenyl-4-(p-toluolsulfonyloxy)-cyclohexan wurde wie folgt hergestellt:

10 g (0,05 Mol) 4-Cyano-4-phenyl-cyclohexanon werden in 100 ml Dioxan gelöst und zu der klaren Lösung 5 & Natriumborhydrid in Portionen zugegeben. Hierauf wird 1 Stunde am Rückfluss gekocht« Zur Aufarbeitung wird auf 20° abgekühlt, auf 100 ml Eis gegossen und das Dioxan am Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand wird in 250 ml Chloroform gelöst und die organische Phase wird der Reihe nach mit 250 ml Wasser, 250 ml 2-n. Salzsäure, 250 ml Wasser, 250 ml gesättigter Natriumkarbonatlösung und noch zweimal mit 250 ml Wasser gewaschen. Die wässerigen Lösungen werden mit 250 ml Chloroform nachextrahiert, die organischen Phasen vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Zur weiteren Reinigung wird der ölige Rückstand in 100 ml Essigester gelöst und über 100 g Aluminiumoxyd (Aktivität II, neutral) chromatogra-

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phiert. Die ersten mit 1,0 Liter Essigester eluierten Fraktionen ergeben ein Gemisch des eis- und des trans-Isomeren von 4-Cyano-4-phenyl-cyclohexanol in Form eines nicht kristallisierenden OeIs.

10 g dieses Gemisches werden in 50 ml absolutem Pyridin gelöst, die Lösung auf 0° abgekühlt, 15,0 g fein gemahlenes p-Toluolsulfonsäurechlorid in Portionen zugegeben und die Lösung 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Hierauf wird die Pyridinlösung auf 500 g Eis gegossen und die ausgefallenen Kristalle zweimal mit 600 ml Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden dreimal mit 500 ml 1-n. Salzsäure und dreimal mit 500 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten Essigesterlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und bei einer Badtemperatur von nicht mehr als 40° am Vakuum eingedampft. Man erhält einen öligen Rückstand, dessen Kristallisation aus Aether Kristalle ergibt, welche bei 11h - 116° schmelzen und keine Depression mit dem im Beispiel 11 beschriebenen Tosylat zeigt. Beide Verbindungen zeigen identische Infra-Rot-Spektren (3 % Lösung in Methylenchlorid) und sind im Dünnschichtchromatogramm (System Chloroform und Toluol 1:1, Träger Silicagel, Indikator: Jod) identisch.

Setzt man das in der Mutterlauge vorhandene p-Toluolsulfonat mit Piperidin um, so erhält man das 1-Cyanol-phenyl-^-piperidino-cyclohexan-hydrochlorld welches nicht mit dem oben beschriebenen sondern mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.

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Beispiel I3 :

12,3 g l-Cyano-l-phenyl-^-piperidino-cyclohexan (hergestellt gemäss Beispiel 11) werden in 21,2 g Aethanol gelöst, mit 13,8 g 9ß#iger Schwefelsäure und 2,8 g Ammoniumchlorid versetzt und 7 Stunden im Autoklaven auf l60° er- ' hitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 200 g Eis und 200 ml ψ Wasser gegeben und bei 0° mit konzentrierter Natronlauge auf einen pH-Wert von ca. 11-12 eingestellt. Anschliessend wird sofort dreimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden zweimal mit je 300 ml Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und eingedampft. Der als OeI zurückbleibende l-Phenyl-4-piperidinocyclohexancarbonsäureaethylester der Formel

ist im Dünnschichtehromatogramm (System: Chloroform mit Ammoniak gesättigt und Toluol 1:3, Träger: Silicagel, Indi kator: Jod) einheitlich.

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- ^i -

Das auf übliche Weise hergestellte l-Phenyl-4-piperidino-cyclohexancarbonsäure-äthylester-hydrochlorid wird aus Aceton umkristallisiert und schmilzt bei 204 - 206 ,

Ein Gemisch dieser Verbindung und der isomeren Verbindung (vgl. Beispiel 2) schmilzt bei 190 - 193°.

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167038b

Beispiel l4 :

Tabletten enthaltend 25 mg l-Phenyl-4~piperidinocyclohexancarbonsäuremethylester-hydrochlorid können z.B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

l-Phenyl-4-piperidino-cyclohexancarbonsäuremethylester-hydrochlorid 25,0 mg

Weizenstärke 4o,O mg

Milchzuoker ' 45,0 mg

Kolloidale Kieselsäure 5,0 mg

Marantastärke · 15*0 mg

Talk . 9,0 mg

Magnesiumstearat , 1,0 mg

140,0 mg

Herstellung

Das l-Phenyl-4-piperidino-cyclohexancarbonsäuremethylester-hydrochlorid wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure vermischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Die restliche Weizenstärke wird mit der 5-fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist.

Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat

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nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden Marantastärke, Talk und Magneslumstearat zugemischt und die erhaltene Mischung zu Tabletten von l4O mg Gewicht verpresst.

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Claims

Patentansprüche

1. Verbindungen der Formel

w worin X einen gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochenen Alkylenrest, Ph einen Phenylrest und R eine Cyanogruppe oder einen Carbalkoxyrest bedeutet, und ihre Salze.

2. Verbindungen der Formel

worin "^__^- einen Piperidino-, Pyrrolidino-, Hexamethylenimine- oder Morpholinorest bedeutet und R" für ein Wasserstoff atom, einen niederen Alkylrest, eine Hydroxygruppe, eine ' niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Trifluormethyl-' gruppe steht, und ihre Salze.

3. . Verbindungen der Formel

Unterlagen (Art. 7 11 au». 2 nt. 1 Satz a dM Ändwungioaa, w. 4.0. UUUl

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worin\X' Ii- einen Piperidino-, Pyrrolidino-, Hexamethylenimin©- oder Morpholinorest bedeutet, R" für ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine Hydroxygruppe, eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Trifluoromethyl_r gruppe steht, und R¹ einen niederen Alkylrest bedeutet, und ihre Salze. ■

4. 1-Cyano-I-phenyl-4-piperidino-eyelohexan und seine Salze.

5· l-Phenyl-4-piperidino-cyclohexancarbonsäuremethylester und seine Salze.

6. l-Phenylr-4 -piperidino -eyclohexancarbonsäureäthylester und seine Salze.

7· Pharmazeutisches Präparat gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in einem der Ansprüche 1 - 6 genannten Base oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz davon.

8. Verfahren zur Herstellung von 1-Phenylcyclohexanverbindungen der Formel

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U)

worin X einen gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochenen Alkylenrest, Ph einen Phenylrest und R eine Cyanogruppe oder einen Carbalkoxyrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Cyclohexanon der Formel

(II) ,

worin Ph die angegebene Bedeutung hat und R den oben definierten Rest R oder einen in R überführbaren Substituenten bedeutet, mit einer Verbindung der Formel

(in)

worin X die angegebene Bedeutung hat, kondensiert und das erhaltene Kondensationsprodukt reduziert, oder in einer Verbindung der Formel

(IV)

worin Ph und R_Q die angegebenen Bedeutungen haben und Z einen austauschbaren Rest bedeutet, Z gegen die Gruppe der Formel

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worin X die angegebene Bedeutung hat, austauscht, und in erhaltenen Verbindungen, die einen in R überführbaren Substituenten R besitzen, diesen in R überführt und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen Substituenten R ineinander umwandelt und/oder gegebenenfalls erhaltene Gemische von eis- und trans-Verbindungen auftrennt und/oder erhaltene freie Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt. '-

* ^J ' ORIGINAL INSPECTED