DE1949987A1 - Neue alpha-Phenylfettsaeureverbindungen - Google Patents

Neue alpha-Phenylfettsaeureverbindungen

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DE1949987A1
DE1949987A1 DE19691949987 DE1949987A DE1949987A1 DE 1949987 A1 DE1949987 A1 DE 1949987A1 DE 19691949987 DE19691949987 DE 19691949987 DE 1949987 A DE1949987 A DE 1949987A DE 1949987 A1 DE1949987 A1 DE 1949987A1
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Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)
Deutschland
Neue α-PhenyIfettsäureverbindungen
Die Erfindung betrifft neue a-Phenylfettsäureverbindungen der allgemeinen Formel I
R-Ph-C-X (I) ;
worin X eine freie oder in zweit er Linie eine veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, R einen l-CyoloalkenylrGsfc,
009818/1897
2 19Λ9937
Ph einen ortho-Phenylenrest oder insbesondere einen para-Phenylenrestund R, und R_ jeweils ein Wasserstoffatom oder einen einwertigen oder zusammen einen zweiwertigen all- ; phatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, jedoch mit Ausnahme der a-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure, und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die 1-Cycloalkenylreste können unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert sein. Sie sind beispielsweise solche mit 4-8, vor allem 5-7 Ringgliedern, wie gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierte 1-Cyclobutenyl- oder 1-Cyclooctenylreste und insbesondere 1-Cyclopentenyl-, 1-Cyclohexenyl- oder ,1-Cycloheptenylreste* #Als Substituenten kommen beispielsweise aliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere die unten genannten, vor allem niedere Alkylreste, Alkoxy-s Alkenyloxy-, Hydroxy-, Oxo-, primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen, wobei als Substituenten die unten für die Carbamylgruppen genannten geeignet sind, in Betracht.
Die Phenylenreste Ph können unsubstituiert sein, oder ein, zwei oder mehr Substituenten tragen. Als Substituenten kommen dabei z.B. die folgenden in Betracht: Alkylreste, v/ie niedere Alkylreste, insbesondere die unten genannten, Alkoxyreste, Halogenatome, Trifluormethylreste, oder Aminogruppen oder Nitro- oder Hydroxygruppen.·
Zweiwertige aliphatisehe Kohlenwasserstoffreste sind z.B. Alkylidenreste, wie niedere Alkylidenreste, .
insbesondere Methylen- oder Aethylidenreste»
009816/1897
.Als einwertige aliphatische oder aräliphatische Kohlenwasserstoffreste kommen beispielsweise Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl- oder Aralkenylreste in Betracht und insbesondere solche, in denen die aliphatischen Reste nieder sind und z.B. höchstens 6 Kohlenstoffatome aufweisen.
Niedere Alkylreste sind z.B. Methyl-, Aethyl-, Propyl- oder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste.
Niedere Alkenylreste sind beispielsweise Allyl- oder Methallylreste. ' ·
Ein niederer Alkinylrest ist vor allem ein Propargylrest. . · ·
Niedere Aralkyl- und Aralkenylreste sind insbe^ · sondere Phenylniederalkyl- und Phenylniederaikenylreste.
Als Phenylniederalkylreste seien beispielsweise" .
1- oder 2-Phenyläthylreste oder Benzylreste genannt, die
■ ·
-im Phenylkern z.B. durch niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatorne, Trifluoromethylgruppen oder ähnliche Reste· substituiert sein können, " . * -
Phenylniederaikenylreste sihd beispielsweise 1- oder 2-Phenyläthenylreste oder Cinnamylreste, die im Phenylkern wie die Phenylniederalkylreste substituiert sein können. . ' "· . ' . o
Alkoxyreste sind vor allem niedere Alkoxyreste. bei- ω
' OO
spielsweise Methoxy-, Aethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, cn
Butoxy- oder Aniyloxygruppen und als Ilalogonatome komnion ^
vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatomo in Betracht." "^1
Veresterte Carboxylgruppen sind insbesonders.solche,' die mit aliphatischen, cyeloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen verestert sind. Als esterbildende Alkohole kommen insbesondere niedere Alkanole, Cycloalkanole oder Phenylalkanole, die auch noch weitere Substituenten aufweisen können, z.B. Methanol, Aethanql, Propanole, Butanole, Hexanole, Cyclopentanole, Cyclohexanole oder substituierte, z.B. wie oben für die Phenylniederalkylreste angegeben substituierte Phenylniederalkanole, wie Benzylalkohole oder Phenyläthanole, in Frage.
Substituenten der aliphatischen Alkohole sind insbesondere Aminogruppen, vorzugsweise wie nachfolgend für die Amidgruppen angegeben, substituierte Aminogruppen, und vor allem Diniederalky!aminogruppen, z.B. Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppen, oder Piperidinogruppen.
In1den amidlerten Carboxylgruppen (Carbamylgruppen) kann das Amidstickstoffatom unsubstituiert, mono- oder disubstituiert sein, z.B. durch vorzugsweise niedere, z.B. höchstens 8 Kohlenstoffatome aufweisende Reste aliphatischen Charakters, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome, unterbrochen und/oder durch funktioneile Gruppen, wie Oxy-, Amino-, Mercaptogruppen, oder Halogenatome substituiert sein können. Als Amid-Substituenton seien beispielsweise Alkyl-, Alkenyl- oder Alkylenreste genannt, die auch durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen und/oder durch——— —— ■ ; —-—.
009816/189 7
funktionelle Gruppen, wie Oxy-, Amino-, Mercaptogruppen, oder Halogenatome substituiert sein können. Als Amid- . Substituenten kommen insbesondere in Frage: niedere Al-. kylreste, wie Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyi-, . gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebunde- ' nes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, niedere Alkenyl- \
reste, wie z.B. Allyl oder Methallyl, niedere Alkylen-
reste, wie z.B. Butylen-(1,4), Pentylen-(1,5), Hexylen-(1,6) oder Heptylen-(2,6), Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylreste oder entsprechende, durch die genannten Heteroatome unterbrochene Reste, wie z.B. niedere Alkoxyalkyl-, Alkylmercaptoalkyl- oder Mono- oder Dialkylaminoalkylreste, wie.-z.B. 2-Methoxyäthyl, 2-Aethoxyäthyl, 3-Methoxypropyl, 2-Methylmercaptoäthyl, oder Dimethyl-, Methy.läthyl- oder Diäthylamino-alkylgruppen, Alkylenaniinoalkylgruppen oder Oxa-, Aza- oder .Thia-alkylenaminoalkylgruppen, v/obei als 'Alkylenreste oder Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenreste beispielsweise die unten genannten in Frage kommen, oder Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenreste, wie 3-Oxa-, 3-Aza- oder 3-Thiapentylen-(l,5), 3-Methyl-, 3-Aethyl-3-aza-hexylen-(l,6), 3"^zahexylen-(l,6) oder ^-Methyl-}l--aza-heptylen-(2,6)j oder durch funktionelle oo Gruppen substituierte Reste dieser Art, wie 3-Chlor- ^ äthyl- oder 3~Hydraxyäthyl~3-aza-Penkyleri~(l.>5)j Phenylco oder Phenylalkylreste, 'die unsubstituiert oder vor allem /
ο '
ο im Phenylrest wie für die PhonyIniederalkylreste angegeben, substituiert sein können,»
Die Aminogruppe der amidierten Carboxylgruppo
(Carbamylgruppe) ist insbesondere eine freie, mono- oder di-niederalkylierte Aminogruppe, oder eine gegebenenfalls · C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholine-, Piperazino-, N'-Niederalkylpiperazino- oder N-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe, z.B. die N1-Methyl-piperazinogruppe oder die N'-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazinogruppe, oder N1-Phenylpiperazinogruppe oder auch eine durch eine Hydroxy- oder Aminogruppe sub- · stituierte Aminogruppe»
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine anaigetische wie antinociceptive sov/ie eine antiinflammatorische V/irkung. So zeigen sie im V/ri thing -Test an der Maus bei oraler Verabreichung von 1 bis 200, insbesondere 10 bis 200 mg/kg eine deutliche antinocieeptive Wirkung bzw. im Kaollnoedemtest an der Rattenpfote bei oraler Verabreichung in einer Dosis von 1. bis 200 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische V/irkung. " . _ ·
Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicüier Stoffej insbesondere von pharmakologisch v;irksamen Verbindungen.
So kann man beispielsweise die neuen Verbindungen zur Herstellung der entsprechenden, in der Literatur bereits beschriebenen Cycloalkylverbindungen verwenden, indem man die 1-Cycloalkenylreste in üblicher Weise, z.B. durch katalytische ·. Reduktion, zu Cycloalkylresten reduziert.
00S816/189 7
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel.II
Rl
R - Ph1 - C - X (II) ,
Ra
worin R und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, R. und Rp jeweils ein Wasserstoffatom., einen Alkyl-, Alkenyl -j Alkinyl-, Aralkyl- oder Aralkenylrest oder zusammen einen Alkylidenrest bedeuten und Ph, einen ortho-Phenylenrest oder vor allem einen para-Phenylenrest bedeutet, der durch einen oder mehrere Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome oder Trifluormethylreste substituiert oder vor allem unsubstituiert ist.
Insbsondere von Bedeutung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel III "
-X (III) ,
R5
worin X die oben angegebene Bedeutung hat, Phi für einen gegebenenfalls wie vorstehend angegeben substituierten p-Phenylenrest steht, R7, einen 1-Cycloalkenylrest, der durch einen oder mehrere Nlederalkyl-, Niederalkenyl- oder Phenylreste substituiert oder vor allem unsubstituiert ist, bedeutet und Ru und/ oder Rp- jeweils ein Wasserstoffatom oder vor allem einen Alkyl- oder Alkenylrest bedeuten.
009816/1897
Besonders hervorzuheben wegen ihrer guten antiinflammatorischen-und analgetischen (antinociceptiven) VJirkung sind die Verbindungen der Formel IV
R1 - Ph1 - G - G - R (IV) ,
worin R1 einen durch niedere Alkoxygruppen und/oder insbesondere niedere Alkylgruppen substituierten oder vorzugsweise unsubstituierten 1-Cycloalkenylrest mit 5/ 6 oder 7 Ringgliedern, Ph' einen durch eine oder mehrere Trifluormethylgruppen,, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkylgruppen und/ oder vor allem Halogenatome substituierten oder vorzugsweise unsubstituierten p-Phenylenrest, Rj und R^ ' niedere Alkylreste oder Wasserstoffatome bedeuten und R eine niedere Alkoxygruppe/ wie eine Mefchoxy- oder Aethoxygruppe, oder eine freie Aminogruppen eine Mono- oder Di-niederalkyl- oder -hydroxy-niederalkylaminogruppe oder eine,gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino, ::. N1-Niederalkyl-piperazino-, N1-Hydroxyniederalkylpiperazino- ^ oder N1-Phenylpiperazinogruppen oder vor allem eine Hydroxyloo gruppe darstellt... . . . . ... ·
^. Besonders sind von Bedeutung die Verbindungen der Formel V · "
(V)
worin.R" einen gegebenenfalls niederalkylierben 1-Cyclopentehyl-, 1-Cyclohexcnyl- oder 1-Cycloheptenyl-. rest, R" einen niederen Alkylrest, vor allem Methyl- · rest, oder ein Wasserstoffatom bedeuten und R für eine
Hydroxylgruppe oder in zweiter Linie für eine niedere ' Alkoxygruppe, insbesondere eine mit höchstens 1J Kohlenstoffatomen, oder eine freie Aminögruppe steht und besonders die a-[p-(l-Cyclopentenyl)-phenyl]-propionsäure der Formel
GH-COOH (VI)
die beispielsweise in Form ihres Natriumsalzes bei oraler' Gabe in einer Dosis von 10 bis 100 mg/kg im Writhing-Test; · (Phenyl-p-chinon) an der Maus eine starke antinocicepfcive und im Kaolinpfotenoedem-Test an der Ratte bei oraler Gabe in einer Dosis von 10 bjs 30 mg/kg eine starke antiinflammatorische Wirkung aufweist.
- ■':.-■· . Die neuen Verbindungen v:erden nach an sich bo- "
kannten Methoden erhalben. . \
Vorzugsweise geht man so vor, dass man in einer Verbindung der Formel
η—Ph-σ—r (vil)
worin R^ Ph, R, und R die angegebenen Bedeutungen haben und Y einen in eine freie, veresterte oder.äniidierte Carboxylgruppe überführbaren Rest bedeutet, Y in eine freie/ · veresterte oder amidierte Carboxylgruppe überführt·
Der Rest Y ist beispielsweise die Cyanogruppe, die in üblicher V/eise, z.B. durch Hydrolyse oder Alkoholyse in eine freie, veresterte oder·amidierte Carboxyl-/ gruppe umgev;andelt v/erden kann.
Die Hydrolyse zur anvidierten bzw. freien Carboxylgruppe'erfolgt in bekannter V/eise^ beispielGweise in Gegenvmrt einer starken Base, wie einem Alkalihydroxyd/ -
-ζ,B» Natrium- oder Kaliunihydroxyd oder in Gegenwart einer ο '.·..■ - ' -" -
° starken Säurej z.B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure und
-* gegeDenenfalls, bei der Hydrolyse zur freien Carboxyl-σ>
-» gruppe unter Zusatz eines Oxydationsmittels, wie sal- · '
petriger Säure. .. . '
Die Alkoholyse zu einer veresterten Carboxylgruppe erfolgtin üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit
einem entsprechenden Alkohol, z.B. in Gegenwart einer Mineral-· säure, wie Schwefelsäure; und vorteilhaft in Gegenwart von Ammoniumchlorid. ' · .
Y kann auch für eine Trihalogenmethylgruppe,, vor allem die Trichlormethylgruppe stehen, die in üblicher Weise, insbesondere in Gegenwart starker Basen, z.B. der genannten, zur freien Carboxylgruppe hydrolysiert werden kann.
Y kann aber auch eine eine Oxo- oder Thioxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe mit Ausnahme einer veresterten oder amidierten Carboxylgruppe f wie eine Säurehalogenid-, wie Säurechlorid-, Säureanhydrid- (z.B. auch Keten-), Säureazid- oder Thioamidgruppierung sein, die z.B. durch Umsetzen mit Wasser, Alkoholen, Ammoniak oder arn Stickstoffatom· mindestens, ein Viasserstoffatom aufweisenden Aminen, wie z.B. auch Hydrazin oder Hydroxylamin, in eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe umgewandelt werden kann. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, wenn erwünscht, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder . -r · anorganischen Basen, oder gegebenenfalls von Katalysatoren und/oder Oxydationsmitteln, gegebenenfalls in saurem oder
D neutralem Milieu.
x> Y kann aber auch ein geeignetes Metallatom der I A Gruppe
j£ des periodischen Systems^ z.B. Lithium oder Natrium, oder die -* Gruppe der Formel -Mg-HaI sein, worin Hai ein Halogenatom, wie
Cf)
CD
-j Chlor-, Brom- oder Jod bedeutet. Eine solche Gruppe Y kann beispielsweise durch Umsetzen mit Kohlensäure oder ihren in dieser Urnsetzung eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe ergebenden Derivaten, .wie Estern, Ester-halogcnlden, Amid-halo-
geniden, Ameisensäurederivaten in die gewünschte freie, ver- . esterte oder amidierte Carboxylgruppe umgewandelt werden. So kann man mit Kohlendioxyd oder z.B. Diäthylcarbonat, Aethyl-.oder Benzyl-chloroformiat oder Carbamoylhalogeniden, z.B. Carbamidchlorid umsetzen. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Aether, z.B. Diäthyl- oder Dibutylather oder Tetrahydrofuran.
Y kann ferner einen zur Carboxylgruppe oxydierbaren Rest, wie einen Rest der Formel R1-CO-, worin Rr für eine Carboxylgruppe, eine Methylgruppe oder einen araliphatischen oder insbesondere einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest steht, der am ersten Kohlenstoffatom eine Sauerstoffunktion trägt., oder insbesondere eine Formylgruppe oder ein.reaktionsfähiges Derivat ' einer Formylgruppe, wie ein Hydrat, bedeuten und durch Oxydation in eine Carboxylgruppe überführt werden. Eine Sauerstoffunktion ist hierbei eine Oxo- oder Hydroxylgruppe. Zur Oxydation einer Formylgruppe kommen beispielsweise Silberoxyd in Alkali, z.B. in Natronlauge oder andere gebräuchliche Oxydationsmittel in Betracht.
Die Oxydation von Resten der Formel R"-CO-, wobei R"
ο ο
die oben für die Substituenten des Amidstickstoffatom angegebenen Bedeutungen haben kann, kann auch im Wege einer Beckmann'sehen Umlagerung erreicht werden, wobei durch eine intramolekulare Disproportionierung die Carbonylgrüppe zu einer Carbamoylgruppe d.h. einer durch ein Aminostickstoffatom substituierten Carboxylgruppe oxydiert wird. Man bildet hierzu das Ketoxim, vorzugsweise durch Um- = ·————·—— ■—■—■——————
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setzung mit Hydroxylamin, und lagert das Oxim in üblicher Weise, z.B. mit sauren Mitteln, wie Schwefelsäure, oder Phosphorpentachlorid um. Die Oxydation von Resten der Formel
R"-CO- kann auch durch eine Schmidt'sehe Reaktion mit ο
Stickstoffwasserstoffsäure, zweckmässig in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels,.wie Benzol, und einer starken Säure, vorzugsweise Schwefelsäure, durchgeführt werden, wobei ein substituiertes Säureamid entsteht.
Steht Y für eine gegebenenfalls veresterte Carboxycarbonylgruppe, so kann die Ueberführung in die gegebenenfalls entsprechend veresterte Carboxylgruppe auch ohne Oxydationsmittel, durch Decarbonylieren durchgeführt werden. Das Decarbonylieren erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Erhitzen, gegebenenfalls in Anwesenheit von Schwefelsäure, oder katalytischen Mitteln, z.B. Glaspulver oder Kupfer.
Die neuen Verbindungen, in denen der Rest Rp für Wasserstoff steht kann man auch erhalten, wenn man in einer-"· Verbindung der Formel VIII " * >* .·".",' '. ' " '"
R-Ph-C-X (VIII) ,
worin R, Ph, R, und X die angegebenen Bedeutungen haben und Y' einen abspaltbaren Rest bedeutet, Yr abspaltet.
Der abspaltbare Rest Y1 ist vor allem ein Acylresfc, v/ie eine freie Carboxylgruppe oder ein Niederalkanoylrest.
Die Abspaltung einer freien Carboxylgruppe kann In üblicher
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ν~" -■■.·;■. ■■■'■■/ ·':.
Weise durch Decarboxylierung vogenommen werden, z.B. durch gelindes Erwärmen oder Erhitzen.
Die Abspaltung eines Niederalkanoylrestes, insbesondere eines Acetylrestes kann in üblicher Weise, wie für die Spaltung von ß-Ketoestern bekannt, erfolgen, insbesondere durch Einwirkung starker Basen, wie z.B. Alkalihydroxyd, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder Alkallalkoholat, z.B. Natriumäthylat, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und in einem inerten Lösungsmittel.
Als Rest Y' kommen ferner freie oder reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppen, insbesondere die unten genannten, verätherte , Mercaptogruppen oder disubstituierte Aminogruppenin Betracht. Diese Gruppen können insbesondere unter Aus-' tausch gegen Wasserstoff abgespalten werden. Eine freie Hydroxylgruppe kann direkt gegen Wasserstoff ausgetauscht ■werden, z.B„ durch naszierenden Wasserstoff, wie beispielsweise durch Zink/Chlorwasserstoff, vorzugsweise in Aethanol, oder wie angegeben reaktionsfähig verestert und dann reduziert werden» Als Reduktionsmittel für reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppen, insbesondere Halogenide, kommt insbesondere naszierender Wasserstoff in Betracht, z.B. . " Zink, vorzugsweise Zinkstaub, in OH-haltigen Lösungsmitteln, * wie z.B, Essigsäure, Essigsäure zusammen mit Chlorwasserstoff, Wasser, Aethanol, Kalilauge, und ferner z.B. Natriumamalgam, insbesondere in saurer Lösung» Auch Jodwasserstoff, gegebenenfalls in Gegenwart von rotem Phosphor, kann als Reduktions-
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mittel verwendet werden. Zum Austausch einer ver'ätherten Mercaptogruppe, z.B. einer Methylmercaptogruppe reduziert man beispielsweise unter milden Bedingungen, wie mit- Hilfe von Raney-Nickel. Disubstituierte · v Aminogruppen, z.B. Diniederalkylaminogruppen, wie Dimethylaminogruppen können insbesondere durch Reduktion mit einem Alkalimetall, wie Natrium in flüssigem Ammoniak gegen Wasserstoff ausgetauscht v/erden«
Die neuen Verbindungen können auch erhalten werden, wenn man in einer Verbindung der Formel IX
R1 ·
R0-Ph-G-X :(IX) I
worin Ph, R,, Rp und X die angegebenen Bedeutungen haben und R einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylrest bedeutet, der an den Kohlenstoffatomen in 1- und 2-Stellung je einen ab- ' spaltbaren Rest Y" trägt, die beiden Reste Y" unter Einführung einer l,2rDoppelbindung abspaltet;. .
Die Reste Y" können gleich.oder verschieden sein. Gleiche Reste Y" sind insbesondere Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Jod. Sind die Reste Y" verschieden, so ist einer, insbesondere der in 2-Stellung, insbesondere ein Wasserstoffatorn und der andere, insbesondere der in 1-Stellung.eine freie oder reaktionsfähig veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe,, eine quaterhisierte Ammoniumgruppe, z.B. eine Trimethylarnmonlum- ^ruppe, eine Alkylnulfonylgruppe, z.B. eine Methylsulfonylgruppo^
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eine ternäre SuIfoniumgruppe, z.B. eine Dimethylsulfoniuragruppe oder eine Dialkylaminoxydgruppe, z.B. eine Diäthylaminoxydgruppe. Die Abspaltung-erfolgt in üblicher Weise. Ist der eine Rest Y" eine freie oder verätherte Hydroxylgruppe, so führt man diese z.B. in Gegenwart von starken Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Schwefelsäure, oder Halogenwasserstoffsäure, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, durch. Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist z.B. eine mit einer starken .organischen'oder, anorganischen Säure veresterte Hydroxylgruppe, z.B. ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod, oder eine Arylsulfonyloxygruppe, wie p-Toluolsulfonyloxygruppe, oder
eine Xanthogenylgruppe, ferner auch eine Aeyloxygruppe, insbesondere eine Acetoxygruppe. Eine verätherte Hydroxylgruppe ist , insbesondere eine Niederalkoxygruppe, z.B. eine Methoxygruppe. Ist der eine Rest Y" eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, so arbeitet man vorzugsweise in basischem Milieu, beispielsweise in Gegenwart von anorganischen Basen, wie Metallhydroxyden, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder Carbonaten, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder organischen Aminen, wie z.B. Pyridin, und gegebenenfalls bei erhöhter g Temperatur. Ist der eine Rest Y" eine Xanthogenylgruppe, so
_» kann die Abspaltung vor allem ohne Lösungsmittel oder in ·σ>· · ;-: ·■...:■ " - - ; ■"■■:"■■ : '-.
^ einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Di- oder Triäthylenglykoldimethyläther, und bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise unter vermindertem Druck, dur.·..-!geführt werden.
Ist der eine Rest Y" eine' quatornisterte Ammonium-
gruppe, insbesondere eine Trimethylammoniumgruppe,- eine Alkylsulfonyl-, ternäre Sulfonium- oder Dialkylaminoxydgruppe,, so kann die Abspaltung der Reste Y" vorzugsweise thermisch durchgeführt werden, beispielsweise durch Erhitzen ohne Lösungsmittel, vorzugsweise unter vermindertem Druck, oder in einem hochsiedenden Lösungsmittel, z.B. Di- oder Triäthylenglykoldimethyläther, vorzugsweise unter vermindertem Druck.
Sind in 1- und 2'-Steilung, zusammen zwei gleiche Reste Y", insbesondere zwei Halogenatome, z.B. zwei Bromatome, vorhanden,· so kann die Abspaltung der Reste Y" vor allem durch metallische Reduktion durchgeführt werden. Als Reduktionsmittel kommen vorzugsweise Zink und Säure, z.B, Essigsäure, oder Zink und Wasser oder Alkohol, z.B. Aethanol, in Betracht, Die Abspaltung kann ferner mit Natriumiodid und Alkohol, z.B. Aethanol, durchgeführt werden. ■ ·
Ferner erhält man die neuen Verbindungen, in denen R, und R je ein Wasserstoffatom bedeuten, wenn man in einer Verbindung der Formel X "'..*"■
o · .■·'.'■
ii ■ ·'■.-■·■
R-Ph-C-X , (X)- .·
o. worin R, Ph und X die angegebenen Bedeutungen haben, die a-
CD
O
CD
Oxogruppe zu zwei V/asser stoff atomen reduziert. -^ Die Reduktion kann nach bekannten Methoden, beispiels~ ^ weise nach der Methode von Wolff -Kishner durch Zersetzen der» entsprechenden Hydrazone oder Semicarbazone mit Alkallalköholaten, vric Matrlumäthylat, vorzugsweise unter Druck und boi
erhöhter Temperatur, oder nach der Modifikation von Huang-Minion durch Erhitzen der a-Oxoverbindung mit Hydrazin und einem Alkalihydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie z.B. Di- oder Triäthylenglykolj und Abdestillieren des gebildeten Wassers/ oder nach der Thioacetälmethode durch Reduktion des entsprechenden Mercaptals, wie z.B. des Pläthylmercaptals, oder des Aethylenmercaptals' mit einem geeigneten Reduktionsmittel,oder nach der Methode von CleiTimensen mit amalgawiertem Zink in Salzsäure, vorzugsweise in konzentrierter Salzsäure, erfolgen.
Die neuen Verbindungen, die in der Gruppierung
- G- (XIII)
I ■""..·■
mindestens eine äthylenische Doppelbindung enthalten, können auch erhalten werden, -wenn man in entsprechenden Verbindungen, die in der Gruppierung XIII an zwei benachbarten Kohlenstoff-. atomen je einen Rest Y", insbesondere einen der oben genannten, aufweisen, die beiden Reste Y" abspaltet. Die Abspaltung kann insbesondere in der angegebenen Weise durchgeführt werden. ο Die beiden Reste Y" können neben den bereits ge-
*£- nannten Resten auch einen Rest der Formel
co . ■ - - . ■
Ar A
Ar
O - P-Ar
bedeuten, viobei Ar einen Ary!rest, z.B. einen Phenylrest be-
deutet. Reste dieser Art spalten sich wegen der thermodynamisehen Stabilität des hierbei gebildeten iTriarylphosphinoxyds ohne weitere Einwirkung von Reagenzien ab, wenn man die entsprechende Verbindung in einem inerten Lösungsmittel, z.B. . einem Aether, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder einem Alkohol, bei gewöhnlicher oder gegebenen-, falls erhöhter Temperatur stehen lässt.
Erfindungsgemässe Verbindungen, in denen mindestens eine
der Reste R1 und Rp von Wasserstoff verschieden ist, kann man auch
erhalten, indem man Verbindungen der Formel jl
R - .Pb - C - X ■ ι • Hai
worin R/ Ph, R, und X die angegebenen Bedeutungen haben und Hai für ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom steht, mit einer geeigneten metallorganischen Verbindung, z.B. einer magnesiu oder insbesondere einer alkalimetall-organischen Verbindung, wie einer Natrium-.oder Lithiumverbindung z.B. Lithiummethyl, umsetzt. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft in einem iner ten Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen,, abwandeln oder abspalten.
So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen Reste X ineinander umwandeln.
σ ο to
Veresterte Carboxylgruppen und amidierte -Carboxylgruppei
^l d.h. Carbamylgruppen, können in üblicher Weise/ z.B. durch Hydrooo ·
lyse, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen oder starken «j
Säuren, z.B. den oben genannten, in freie Carboxylgruppen übergeführt werden. Wenn erwünscht, kann man bei der Hydrolyse von Carbarnyl gruppen Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen.
Freie oder veresterte"Carboxylgruppen lassen sich auch in üblicher Weise in Carbamylgruppen überführen, z'.B. durch Umsetzen mit Ammoniak öder am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatorn aufweisenden Aminen und gegebenenfalls
■ Dehydratisierung des intermediär entstandenen Ammoniumsaizes.
Freie Carboxylgruppen lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure,ζ.B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z.B. einem Diazoalkan. Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes der Säure, z.B. des Natriumsalzes mit einem reaktionsfähig veresterten Alkohol, z.B. einem Halogenid, wie einem Chlorid durchgeführt werden.
. Freie Carboxylgruppen können z.B. auch in übli-
eher Weise in Säurehalogenid- oder -anhydridgruppierungen übergeführt werden, z.B. durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie. Thionylchlorid, Phosphor-
o pentachlorid oder Phosphortribromid, oder mit Säurehälo- '
^J genlden, wie Chlorameisensäureestern. Die Säureanhydrid- σ> ■".■-■■-'" ..'■■".'.■'. - .- ■■"■·: . ■ "■ . ■ ^- oder -halogenidgruppen können dann in üblicher Vfeise, durch
to Umsetzen mit entsprechenden Alkoholen, v/enn erwünschb·
in-Gegenwart .von säurebindenden Mitteln,:.v/ie organischen
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oder anorganischen Basen, oder mit Ammoniak in veresterte Carboxylgruppen bzw, Carbamy!gruppen übergeführt werden»
Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen, worin R, und/oder Rp Viasserstoffatome bedeuten, Substit'uenten R1 bzw. R0 einführen. Beispielsweise kann man eine enbsprechende Verbindung, vor allem einen Ester oder ein·*. ' Amid,in das a-Metallsalz überführen, z.B. durch Umsetzen mit starken Basen, wie ' Alkalimetallamiden, -hydriden oder -kohlenwasserstoffverbindungen, wie Natriumamid, -hydrid oder Phenyl- oder Butyllithium, und dann dieses, Vorzugsweise ohne Isolierung, mit einem reaktionsfähigen EstTei» eines entsprechenden Alkohols, z.B. eines Alkohols der Formel -R1OH bzw. Rp0^ umsetzen. Reaktionsfähige Ester sind insbe- · sondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, v/ie Chlor-j Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit Arylsulfonsäuren, v/ie Benzol-, ρ-Brombenzol- oder ρ-Toluolsulfonsäure. · -, "·-.'.
In erhaltenen Verbindungen, die ah einem aromatischen Rest freie Hydroxylgruppen enthalten, können diese ο ■
to verethert werden. Die Verätherung erfolgt in üblicher Weise* oo . .
Ot z.B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines
~* Alkanols, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base. · ■
co '"■■■■-
«^i . ■ In erhaltenen Verbindungen, die Nitrogruppen an aromatischen Resten enthalten, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren, z.B. mit Eisen und Salzsäurei: ·.·.'..·
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. ' Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangs- · stoffen erhält man gegebenenfalls salzbildende Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. So erhält man saure Endstoffe, d.h. solche, in denen eine freio Carboxylgruppe vorliegt, in freier Form oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vorallem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z.B. Salze mit "- organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt v/erden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesiumöder Calciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich freie Säuren, in üblicher V/eise, z.B. durch Umsetzen mit
sauren Mitteln, freisetzen; Endstoffe mit basischem Charakter kann man ebenfalls in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der basischen Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von . - " '
den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit'organischen
-* oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur <y>
_» ■ Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind,
Salze- gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphor-
säuren. Salpetersäure, Perchlorsäure; alipha.tische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder1 p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyathansulfon-, Aethylensulfonsäurej Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin oder Tryptophan,Lysin oder Arginin.
Die Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z.B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwisehen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen. " .
o Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl
"> der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der An- ·
cn zahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische .^ Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (z.B. Racematgemische) vorliegen. . . ' · ;
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können
auf Grund-der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisorneren (diastereomeren) reinen Isomeren (z.B.Racemate) aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.; ... .
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder, durch Umsetzen einer freien Carbonsäure mit einer mit der
racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven'Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomoren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Eine besonders gebräuchliche optisch aktive Base ist z.B. die D- und L-Form-von Cinchonin. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der-bei-
den Antipoden·.·· · ·-'-- · ·· ^-· - # · / ' . · ■
•Erhaltene Racemate basischer Verbindungen lassen sich ferner durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese V/eise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch .aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von.Weinsäure, Dl-
o-Toluylweinsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt., oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe-abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls
in Form ihrer Salze vorliegt. ·
So können die neuen Verbindungen, in denen R und Rp
zusammen einen Alkylidenrest bedeuten, erhalten werden, wenn man in einer Verbindung, die in α-Stellung einen Rest Y1, insbesondere einen der oben genannten, und an einem. C-Atom des Restes R,, insbesondere an dem ersten C-Atom, (α-Stellung des * Restes R.), einen Rest Y", insbesondere eine Alkoxygruppe oder ein Halogenatom auf v/eist, die Reste Y' und Y" abspaltet. Die Abspaltung kann insbesondere in der angegebenen Weise durch- ' geführt werden. Intermediär werden dabei Verbindungen gebildet, die in der Gruppierung der Formel XIII zwei verschiedene Q Reste Y" enthalten und dann wie angegeben weiter reagieren. Bei-
co spielsweise kann man eine a-Carboxy- oder a-Carbäthoxy-/5~Alkoxy~ ^ Verbindung, wie z.B. eine a-Carbäthoxy-ß-methoxy-Verbindung, ' ^ durch Behandlung mit starken Basen, z.B. Kalilauge,, in eine aß-ungesättigte Verbindung überführen.
Die neuen Verbindungen kann man auch erhalten, wenn man'
Verbindungen des Typs der Formel VII/ in denen Y eine Hydroxymethylgruppe ist, z.B. mit einem geeigneten Oxydationsmittel, oxydiert. Dabei werden intermediär Verbindungen der Formel VII, worin Y eine Formy!gruppe, bedeutet, gebildet, die dann wie oben angegeben weiter oxydiert wird; z.B. kann die Hydroxymethylgruppe zunächst in eine Formylgruppe, z.B. mit fein verteiltem Mangandioxyd, vorzugsweise in einem inerten,neutralen, organischen Lösungsmittel, wie z.B. Petroläther, Chloroform, Aceton oder Aether, und dann, z.B. wie oben angegeben, in eine Carboxyl-
gruppe überführt werden.
Man kann auch eine entsprechende Verbindung, die am zur Carboxylgruppe oder zur abgewandelten Carboxylgruppe α-ständigen C-Atom oder in einem der Reste R, und R eine Oxogruppe aufweist, mit einem Phosphorylid, z.B. einem Triphenyl-. phosphorylid umsetzen,-wobei man zweckmässig in einem inerten
Lösungsmittel, wie einem Aether, z.B. Diäthyläther oder Tet.ra-. hydrofuran, oder in Methylenchlorid oder einem Alkohol arbeitet. Es wird hierbei intermediär eine der bereits oben genannten .Verbindungen gebildet, die an der Gruppierung
to ' '
cd «2 '
σ> ■■'.-■■■■*.■.
•^. einen Rest der Formel
« ■ fr Ar
^ O - Ρ— Ar
trägt und erfindungsgemäss unter Abspaltung dieses Restes zum gewünschten Endprodukt weiterreagiert· '
Die neuen Verbindungen werden ferner erhalten, wenn man
ein entsprechendes Diazoketon z.B. nach der Methode von Arndt-Eistert mit V/asser, Alkohol, Ammoniak, primären oder sekundären Aminen, in eine Verbindung mit einer freien, veresterten oder amidierten Carboxylgruppe überführt. Dabet werden intermediär entsprechend Formel VII Verbindungen gebildet, viorin Y zusammen mit einem der Reste R, oder Rp eine Ketengruppierung bedeutet und die dann wie angegeben weiter reagieren.
? θ k
Vorzugsweise setzt man ein Diazoketon der Formel R-Ph-C-CfI7N=N worin R und Ph die angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Metallkatalysators,.insbesondere kolloidalem Silber, und bei erhöhter Temperatur um.. Kaη kann die Umsetzung aber auch in alkoholischer Lösung durch-· führen, ferner in wässrigem oder ammoniakalischem (oder Amin- ■ basischem) Milieu, insbesondere bei erhöhter Temperatur.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen. . * · · ■
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie ^ neu sind, nach'an sich bekannten Methoden hergestellt werden". "
oo Die als bevorzugte Ausgangsstoffe verwendeten Nitrile
\ der Formel . ■ '. -
CD " . - : ■-■·■■■»
• - . , R-Ph-G—C^K
R2 . .
können z.B. erhalten werden, wenn man eine Verbindung der
Formel . -' . .
HaI-Ph-O-R1
■· ·
worin Hai ein Halogenatom,,, wie ein Chlor- oder Bromatom, b'edeu tet in ein entsprechendes Ketal, bzw. Acetal z.B. ein Aethylen-' ketal, überführt, die erhaltene Verbindung mit Magnesium in das entsprechende Grignard-Reagens überführt und dieses mit einem entsprechenden Cycloalkanon umsetzt. In der so erhaltenen [1-Hydroxy-eyeloalkyL]-Verbindung wird die Hydroxylgruppe, vorteilhaft in Gegenwart von Säure, ; unter Bildung einer 1,2-Doppelbindung abgespalten und
- ■ ■ . · ■
in der so erhaltenen Verbindung der. Formel .
I1
■-..■.' R-Ph-C=O ' . . '
'■■ο. ' '·' '■"■. ■ - . . ' . '__ .-·■"■. ' ° die Oxogruppe auf übliche Weise' zur Hydroxylgruppe redu- ·
-^ ziert. Die Hydroxylgruppe v/ird dann in üblicher V/eise^ · .cn
-a z.B. durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder
OO . ■ . -
^ Schwefels, wie Phosphor :ychlorid oder Thionylchlorid oder älmliche Bromide, in ein entsprechendes Halogenatom umgev;andelt, das dann durch Umsetzen mit einem SaIy1 dor
Cyanwasserstoffsäure, wie Natriumcyanid, in die Cyanogruppo übergeführt werden kann. Verbindungen, in denen R^ nicht Wasserstoff bedeutet, können erhalten werden, indem man den Rest R_ z.B. in das Nitril einführt, beispielsweise in ähnlicher Weise, wie oben für die Ester und Amide boschrieben, über das α-Metallsalz und Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols,
Die neuen Verbindungen können z.B., in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, Vielehe sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Sals©, besonders der therapeutisch verwendbaren Alkalimetallsalze,, in Mischung mit einem z.B. für die enterale, parenteral·?? oder topische Applikation geeigneten pharmaseutisehen organischen oder anorganischen, festen oder- flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit'den n'euen'Terbindiinge'n^; nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose,, · ' . Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Propylenglykole., Vase-
o line oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmacy " ' ,- _'.-'"-zeutischeh Präparate können z.B. als Tabletten, Dragdes^
cr> Kapseln, _ Suppositorien, Cremen, Salben oder in flüssiger · oo Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspen- ° sionen oder Emulsionen" vorliegen. Gegebenenfalls sind sie. sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konser-
vierungs-, Stabilisierung^-/..Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osniotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate v/erden nach üblichen Methoden gewonnen»
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher. beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden geben, ,
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Beispiel 1
Eine Lösung von 50,3 g a-[p-(l-Cyclohepten:/l)-phenyl]-propionsäurenitril und 26 g Kaliumhydroxyd in 2IOO ml Aethanol und 8o ml Wasser wird 36 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abdampfen des Aethanols im Vakuum wird der Rückstand in Vfasser aufgenommen. Die wässerige Lösung wird zuerst mit Aether ausgeschüttelt, dann mifc konzentrierter Salzsäure sauer gestellt und wieder mit Aether extrahiert. Diese Aetherextrakte, die mit Wasser ge waschen wurden., liefern nach dem Trocknen über Natriumsulfat, Eindampfen im Vakuum und Umkristallisieren aus Aether-Petroläther die a-[p-(l-Cycloheptenyl)-phenyl]-propionsäure der Formel ·
1OOH
in Form von farblosen Kristallen vom F. 105 - 107 ·
o Das Natriumsalz wird durch Lösen dieser Carbon-
o .
"> säure in der berechneten Menge äthanolischer Natronlauge ■ cn und durch Eindampfen im Vakuum erhalten. Es besitzt einen ^ Zersetzungspunkt von 229 - 233°.
-o Das als Ausgangsmaterial verwendete a~[p-(l~
Cycloheptenyl)~phenyl]-propionsäurenitril kann folgender-
massen hergestellt werden!
Eine gut verrührte Suspension von I2J,β g Magnesium-Spänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in I50 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei βθ tropfenweise mit einer Lösung von 97.»6 g 2-(p-Bromphenyl)~ 2-methyl-l,3-dioxolan in 5OO ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur βθ0 nicht überschreitet. Am Schluss erwärmt man noch J>0 Minuten auf 60 , kühlt dann auf 20 ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit 61J g Cycloheptanon. Nachdem man während einer Stünde auf 50 - βθ erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis und 200 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Man extrahiert mit Aether, trocknet über Natriumsulfat und' dampft ein. Der Rückstand wird aus Aether-Petroläther umkristallisiertj wobei man das 2-[p-(l!-Hydroxy-cycloheptyl)-phenyl]-2-methyl-1,3.-dioxolan als farblose kiistalline Verbindung vom F. 78 - 80° erhält^ ' ·
Eine Lösung von 43 g dieser Verbindung in ZhQ ml Eisessig und 90 ml 2-n. Salzsäure wird 1 Stunde auf 100 erwärmt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 300 ml Wasser, extrahiert mit Aether, wäscht mit 2-n. Natriumbicarbonat- ' Lösung und dampft die über Natriumsulfat getrockneten Aetherextrakte ein. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum
'■"."' . 0 0 9 816/1897 ORIGINAL INSPECTED
. 1349987
destilliert und liefert das p-(l-Cycloheptenyl)-acetophenon als dickflüssiges OeI vom Kp. 140°/0-jQ^ mr« Hg»
Eine Lösung von ^9 g dieses Ketons in 100 ml Methanol wird unter Rühren tropfenweise zu einer auf 0° abgekühlten Lösung von 11 g Natriumborhydrid in 500 ml Methanol und 100 ml Wasser gegeben. Die Reaktionslösung wird noch 1^2 Stunden bei 5 bis 10 verrührt und dann 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Man versetzt anschliessend mit 600 ml"Wasser,■extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Man erhält so als öligen farblosen Rückstand das 1-Hydroxy-!-[p-Cl-cycloheptenyl)-phenyl]-äthan.. .
49 g dieser Hydroxyverbindung werden in ^00 ml absolutem Benzol gelöst, mit 28 ml Thionylchlorid versetzt und während 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nachdem man im Vakuum eingedampft hat, wird eine ' Lösung des so erhaltenen l-Ghlor-l-Cp-(l-Cycloheptenyl)-phenyl}-äthan in 100 ml Dimethylsulfoxyd zu.einer auf 50 60° erwärmten Suspension von 26 g Natriumcyanid in I50 ml Dimethylsulfoxyd unter Rühren gegeben. Man lässt noch-1 Stunde* bei dieser Temperatur nachreagieren, kühlt dann ab, versetzt mit I50 ml Wasser und extrahiert mit Aether-Essigester 1:1. Die organischen Aetherextrakte werden-mit-Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und liefern das rohe, für die oben beschriebene Hydrolyse vef-
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wendbare a-[p~(l~Cyeloheptenyl)-phenyl] -propionsaurenitril in Form eines braunen dickflüssigen OeIs.
. ■ ■ - - Beispiel 2
Eine Lösung von 27., 5 S α-[p-(I-Cyclopentene!)« phenyl]-propionsäurenitril und 16,5 S Kaliurahydroxyd in 200 ml Aethanol und Ho ml V/asser wird 30 Stunden unter Rückfluss gekocht» Man dampft im Vakuum ein, nimmt den Rückstand .in Wasser auf und extrahiert mit Aether. Die klare■wässerige Lösung wird mit 5-n. Salzsäure sauer gestellt und mit Aether extrahiert. Die über Natriumsulfat; getrockneten Äether-Extrakte werden eingedampft, der feste Rückstand aus Aether-Petroläther umkristallisierfc»■ Man erhält so die a-[p-(l-Cyclopentenyl)-phenyl]-propion^
säure der Formel . " . .
CH-COOH
in Form von farblosen Kristallen vom P. 137 ~
Das Natriumsalz wird durch Lösen dieser Carbonsäure in der berechneten Menge äthanolischer Natronlauge und durch Ausfällen mit Aether gewonnen. '
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■■ SS ■ - s ·
Das als Ausgangsinaterial verwendete 2-Fp-(l-Cyelo~ pentenyl)-phenyl]-propionsäurenitril kann folgcndermasseii hergestellt werden:
■ ·
Eine gut verrührte Suspension von 7,3 g Magnesiumspänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in I50 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 60° tropfenweise mit einer Lösung von 48,6 g 2-(p-Bromphenyl)-2-methyl-l,3-dioxolan in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 6o° nicht überschreitet. Am Schluss erwärmt man noch 30 Minuten auf 60°, kühlt dann auf 20° ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit 21,6 g Cyclopentanon. Nachdem man eine Stunde auf 50 - 60 erwärmt hat,, wird die Reaktionsmischung eingedampft und der Rückstand mit Eis und 200 ml gesättigter wässeriger Ammoniumchlcrid-Lösung versetzt. Man extrahiert mit Aether, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Aether-Petroläther umkristallisiert, wobei man das 2-[p-(l'-Hy-.
droxy cyelopentyl)-phenyl]-2-methyl-1,3-dioxolan vom
F. 90 - 91° erhält.
Eine Lösung von I5 g dieser Verbindung in 80 ml Eisessig und 30 ml 2-n. Salzsäure wird während 1 Stunde auf 100° erwärmt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit 200 ml Wasser und extrahiert mit Aether. Die Aetherschichten werden mit 2-n. Matriumbicarbonatlösung gewaschen, über
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Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstandliefert nach der Umkristallisation aus Aether-Petroläther! das p-(l-Cyclopentenyl)-acetophenon vom F. 100 - 102 »
Eine Lösung von 30 g dieses Ketons in 200 ml Methanol wird tropfenweise unter Rühren zu einer auf 0 abgekühlten Lösung von 7*8 g Natriumborhydrid in 300 ml Methanol und 60 ml-Wasser gegeben. Man rührt anschliessend noch während lY2 Stunden bei 5 - 10 , lässt ΐβ Stunden stehen, versetzt mit Wasser und extrahiert mit Methylenehlorid. .">,,"·
Die Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat ge- :"S"S>'" trocknet, eingedampft und der Rückstand aus Aether-Petroläther umkristallisiert, wobei man das 1-Hydroxy-1-Cp-(I-cyclopentenyl)-phenyl]-äthan vom F. 90 -.92 erhält.
Eine Lösung von35*5 S dieser Hydroxyverbindung in 350 ml absolutem Benzol wird mit 21 ml Thionylchlorid versetzt und 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Man dampft anschliessend im Vakuum ein, löst das so erhaltene rohe ölige l-Chlor-l-Cp-(l-cyclopentenyl)-phenyl]-äthan in 50 ml Dirnethylsulfoxyd und gibt es unter Rühren zu einer auf 50 - 60° erv/ärmten Suspension von 2.3 g Natriumcyanid in 400'ml Dimethylsulfoxyd zu. Nachdem man eine Stunde bei dieser Temperatur gehalten hat, kühlt man ab, verdünnt mit 300 ml V/asser und extrahiert mit Aether-Essigester (1:1). Die organischen Extrakte wurden mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und liefern das rohe
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ölige a~[p-(l-Cyclopentenyl)-phenyl]-propionsäurenitril, * welches für die oben beschriebene Hydrolyse direkt eingesetzt werden kann.
Beispiel 3
Eine Lösung von 2-^ g eines Gemisches von α-[ρ-?(β-Methyl-1-cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäurenitril und a-[p-(2-Methyl-l-cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäurenitril und 11 g Kaliumhydroxyd in 200 ml Äethanoi und 70 nil Wasser wird 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abdampfen des Äethanols im Vakuum wird der Rückstand in Wasser gelöst und mit Aether extrahiert. Die wässerige Lösung wird mit 5-n· Salzsäure sauer gestellt und mit Aether extrahiert. Der ölige Aetherrüekstand wird in Aether gelöst und mit einer Lösung von Natriumäthanolat in Aethanol versetzt, wobei ein Gemisch des a-[p~(6-Methyl-l-GyelGhexenyl)-phenyl]-propionsäurenatriumsalzes und des a'-Cp-^-Methyl-l-cyclohexenyl)-phenyl] propionsäure-natriumsalzes der Formeln ·
■GH—
GH3
CH-
-COOffa
-COOHa
ausfällt, welches durch Filtration, Waschen mit Aceton--Aether und Trocknen im Vakuum bei 60° isoliert wird.
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Das als ..'Ausgangsrnaterial verwendete a-(p-
(Methy 1 -1 -eyelohexenyl) -phenyl ] -propionsaurenitril-Gemisch kann
ι ."·'.."-folgendermassen hergestellt Werdens
Eine gut verrührte Suspension von 8,8 g Magnesiumspänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in ISO ml absolutem Tetrahydrofuran wird .bei 6ö° tropfenweise mit einer Lösung von 23 g 2-(p-Bromphenyl)-* 2-methyi-l,3-dioxolan in 450 ml absolutem Tetrahydrofurit versetzt. Das Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 6ö nicht überschreitet· Am Schluss erwärmt man noch 30 Minuten auf 60 , kühlt dann auf 5 ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit 41 g 2-Methy!cyclohexanon. Nachdem man während einer Stunde , auf 50 - 60 erwärmt hat, wird die Heaktionsmischung[ abfiltriert und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis und einer gesättigten wässrigen Ammonium-Chlorid -Lösung versetzt. Man extrahiert, mit Aether, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Aether-Fetroläther umkristallisiert, wobei man das 2-[ß-(21-Methyl-1'-hydroxy-cyclohexyL)-phenyl·]-2-methyl-1,5-dioxolan vom F. 77-80° erhält. · "
Eine Lösung von 33 & dieser Verbindung in 15Q Eisessig v/ird mit 80 ml 2-n. Salzsäure versetzt und wä 1"Stunde auf 100° erwärmt. Man kühlt ab, versetzt mit yOÖ ml V/asser, extrahiert mit zweimal ~$QQ ml Petrolätheij,
trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand^
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Anlage zur Eingabe vom 6.1.1570 in Sacken der !Patentanmeldung Aktenzeichent P 19 ^-9 987.7
Anmelder s .CIBA Aktiengesellschaft - IT.2. t21' 559-BR/H-öese $£76/
_.59_ 1349987
wird im Hochvakuum· destilliert, wobei ein Gemisch 7*3 von p-(6-Methyl-i-cyclohexenyl)-acetophenon und p-(2-Methyl-i-cyclohexenyl)-acetophenon als schwach gelbes Öl vom Kp. 130 H0°/0>2 mm Hg erhalten wird.
Zu einer auf 5° abgekühlten lösung von 4 g Hatriumborhydrid in 200 ml Methanol und 40 ml Wasser gibt man unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 23 g des oben beschriebenen Keton-Gemisches zu. Man rührt anschließend noch 1 1/2 Standen bei 5 bis 10°, läßt 16 Stunden stehen, versetzt mit 600 ml Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein* Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei ein Gemisch von 1-Hydroxy-1-/p~(6-methyl-1-cyclohexenyl)-phenyl^-äthan und 1 -Hydroxy-1 -/p-( 2-methyl-1 -cyclohexenyl)-phenyl7-äthan als farbloses öl vom Kp. 120 - HO0/ 0,1 mm Hg erhalten wird.
Eine lösung von 23 g dieses Gemisches in 200 ml absolutem Benzol wird in Gegenwart von 11,5 ml !Thionylchlorid 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Man dampft im Vakuum ein, löst das so erhaltene rohe, ölige Gemisch von 1-Chlor-1-/p-(6-methyl-1-cyclohexenyl)-pheny3j7-äthan und 1-Ghlor-1-i/p-(2-methyl-1-cyclohexenyl)-phenyi7-äthan in 30 ml Dimethylsulfoxyd und gibt unter Rühren tropfenweise zu einer auf 50° erwärmten Suspension von 18 g ETatriumcyanid in 120 ml Dimethylsulfoxyd zu. Man läßt darauf noch während 2 Stunden bei 70-80° nachreagieren, kühlt -ab und versetzt mit 300 ml Wasser. Der Rückstand des eingedampften Ätherextraktes ist ein Gemisch 7:3 von «^-/p-iö-Methyl-T-cyclohexenylJ-phenylJ-propionsäurenitril und tf*-/p-(2-Methyl-1-cyclohexenyl)-phenyl7-propionsäurenitril, welches für die oben beschriebene Hydrolyse direkt verwendet werden kann.
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" Beispiel H '. - : ■ ■
Eine Lösung von l8 g a-[p-(*i-Methyl-1-eyelohexenyl)-phenyl]-propionsäurenitril und 9*2 g Kaliumhydroxyd in 120 ml Aethanol und 70 ml V/asser wird 21J Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abdampfen des Aethanols ara Rotationsverdampfer im Vakuum wird der Rückstand mit hOO ml Wasser versetzt und mit Aether extrahiert. Die!wässerige Lösung wird mit 2-n. Salzsäure angesäuert und mit Aether ausgeschüttelt. Der Rückstand der über Magnesiumsulfat getrockneten und eingedampften ätherischen Lösung wird aus Aether-Petroläther umkristallisiert, wobei man die a-[p-(4-Methyl-1-cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure der Formel .
COOH
in Form von hellgelben Kristallen vom F. 100. - 104° erhält. '
Das Natriumsalz wird durch Lösen dieser Carbonsäure in der berechneten Menge äthanolischer Natronlauge und durch Fällen mit Aether erhalten. ' - Das als Ausgangsmaterial verwendete a~[p~(ty~ Methyl-1-cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäurenitril kann folgendermassen hergestellt werdeni
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Eine gut verrührte Suspension von 7 .»3 S Magnesium-Spänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in I50 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 60° tropfenweise mit einer Lösung von 48,6 g 2-(p-Bromphenyl)-2-methyl-l>3-dioxolan in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt, Nachdem die Reaktion in Gang gekommen ist, tropft man den Rest der Lösung hinzu., darauf achtend, dass die Temperatur 60 nicht überschreitet. Man erwärmt am Schluss noch eine Stunde auf 50 - 60°, kühlt dann auf 20° ab und versetzt tropfenv/eise mit 34 S 4-Methyl-cyclohexanon. Anschliessend lässt man 1 Stunde bei 50 - 60 nachreagieren, dampft dann ein und versetzt den Rückstand mit Eis und einer ge-. sättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung. Man extrahiert mit Aether, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Aether-Pentan umkristallisiert, wobei man das 2-[ρ-(h'-Methyl-1'-hydroxy cyclohexyl)-
phenyl]-2-methyl~l,3-dioxolan vom P. 125 - 127° erhält.
Eine Lösung von 15 g dieser Verbindung in 80 ml Eisessig wird mit 30 ml 2-n. Salzsäure versetzt und eine Stunde auf 100° erwärmt. Nachdem man mit Wasser versetzt hat, extrahiert man mit Aether. Die ätherische Lösung wirci mit 2-n. BicarbonatlÖsung und mit Wasser gewasGhen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ajus Aether« Petroläther umkristallisierte feste Rückstand liefert das p-(4-Methyl-l-cyclohexcnyl)-acetophenon vom P. 50 - 52°·
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Zu einer- auf ..O ■ abgekühlten■ Lösung"-von 1,8 g Matrl* umborhydrid in 80 ml Methanol und 15 ml Wasser gibt man portionenweise unter Rührön 8,8 g ρ-(*i-Methyl-l-cyclohexenyl)~ acetophenon. Man rührt dann noch während lY2 Stunden bei 5 - 10° und k Stunden bei Zimmertemperatur, versetzt mit 200 ml Wasser und extrahiert dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid. Der Methylenchloridrückstand wird aus Petroläther umkristallisiert und liefert das 1-Hydroxy-1-Cp-(^- Me thy 1-1-eye lohexertyl)-phenyl]-äthan vom F. 65 - 6j°»
Eine Lösung von* 4,3 g dieser Verbindung in βθ ml absolutem Benzol wird in Gegenwart von 2,5 &nl Thionylchlorid 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Man dampft · im Vakuum ein, nimmt das rohe ölige l-Chlor-l-[p-(^-- . me thy 1-1 -cyclohexenyl) -phenyl] -äthan in 20 ml absolutem Dimethylsulfoxyd auf, und gibt diese Lösung unter Rühren tropfenweise zu einer Suspension von 2,3 g Natriumeyanid in 30 ml absolutem Dimethylsulfoxyd. Man erwärmt 2 Stunden bei 50 - 60°, kühlt ab, versetzt mit-150-ml Wasser und extrahiert mit einem Gemisch von Aether-Essigester (l Der, Extrakt v/ird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der braune ölige Rückstand besteht vorwiegend aus a-[p-(4-Methyl-l-cyelohexenyl)-phenyl]-propionsäurenitril und kann direkt für die oben beschriebene Hydrolyse verwendet werden« ·
Beispiel 5
Eine Lösung von 2k g a-[p-(^-Methoxy-1-cyclohexenyl) -phenyl] -propionsäurenitril und 10 g Kaliumhydroxyd in 200 ml Aethanol und 70 ml Wasser wird 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man dampft anschliessend im Vakuum ein, löst den Rückstand in Wasser., extrahiert mit Aether, säuert die wässerige Phase mit 5-n. Salzsäure an und extrahiert das ausgefallene OeI mit Aether. Der ölige Aetherrückstand wird in' Aether gelöst., mit einer Lösung von Natriumäthanolat in Aethanol versetzt, wobei das <x-[p-(4rMethoxy-1-cyclohexenyl) -phenyl]-propionsäure-natriumsalz der Formel
COOKa
ausfällt, welches durch Filtration, Waschen mit Aceton-« Aether und Trocknen im.Vakuum bei 60° isoliert wird.
Das als Ausgangsmaterial verwendete α-Cp-(^- Methoxy-1-cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäurenitril kann folgendermassen hergestellt werden? r .
Eine gut verrührte Suspension von I1I,-5 g Magnesium-Spänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in I50 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 60° tropfenweise mit einer Lösung von 121 g 2-
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(p-Bromphenyl)-2-methyl-1,3-άϊοχο1ειπ in 500 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Das Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 60° nicht überschreitet. Am Schluss erwärmt man noch 30 Minuten auf 60°, kühlt dann auf 5° ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit 77 g 4~Methoxycyclohexanon. Nachdem man während einer Stunde auf 50 - 60 erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung abfiltriert und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis und einer gesättigten wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Man extrahiert mit Aether., trocknet über Natriumsulfat und dampft ein* Der Rückstand wird aus Aether-Petroläther umkristallisiert, wobei man das 2-[p-(4—Methoxy-1—hydroxycyclohexyl)-phenyl]-2-methyl-l,3-dioxolan vom P. 137 l40° erhält.
Eine Lösung von 55 g dieser Verbindung in 120 ml Eisessig wirdmit 20 ml konzentrierter Salzsäure und Λθ ml V/asser versetzt. Man erwärmt dann 2 Stunden auf 80 - 90 * kühlt ab, versetzt mit 2000 ml V/asser und extrahiert mit Aether. Der Aetherrückstarid v/ird im Hochvakuum bei ΐβθ 170°/0",l mm Hg destilliert, und anschliessend aus Petrpläther umkristallisiert, wobei das p-(4-Methoxy-l-cyelo-
• -
• · - ■
hexenyl)-acetophenon vom F. ^O --42. erhalten v/ird. ' .
Zu einer auf 5 abgekühlten Lösung von 4,5 g Natriumborhydrid in 200 ml Methanol und 40 ml Wasser gibt
. OQSBI 6/1-897
HS 19Λ9987
man 2h g der oben erwähnten Ketons hinzu, verrührt 2 Stun-* den bei 5 - 10°, versetzt mit 500 ml Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid und dampft ein, Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum bei ΙβΟ - l80° (0,1 mm Hg) destilliert. Eine Lösung von 2h g des so erhaltenen öligen 1-Hydroxy-I-Ep-(^-methoxy-1-eyclohexenyl)-phenyl]-äthans" in 250 ml absolutem Benzol wird mit 12 ml Thionylchlorid versetzt und 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nachdem man im Vakuum eingedampft hat, wird das rohe ölige 1-Chlor-1-[p-(4-methoxy~l-cyclohexenyl)-phenyl]-äthan zu einer bei erwärmten Suspension von 18 g Natriuracyanld in 100 ml Dimethylsulfoxyd gegeben. Man lasst anschliessend noch 1 Stunde bei 65° ausreagieren, kühlt ab, versetzt mit 400 ml V/asser und extrahiert mit Aether. Der Aetherrüekstand stellt das rohe a-[p-(^-Methoxy-l-eyclohexenyl)-phenyl]-propionsäurenitril dar und kann für die oben beschriebene Hydrolyse direkt verwendet werden.
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Beispiel 6 s . "
Zu einer auf 10 abgekühlten Lösung von 10 ml Pyrl-* din in 25 ml Aethanol gibt man tropfenv/eise 7 g a-[p-(l-Cyclo hexenyl)-phenyl]-propionsäureehlorld zu. Man lässt 3 Stunden bei"Zimmertemperatur stehen, dampft anschliessend im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Aether auf und wäscht mit Wasser, 2-n. Salzsäure,, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser. Die über Natriumsulfat getrockneten und ein« gedampften Aetherextrakte werden im Hochvakuum destilliert und liefern den a.-[p~(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäureäthylester der Formel ?
GH—-C—0—COH
in Form eines farblosen OeIs vom Kp. I30 - l4o° (0,1 ramHg) ·.■ Das als Ausgangsmaterial verwendete a-IpKl-Cyclo· hexenyl)-phenyl1-propionsäurechlorid kann folgendermassen hergestellt werdenί
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Eine gut verrührte Suspension von 9;δ g Magnesium-Spänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in I50 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei βθ tropfenweise mit einer Lösung von 96 g 2-(p-Bromphenyl)-2-methyl-l,3-dioxolan in I50 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Beginn der Reak-
tion die Temperatur 60 nicht überschreitet. Am Schluss erwärmt man noch 30 Minuten auf 60 , kühlt dann auf. 5° ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit 35 g Cyclohexanon. Nachdem man während einer Stunde auf 50-600 erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung abfiltriert und · am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis und einer gesättigten wässrigen Ammoniumchlorid-Losung versetzt. Man extrahiert mit Aether, trocknet über Magnesium sulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Aether-Petroläther umkristallisiert, wobei man das 2-[p-(l'-Hydroxy-11-cyclohexyl)-phenyl]-2-methyl-l,3-dioxolan vom F.. 117 - 118° erhält.
Eine Lösung von 80 g dieser Verbindung in 200 ml Eisessig wird mit 30 ml konzentrierter Salzsäure und 50 ml Wasser versetzt. Man erwärmt dann auf dem Wasserbad 3 Stunden auf 80 . Nachdem man mit-Wasser versetzt hat bis keine Trübung mehr entsteht, filtriert man die ausge-. schiedenen Kristalle ab. Diese liefern nach dem Trocknen und Umkristallisieren aus Petroläther das p-(l-Cyclohexenyl)-acetophenon vom P. j6 - 77 · ■
009816/1831 ■■■■■■:■:.
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Zu einer auf 5 abgekühlten Lösung von 7 g Natriumborhydrid in 300 ml Methanol und 80 ml Wasser gibt man unter Rühren portionenweise 50 g p-(l-Cyclohexenyl)-acetophenon· Man rührt dann noch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur, dampft die Lösung auf die Hälfte ihres Volumens am Rotationsverdampfer ein, versetzt mit 1000 ml Wasser und extrahiert dreimal mit je 500 ml Methylenchlorid. Der Methylenehlorid-Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert und liefert das l-Hydroxy-l-[p-(l-Cyelohexenyl)-phenyl]-äthan vom P. 60 - 62°. .
Eine Lösung von 20 g l-Hydroxy-l-[p-(l-cyclohexenyl)-phenyl3-äthan in 300 ml absolutem Benzol wird in Gegenwart von 10 ml Thionylchlorid bei Zimmertemperatur verrührt"· Nachdem man im Vakuum eingedampft hat, wird das rohe, ölige l-Chlor-l-[p-(l-cyelohexenyl)-phenyl]-äthan.in 50 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und unter Rühren tropfenweise zu einer Suspension von 15 g Natriumcyanid in 300 ml Dimethylsulfoxyd gegeben. Nachdem man 15 Stunden bei 70 gerührt hat, kühlt man ab, versetzt mit 4öO ml Wasser und extrahiert mit einem Gemisch von Aether-Essigester (1:1)» Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Nach der Destillation des Rückstandes im Hochvakuum erhält man das a-Xp-(I- · Cyclohexenyl)-phenyl1-propionsäurenitril als gelbes OeI vom Kp. 125 r I3O0 (0,1 Torr). ·
Eine Lösung von 9,5 g a-[p-(l-Cyelohexenyl)-phenyl]-propionsäurenitril in einer Lösung von 5 g Kaliumhydroxyd in 150 ml Aethanol und 50 ml Wasser wird 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abdampfen des Aethanols im Vakuum wird der Rückstand mit 200 ml Wasser versetzt.' Man entfernt; die unlöslichen Bestandteile durch Filtration, versetzt mit Aktivkohle und filtriert ab. Die klare wässerige Lösung wird mit 2-n. Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Rückstand der über Magnesiumsulfat getrockneten und eingedampften Methylenchloridlösung wird aus Aether-Petroläther umkristallisiert, wobei man die a-[p-(l-Cyclo- · hexenyl)-phenyl!-propionsäure als farblose Kristalle vom P. F. 106 - 108° erhält.
Eine Lösung von 17g a-[p«(l-Cyclohexenyl-phenyl]-propionsäure in 100 ml absolutem Benzol wird mit 8 ml Thionylchlorid versetzt und während einer Stunde bei 80 - 90 erwärmt. Man dampft im Vakuum ein, löst den Rückstand 3 Mal in 50 ml absolutem Benzol und dampft Jedes Mal im Vakuum ein.
Man erhält so als Rückstand das a-[p-(l-Cyclohexenyi)-phenyl]
propionsaurechlorid,, welches direkt für die Herstellung des oben beschriebenen Esters verwendet werden kann.
Beispiel f-T '
In eine Lösung von 7 g <x-[p-(l-Cyelohexenyl).--
phenyl]-propionsaurechlorid in 100 ml absolutem Benzol leitet man unter Rühren bei Zimmertemperatur bis zur Sättigung Ammoniak-Gas ein. Man dampft anschliessend bis zur Trockne ein, versetzt mit 100 ml Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Der feste Rückstand aus dem eingedampften Methylenchlor id -extrakt wird aus Essigester-Petroläther umkristallisiert und liefert das a~[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäureamid der Formel
in Form von farblosen Kristallen vom F. 155 - 157°·
Beispiel 8:
Eine warme Lösung von 3 g if atriumsalz der a-tp-(l-Cyelohexenyl)-phenyl]-propionsäure in 50 ml Aethanol und 20 ml Dimethylformamid wird mit 3 ß ß-Diäthylamino-äthylchlorid versetzt und während 3 Stunden stehen gelassen. Man dampft dann im Vakuum ein, stellt den Rückstand mit Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Aether. Der ätherische Rückstand wird in wenig Aethanol gelöst und mit äthanolischer Salzsäure und Aether versetzt, wobei das Hydrochlorid des β-Diäthylaminoäthylesters der a-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure der Formel
HCl
als farblose Kristalle vom F. 132 - 134° erhalten wird.
Beispiel 9 :
Eine Lösung von 6 g ß-Dimethylamino-äthylamin in 1IO ml Toluol wird tropfenweise unter Rühren bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von 6 ga-Cp-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäurechlorid in 10 ml Toluol versetzt. Man rührt noch 2 Stunden, extrahiert dann mit 2-n. Salzsäure, wäscht die salzsaure wässerige Lösung mit Essigester und stellt sie mifc
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k-η. Natronlauge alkalisch. Man extrahiert mit Essigester, wascht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der feste Rückstand wird aus Methylenchlorid-Petroläther umkristallisiert und man erhält das N-(ß-Dimethylamino-äthyl)-α-Ip-(I-cyclohexenyX)-phenyl]-propionsäureamid der Formel ■ -
als färblose Kristalle vom F. 77 - 78°. Pas Hydrochlorld schmilzt bei 123 - 126°. · · · ■■■
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Beispiel 10 :
Tabletten enthaltend 40 mg des Natriumsalzes der a-tp-Cl-CyclopentenylJ-phenylj-propionsäure können beispielsweise in folgender Zusammenzetzung hergestellt werden:
Zusammensetzung
Wirkstoff
Weizenstärke Milchzucker Kolloidale Kieselsäure Talk
Magnesiumstearat
Pro Tablette
40,0 mg
90*0 mg
120,0 mg
10,0 mg
18,0 mg
2,0 mg
Herstellung
Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit Milchzucker und kolloidaler Kieselsäure vermischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5faehen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist.
Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite gedruckt, getrocknet und das trockene Granulat durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt. Die erhaltene Mischung wird zu
■ *
Tabletten von 280 mg verpresst. . ' ,
009816/1897

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    Verfahren zur Herstellung von neuen a-Phenylfettsäureverbindungen der allgemeinen Formel I
    R-Ph-C-X (I) ,
    worin X eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, R einen 1-Cycloalkenylrest, Ph einen o- oder p-Phenylenrest und R, und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen einwertigen oder zusammen einen zweiwertigen aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, jedoch mit Ausnahme der α-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel· VII
    E-Ph-C-Y (VII)
    worin R, Ph/ R1 und R2 die angegebenen Bedeutungen haben und Y einen in eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe überführbaren Rest bedeutet, Y in eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe überführt, öder in einer Verbindung der Formel VIII
    R-Ph-O-X (VIII)
    ■ ■ ■ i ' - ■ ■■ ■;-
    worin R, Ph, R^ und X die angegebenen Bedeutungen haben und
    Y1 einen abspaltbaren Rest bedeutet, Y1 abspaltet, oder in einer Verbindung der Formel IX
    R0-Ph-C-X (IX) ,
    worin Ph, R,, R^ und X die angegebenen Bedeutungen haben und R einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylresfc bedeutet, der an den Kohlenstoffatomen in 1- und 2--Stellung je einen abspaltbaren Rest Y" hat, die beiden Reste Y" unter Einführung einer 1,2-Doppelbindung abspaltet, oder in einer Verbindung der Formel X .
    B *
    R - Ph - σ - x. (χ) 8
    worin R, Ph und X die angegebenen Bedeutungen haben, die a-Oxogruppe zu zwei Wasserstoffatomen reduziert, oder Inder Formel I entsprechenden Verbindungen, die in der Gruppierung . - ·.
    - σ - (XIiI) ,
    R2 . ■ ■ .^, ·";.■'
    • -
    an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen je einen Rest Y11, auf .weisen, die beiden Reste Y" abspaltet, oder Verbindungen der Formel · * .
    Q09816/1897
    - ,Ph - σ - χ
    Hal
    Worin R , Ph, R1 und X die angegebenen Bedeutungen haben und
    ■ JL - .ζ,
    Hai für ein Halogenatom steht, mit einer geeigneten metallorganischen Verbindung umsetzt, und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführt, abwandelt oder abspaltet, und/oder gegebenenfalls erhaltene Isomerengemische (Raeematgemische) in die reinen Racemate aufspaltet, und/oder erhaltene Race-mate in die optischen Antipoden auftrennt, und/oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien. Verbindungen umwandelt. '. . -
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel IX
    worin Ph, R1, Rp und X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylresfc bedeutet, der an den Kohlenstoffatomen in 1- und 2-Steilung je einen abspaltbaren Rest Y" hat, die beiden ResteY" unter Einführung einer 1,2-Doppelbindung abspaltet, oder in einer Verbindung der Formel X
    009816/1897
    O
    I
    R-Ph-G-X (X) ,
    worin R, Ph und X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, die a-Oxogruppe zu zwei Wasserstoffatomeri reduziert, oder in der Formel I im Anspruch 1 entsprechenden Verbindungen, die in der Gruppierung
    - O - (XIII) ,
    ■. ■ ' ν ■ ;: :■;■; ; ;· .ν
    an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen Je einen Rest Y", aufweisen, die beiden Reste Y" abspaltet, und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen im Rahmen der EndstoffeSubstituenten einführt, abwandelt oder abspaltet, und/oder gegebenenfalls erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) in die reinen Racemate aufspaltet, und/oder erhaltene Racemate in · die optischen Antipoden auftrennt, und/oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt. '
    3« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel VII
    R-Th-O-T (VII) 009816/18^7
    worin R, Ph, R1 und R2 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Y einen in eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe'überführbaren Rest bedeutet, Y in eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe überführt, oder in einer Verbindung der Formel VIII
    R-Ph- C-X (VIII) , yi >
    worin R, Ph, R, und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Y' einen abspaltbaren Rest bedeutet, Y1 abspaltet und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführt, abwandelt oder abspaltet, und/oder gegebenenfalls erhaltene Isomerengemlsche (Racematgemische) in die reinen Racemate aufspaltet, und/oder erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt, und/oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene* Salze in die freien Verbindungen umwandelt·
    h. Verfahren nach Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel w
    σ— ο H
    I- -
    hydrolysiert oder arlkoholysiört;«
    5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
    dass man eine Verbindung der Formel VII
    R-Ph-O-T (VII)
    worin Y eine eine Oxo- oder Thioxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe mit Ausnahme einer veresterten oder amidierten Carboxylgruppe ist,, mit Wasser, Alkoholen, Ammoniak oder am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminen umsetzt. . -
    6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin Y eine Säurehalogenid-, wie Säurechlorid-, Säureanhydrid- oder Säureazidgruppierung ist. . - .
    7. Verfahren nach Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VE inAnspruch 1 hydrolysiert, in der Y für eine Trihalogenmethylgruppe steht.
    8. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VII
    R1 '
    R-Ph-C-Y
    V
    816/1897
    worin Y ein geeignetes Metallatom der I A Gruppe des periodischen Systems, z.B. Lithium oder Natrium, oder die Gruppe der Formel -Mg-HaI ist, worin Hai ein Halogenatom, wie Chlor-, Brom- oder Jod, bedeutet, mit Kohlensäure oder geeigneten
    Derivaten davon umsetzt;»
    9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
    dass man mit Kohlendioxyd umsetzt. ' *
    10. Verfahren nach Anspruch 3i dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VII
    R- Ph - ö ^- Y (VII) y
    oxydiert, worin Y ein zur Carboxylgruppe oxydierbarer Rest ist,
    11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VII
    R-Ph-C-Y (VII) y
    worin Y eine Formylgruppeoder ein reaktionsfähiges Derivat
    einer Formylgruppe bedeutet, oxydiert.
    009816/1837
    -.6i ■-- 1969987
    12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VII
    R - Ph - C - Y (VII) ,
    oxydiert, worin Y für einen Rest der Formel R1-CO- steht und Rf eine Carboxylgruppe, eine Methylgruppe oder einen araliphatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der am ersten Kohlenstoffatom eine Säuerstoffunktion trägt. _ /
    13. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation einer geeigneten Ketoverbindung im Wege einer Beckmann*sehen Umlagerung* des Oxims oder einer Schmidt1 sehen Umlagerung mit Stiokstoffwasserstoffsäure durchführt.
    Ik, Verfahren nach Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung, in der Y für eine gegebenenfalls, veresterte Carboxycarbonylgruppe steht, decarbonylierfc.
    15. Verfahren nach Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, dass Yf eine Acy!gruppe ist. ·
    16. Verfahren nach Anspruch 15* dadurch gekennzeichnet, dass Y* eine Carboxylgruppe ist, die durch Decarboxylieren abgespalten wird. 009816/m7
    17·' Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass Y' eine Niederalkanoylgruppe ist, die durch alkalische Verseifung abgespalten wird.
    18. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass Y1 für eine freie oder reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe steht und direkt in Wasserstoff übergeführt wird.
    19. Verfahren nach Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet, dass Y1 für eine verätherte Mercaptogruppe oder eine disubstituierte Aminogruppe steht und durch Austausch gegen Wasserstoff abgespalten wird. V
    20. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,· dass der Rest Yir in 2-Steilung ein Wasserstoffatom und der Rest Y" in 1-Steilung eine freie oder reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, z.B. Hälogenatom oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet. '
    21. Verfahren nach Anspruch 2j, dadurch gekennzeichnet, dass der eine Rest Y" ein Wasserstoffatom und der andere •Rest Y" eine freie oder reaktionsfähig veresterte oder eine verätherte Hydroxylgruppe, eine quaternisierte Ammoniumgruppe, eine Alkylsulfonylgruppe, eine ternäre SuIfoniumgruppe oder eine Dialkylamlnoxydgruppe bedeutefc. .; ·
    009816/1897
    22. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die beiden Reste Y" gleich sind, für Halogenatome stehen und durch metallische Reduktion abgespalten werden.
    23. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die a-Ketoverbindungen der Formel X durch Zersetzen dex» entsprechenden Hydrazone oder Semicarbazone nach Wolff-Kishner oder Huang-MiriLon, durch Reduktion des entsprechenden Mercaptals oder mit ama!garniertem Zink und Salzsäure nach Clemmensen reduziert werden. .
    2k, Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
    dass man zur, Herstellung von Verbindungen, die in der Gruppierung
    - Q-
    eine äthylenische Doppelbindung enthalten, aus entsprechenden Verbindungen einen Rest der Formel .
    0—P--Ar
    Il
    abspaltet, worin Ar einen Arylrest bedeutet.
    009816/1897
    25. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeicHnet, dass man α-Chlor- oder Bromverbindungen mit Lithium- oder Natrium-organischen Verbindungen umsetzt.
    26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen veresterte Carboxylgruppen oder Carbamoylgruppen zu freien Carboxylgruppen hydrolysiert·
    27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen freie oder veresterte Carboxylgruppen in "Carbamy!gruppen überführt. ' \ /· .
    28. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen freie Carboxylgruppen in veresterte Carboxylgruppen überführt.
    29. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 25* dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen/ worin R1 und/oder R2 Wasserstoffatome bedeuten, Substituenten R oder R„ einführt. " .
    30. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 5, 8, 11, 1% 17, 18 und 21-23, dadurch gekennzeichnet, dass man die in den Ansprüchen 26 bis 29 genannten nachträglichen Umwandlungen durchführt. 00981671897
    - 19A9987
    31. Verfahren nach einem der Ansprüche 3* $> 6, 9»
    und 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die in den Ansprüchen 2β bis 29 genannten nachträglichen Umwandlungen durchführt,
    32. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3I/ dadurch gekennzeichnet, dass man. von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reduktionsbedingungen bildet oder eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze einsetzt. .
    33. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 5* 8, 11, 15, 17, l8, 21-23 und 30, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reduktionsbedingungen bildet oder eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze einsetzt.
    3^. Verfahren nach einem der Ansprüche 3, hs 6, 9, 16, 20 und 31* dadurch gekennzeichnet, dass man von einer aus irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reduktionsbedingungen bildet oder eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze einsetzt.
    009816/1897 .
    35· Verfahren nach Anspruch 33* dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung, die in α-Stellung einen Rest Y1 und an dem ersten C-A tom (ß-Stellung) des Restes R. einen Rest Y" aufweist, die Reste Yf und Y" abspaltet.'
    36. Verfahren nach Anspruch 33> dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen des Typs der Formel VII, in denen Y eine Hydroxymethy!gruppe ist, mit einem geeigneten Oxydationsmittel oxydiert. *
    37. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung, die am zur Carboxylgruppe oder zur abgewandelten Carboxylgruppe α-ständigen C-Atom oder in einem der Reste R1 und R2 eine Oxogruppe aufweist, mit einem Phosphorylid umsetzt.
    38. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Diazoketen zu einem der Formel VII entsprechenden Keton umlagert und mit Wasser, Alkohol, Ammoniak oder einem
    primären oder sekundären Amin umsetzt.
    39· Verfahren nach einem der Ansprüche 2-6, 8, 9* H# · 15-18, 20-23, 30, 31, 33-36 und 38, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R, und R2 jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl- oder Äralkenylrest oder
    zusammen einen Alkylidenrest bedeuten. .
    009816/1897
    40, Verfahren nach einem der Ansprüche 3, 4, 6, 9,
    l6, 20, 31. und 34, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste · R. und Rp jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-,
    JL «
    Alkinyl-, Aralkyl- oder Aralkenylrest oder zusammen einen Alkylidenrest bedeuten und Ph für einen p-Phenylenrest steht.
    • - ■
    41, Verfahren nach einem der Ansprüche 1-38, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
    >"■
    R - Hi1- C-X
    herstellt, worin R und X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, R1 und Rg jeweils ein Wasserstoffatora, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl- oder Aralkenylrest oder zusammen einen Alkylidenrest bedeuten, und Ph, einen ortho-Pheny.lenrest oder einen para-Phenylenrest bedeutet, der durch einen oder mehrere Alkyl- oder Alkoxyrest, Halogenatome oder Trifluormethylreste substituiert oder unsubstituiert ist, jedoch mit Ausnahme der a-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl3-propionsäure. ..
    42, Verfahren nach einem der Ansprüche I-38, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
    I4
    5 £ - C - X
    00 9816/1897
    herstellt, worin X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, Ph! für einen durch einen oder mehrere Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome oder Trifluormethylreste substituierten oder unsubstituierten p-Phenylenrest steht, FL· einen 1-Cycioalkenylrest, der durch einen oder mehrere Niederalkyl-, Niederalkenyl- oder Phenylreste substituiert oder unsubstituiert ist, bedeutet und R2, und/oder R' jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Alkenylrest bedeutet, jedoch mit Ausnahme der a-Ip-(l-Cyclohexenyl) -phenyl ]-propionsäure.·
    Verfahren nach einem der Ansprüche I-38, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
    R« - Ph· - C - G— R„
    herstellt, worin R' einen durch niedere ·AOtoxygruppen und/oder niedere Alkylgruppen substituierten ,oder unsubstituierten 1-Cycloalkenylrest niit 5, 6 oder 7 Ringgliedern, Ph' einen durch eine oder mehrere Trifluormethylgruppen, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkylgruppen und/oder Halogenatome substituierten oder unsubstituierten p-Phenylenrest, R^ und Rg niedere Alkylreste oder Wasserstoff atome bedeuten und Rx eine niedere Alkoxygruppe oder eine freie Aminogruppen'eine Mono- oder Di-niederalkyl- oder -hydroxy-niederalkylaminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino»* Pi-
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    peridino-, Morpholine N1-Niederalkyl-piperazlno-, N'-Hydroxyniederalkylpiperazinogruppe darstellt, jedoch mit Aus nahme der a-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl!-propionsäure.
    Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 38.» dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
    herstellt, worin R" einen gegebenenfalls niederalkylierten 1-Cyclopentenyl-, 1-Cyclohexenyl- oder 1-Cycloheptenylrest, R" einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom be-
    deuten und R für eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxy-ζ
    gruppe oder eine freie Aminogruppe steht* jedoch mit Ausnahme der α-[p-(i-Cyclohexenyl)-phenyl!-propionsäure.
    45. Verfahren nach einem der Ansprüche I-38, dadurch gekennzeichnet, dass man die a-tp-Cl-Cyclopentenyl)-phenyl3-propionsäure der Formel .
    ■s '■·■-■.
    GH—COOH
    00 881a/1897
    herstellt.
    46; Verfahren nach einem der Ansprüche 2-6, 8, 9, 11, 15-l8, 20-23, 30, 31* 33-36·und 38, dadurch gekennzeichnet, dass man die im Anspruch 45 beschriebene Verbindung herstellt. .
    47· ' Verfahren nach einem der Ansprüche 2-6, 8, 9, 11, 15-18, 20-23, 30* 31, 33-36 und 38, dadurch gekennzeichnet, dass man die in den Ansprüchen 41-44 beschriebenen Verbindungen herstellt.
    '48 v, Verfahren nach einem der Ansprüche 3, ·4, β, 9* l6, 20, 31 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man die in den Ansprüchen 42-44 beschriebenen Verbindungen herstellt.
    49. " Verfahren nach einem der Ansprüche 1-45.» dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in freier Form herstellt.
    50. Verfahren nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, dass man die neue Verbindung in freier Form herstellt. .
    51. Verfahren nach einem der Ansprüche 39 un<* 47,'dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in freier Form herstellt. .
    0 0 9816/1897
    52. Verfahren nach einem der Ansprüche 40 und 48, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in freier Form herstellt. '
    53· Verfahren- nach einem der Ansprüche 1-45* dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer Salze herstellt.
    54. Verfahren nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet,
    dass man die neue Verbindung . in Form ihrer Salze herstellt.
    55. Verfahren nach einem der Ansprüche 39 und 47, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer Salze herstellt.
    56. Verfahren nach einem der Ansprüche 40 und 48, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer- Salze herstellt. .
    57. Oie nach einem der Verfahren 1 -56 hergestellten Verbindungen.
    58. a-Phenylfettsäureverbindungen der Formel
    009816/1897 H-Hi-C-X
    H2
    worin X eine freie, eine veresterte oder amidierte
    Carboxylgruppe, R einen l-Cycloalkenylrest, Ph einen ortho-Phenylenrest oder einen para-Phenylenrest und R. und Rp jeweils ein Wässerstoffatom oder einen einwertigen oder zusammen einen zweiwertigen aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten,- jedoch mit Ausnahme der a-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure.
    59· a-Phenylfett'säureverbindungen der Formel
    R - Ph - C - X · ,
    worin X eine freie, eine veresterte oder amidierjGe Gar- -
    boxylgru.ppe, R einen l-Cycloalkenylrest, Ph einen ortho-Phenylenrest oder einen para-Phenylenrest und R1 und R_ jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl- oder Aralkenylrest oder zusammen einen Alkylidenresfc
    bedeuten, jedoch mit Ausnahme der σ-[p-(CyclOhexenyl)-phenyl]-propionsäure. ·
    6o. ". a-Phenylfettsäureverbindungen der Formel
    κ --Ih--'σ - χ
    worin X eine freie, eine veresterte oder amidierte "
    Carboxylgruppe, R einen 1-Cycloalkenylrest, Ph einen p·
    009816/1897
    Phenylenrest und R1 und Rg jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl- oder Aralkenylrest oder zusammen einen Alkylidenrest bedeutet* jedoch mit Ausnahme der cc- [p-(Cyclohexenyl) -phenyl ] -propionsäure. 6l. Verbindungen der Formel · ·
    V.
    worin R und X die im Anspruch 58 angegebenen Bedeutungen haben, R1 und Rp jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aralkyl- oder Aralkenylrest oder zusammen einen Alkylidenrest bedeuten, und Ph1 einen ortho-Phenylenrest oder einen para-Phenylenrest bedeutet, der durch einen oder mehrere Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome oder Trifluormethylreste substituiert oder unsubstituiert ist, jedoch mit Ausnahme der α-[p-(Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure. 62. Verbindungen der Formel ·
    I4
    σ r χ
    worin X die im Anspruch58 angegebene Bedeutung hat, Ph, für einen durch einen oder mehrere Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome oder TrIfluormethylreste substituierten oder unsubstituierten p-Phenylenrest steht, R, einen !-Cycloalkenyl-
    009816/1897
    rest, der durch einen oder mehrere Niederalkyl-, Niederalkenyl- oder Phenylreste substituiert oder unsubstituierfc „ ist, bedeutet und R2, und/oder R,- jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Alkenylrest bedeuten, jedoch, mit der Ausnahme der α-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl!-propionsäure. 63. Verbindungen der Formel
    RJ 0
    worin R? einen durch niedere Alkoxygruppen und/oder niedere Alkylgruppen substituierten oder unsubstituierten 1-Cycloalkenylrest mit 5> 6 oder J Ringgliedern, Ph1 einen durch eine oder mehrere Trifluormethylgruppen, niedere Alkoxy- ' gruppen, niedere Alkylgruppen und/oder Halogenatome substituierten oder unsubstituierten p-Phenylenrest, El und R^ niedere Alkylreste oder Wasserstoffatome bedeuten und R eine niedere Alkoxygruppe oder eine freie Aminogruppe, eine Mono- oder Di-niederalkyl- oder -hydroxy-niederalkylaminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-j, Piperidino-, Morpholino/, N'-Niederalkyl-piperazino-, N1-Hydroxyniederaikylpiperazino- oder N!-Phenylpiperazinogruppen oder eine Hydroxylgruppe darstellt * jedoch mit Ausnahme der a-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl!-propionsäure. .
    009816/1897
    64. Verbindungen der Formel
    worin R" einen gegebenenfalls niederalkylierten l-Cyclopentenyl-, 1-Cyclohexenyl- oder 1-Cycloheptenylre'st, R" einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom bedeuten und R für eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine freie Aminogruppe steht:* jedoch mit der Ausnahme der α-[p-(Cyelohexenyl)-phenyl!-propionsäure.
    65.. a-Cp-(l-Cycloheptenyl)-phenyl]-propionsäure.
    66. α-[ρ-(l-Cyclopentenyl)-phenyl]-propionsäure· 67 · α-[ρ- ('e-Methyl-l-cyclohexenyl) -phenyl ] -propionsäure.
    68. a-[p-(2-Methyl-l-cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure.
    69; ' . a-[p-(4-Methyl-l-cyclohexenyl)-phenyl3-propionsäure.
    70. a-[p-(4-Methoxy-l-cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure.
    009816/1897
    71«· σ-[ρ-(l-Cyclohexenyl)-phenyl 3-propionsäure-äthylester.
    72. a-tp-Cl-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäureamid.
    73. · ß-Dläthylaminoäthylester der a~ip-(l-Cyelohexenyl). phenyl3-propionsäure. . ·
    74. N-(ß-Dimethyl-amino-äthyl)-a-[p-(l-cyclohexenyl)-phehyl 3-propionsäureaniid.
    '75· Die in den Ansprüchen 58, 73 und 74 beschriebenen Verbindungen in Form ihrer reinen Antipoden.
    76·- Die in den Ansprüchen 65-72 beschriebenen Verbindungen in Form ihrer reinen Antipoden. .
    77· Die in den Ansprüchen 59 und 6l beschriebenen Verbindungen in Form ihrer reinen Antipoden.
    78. Die in den Ansprüchen .60 und 62-64 beschriebenen Verbindungen in Form ihrer reinen Antipoden»
    009816/1897
    79· . Die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen.
    80. Die in einem der Ansprüche 58 und 73-75 beschriebenen, Salze bildenden Verbindungen in freier Form.'
    81. . ' Die in einem der Ansprüche 65-70- und 76 beschriebenen. Salze bildenden Verbindungen in freier Form. — .
    82. Die in einem der Ansprüche 59* 6l" und 77 beschriebenen, Salze bildenden Verbindungen in freier Form·
    83. Die in einem der Ansprüche 60, 62-64 und 78 . beschriebenen, Salze bildenden Verbindungen in freier Form.
    84. , Die in einem der Ansprüche 5& und 73~75 beschriebenen, Salze bildenden Verbindungen in - Form ihrer Salze..·. -
    85. , Die in einem der Ansprüche 65-70 und 76 beschriebenen, Salze bildenden Verbindungen in Form ihrer Salze. ·
    00981 6/1.897
    - . 1 94993 7
    86." Die in einem der Ansprüche 59, 6l und 77 beschriebenen, Salze bildenden Verbindungen in Form ihrer Salze.
    87. Die in einem der Ansprüche 60, 62-64 und 78 beschriebenen, Salze bildenden Verbindungen in Form ihrer Salze.
    88. Die in einem der Ansprüche 58 und 73-75 beschriebenen, Salze bildenden Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.
    89. Die in einem der Ansprüche 65-70 und 76 beschriebenen, Salze bildenden Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze. · .
    90. Die in einem der Ansprüche 59, 61 und 77 beschriebenen, Salze bildenden Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze- - . ..
    91. ' Die in einem der Ansprüche 60, 62-64 und 78 ' beschriebenen, Salze bildenden Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze. ·
    ■Λ
    ORlGSNAL INSPECTS®, 0 09816/1897
    92. Pharmazeutische Präparate enthaltend Verbindungen der in den Ansprüchen, 58> 73-75,80 und 88 gezeigten Art zusammen mit einem Trägermaterial. ·
    93· Pharmazeutische Präparate enthaltend Verbindungen der in den Ansprüchen 65-72, 76, 81 und 89 gezeigten Art zusammen mit einem Trägermaterial.
    94. Pharmazeutische Präparate enthaltend Verbindungen der in den Ansprüchen- 59* 6l, 77> 82 und 90 gezeigten Art · zusammen mit einem Trägermaterial.
    95. . Pharmazeutische Präparate enthaltend Verbindungen der in den Ansprüchen 60, 62-64, 78, 83 und 91 ge- .-■-zeigten Art zusammen mit einem Trägermaterial.
    0 0 9816/1897
    " 80 ' ■ 1949937
    Verbindungen der Formel R
    I     1     R-Ph-C
    ι     — CN     I
    R     2
    worin R einen 1-Cycloalkenylrest, Ph einen ortho-Phenylenrest oder insbesondere einen para-Phenylenrest und R, und R jeweils ein Wasserstoffatom oder einen einwertigen oder zusammen einen zweiwertigen aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, jedoch mit Ausnahme des oc-Lp-(I-Cyclohexeny1)-phenyl]-propionsäurenitrils.
    97. Verbindungen der Formel
    R- Ph- C - Hai ,
    •worin Hai ein Halogenatom, R einen 1-Cycloalkenylrest, Ph einen ortho-Phenylenrest oder insbesondere einen para-Phenylenrest und R und Rp jeweils ein Wasserstoffatom oder
    einen einwertigen oder zusammen einen zweiwertigen aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, jedoch mit Ausnahme der l-Halogeno-l-[p-(l-cyclohexenyl)-pheny1]-äthane.
    009816/1897 Tfco
    ORIGINAL INSPECT»)
    - 81 - ' ■
    1949937
    98. Verbindungen der Formel
    R - Ph- CH.- OH
    worin R einen 1-Cycloalkenylrest, Ph einen ortho-Phenylenrest oder insbesondere einen para-Phenylenrest und R, ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, jedoch mit Ausnahme des l-Hydroxy-l-[p-(l-Cyclohexenyl) -phenyl.]-äthans.
    99. ■ Verbindungen der Formel
    R-Ph-CO-R1
    worin R einen 1-Cycloalkenylrest, Ph einen ortho-Phenylenrest oder insbesondere einen para-Phenylenrest und L ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, jedoch mit Ausnahme des p-(l-Cyclohexenyl)-acetophenone.
    100. Ketale von Verbindungen der Formel
    R0-Ph- CO - R1
    worin R einen 1-Hydroxycycloalkylrest, Ph einen ortho-Phenylenrest oder insbesondere einen para-Phenylenrest und R, ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, jedoch mit Ausnahme von Ketalen des p-Cl-Hydroxycyclohexyl)-acetophenone.
    009816/18 97
    OPHGfN JNSPECTBD
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