DE1952360A1 - Neue Beta-Phenylfettsaeureverbindungen - Google Patents

Description

Anlage zur Eingabe vom 5.2.1970 i.S. Aktenzeichen P 19 52 ?60.5 Unser Akt: 21 579-BE

OIBA AKTIENGESELLSCHAFT, Basel (Schweiz)

Oase 6581/1-5
Deutschland

Neue ß-Phenylfettsäureverbindungen

Die Erfindung betrifft neue ß-PhenylfettSäureverbindungen der allgemeinen Formel I

E-Ph-

A B

i ι

O - C--.X

I I

(D,

worin X eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, A eine freie oder substituierte Hydroxylgruppe, wie eine Alkoxy-, Alkenyloxy-, Acyloxy- oder Hydroxylgruppe, oder, zusammen mit B eine zweite C-C-Bindung, B einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters, ein Wasserstoff atom, zusammen mit E₂ einen zweiwertigen Kohlenwasserstoff rest aliphatischen Charakters oder zusammen mit A eine zweite C-C-Bindung, ILj ein Wasserstoffatom oder einen einwertigen Kohlenwasserstoff rest aliphatischen Charakters, B₂ ein Wasserstoffatom, einen einwertigen KohlenwasserStoffrest aliphatischen Charakters oder zusammen mit B einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters, Ph einen Phenyienrest und S einen gegebenenfalls substitu-

ierten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest "bedeuten, und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste können unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein. Sie sind beispielsweise solche mit 4-8, vor allem 5-7 Ringgliedern und insbesondere Cycloalkenylreste, vor allem 1-Cycloalkenylreste. Beispiele für derartige Reste sind gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierte Cyclobutyl- oder Cyclooctyl- oder insbesondere Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Oycloheptylreste, oder vor allem in belie/biger Stellung gebundene Cyclobutenyl- oder Cyclooctenyl-, oder insbesondere Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cycloheptenylreste, wie 3- oder 4-Cyclohexenylreste und vorzugsweise 1-Cyclopentenyl-, 1-Cyclohexenyl- oder 1-Cycloheptenylreste.

Als Substituenten kommen beispielsweise Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, insbesondere die unten genannten, vor allem niedere Alkylreste, oder Alkoxy-, Alenyloxy-, Acyloxy-, Hydroxy-, Oxo-, primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen, wobei als Substituenten die unten für die Carbamylgruppen genannten geeignet sind, in Betracht.

Die Phenylenreste Ph sind vorzugsweise meta- oder insbeson- ■ dere para-Phenylenreste, die unsubstituiert sein, oder einen, zwei oder mehr Substituenten tragen können. Als Substituenten kommen dabei ζ. B. die folgenden in Betracht: Alkylreste, wie niedere Alkylreste, insbesondere die unten genannten, Alkoxyreste, Halogenatome, Trifluormethylreste oder Aminogruppen oder Nitro- oder Hydroxygruppen.

Als Beste aliphatisehen Charakters werden solche Reste bezeichnet, deren erstes, mit dem Kohlenstoffatom verbundenes Glied nicht Glied eines aromatischen Systems ist.

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Zweiwertige Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters sind z. B. Alkylidenreste, wie niedere Alkylidenreste, insbesondere Methylen- oder A'thylidenreste, oder Cycloalkylidenreste, vor allem solche mit 4-7, insbesondere 5-7 Kohlenstoffatomen, wie s. B. Gyclohexylidenreste, oder Aralkyli- . denreste, insbesondere Phenylniederalkylidenreste, wie z. B. Benzylidenreste, oder Alkylenreste, vor allem solche mit
4-7, insbesondere 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, wie 1,4-Butylen-, 1,5-Pentylen-, 1,4-Pentylen-, 1,6-Hexylen- oder 1,7-Heptylenreste. Die zweiwertigen Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters können dabei unsubstituiert oder substituiert sein, insbesondere in der für die cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste angegebenen Weise. So können
die Cycloalkylidenreste insbesondere niedere Alkylreste und die Aralkylidenreste am aromatischen Ring die für die Penylniederalkylreste angegebenen Substituenten aufweisen.

Als einwertige Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters kommen beispielsweise Alkyl-, Alenyl-, Alkinyl-,. Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Cycloalkenyl-alkyl- oder alkenyl?este oder Ar-alkyl-
oder Ar alkenylreste, wie ζ. B. Px. enylnieder alkyl- oder
-alkenylreste, in Betracht und insbesondere niedere der genannten Kohlenwasserstoffreste.

Niedere Alkylreste sind z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger
Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste.

Niedere Alkenylreste sind beispielsweise Allyl- oder Methallylreste.

Ein niederer Alkinylrest ist vor allem ein Propargylrest.

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— 4 —

BAD ORIGINAL

Cycloalkyl- oder -alkenylreste sind beispielsweise gegebenenfalls nieder alkylierte Cyclopentyl-, Cyclohexyl-» Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cycloheptenylreste.

Cycloalkyl-alkylreste oder -alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenytresten, insbesondere mit den oben genannten und, vor allem solche mit den oben genannten Cycloalkylresten,. wie 1- oder 2-Cyclopentyl-äthyl-, 1-,. 2- oder; J-Cyelohexyl-propyl-, Cycloheptyl-methyl- oder 1- oder 2-Cyclohexyl-äthenyl-gruppen,

Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten, insbesondere mit den obengenannten, und vor allem solche mit den obengenannten Cycloalkenylresten, wie Λ- oder 2-Cyclopent-3-enyl-äthyl~, 1- oder 2-Cyclohex-i-enyl-äthyl-, Cyclohept-1-enyl-methyl- oder 1- oder ^-Cyclohex-^-enyl-äthenyl-gruppen.

Als Phenylniederalkylreste seien beispielsweise 1- oder 2-Phenyläthylreste oder Benzylreste genannt, die im Phenylkern ζ. B. durch niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxyreste, Halogenatome, iDrifluormethylgruppen oder ähnliche Eeste substituiert sein können'.

Phenylniederalkenylrestejsind beispielsweise 1- oder 2-Phenyl athenylreste oder Cinnamylreste, die im Phenylkern wie die Phenylniederalkylreste substituiert sein können.

Eine substituierte Hydroxylgruppe ist z. B. eine veratherte Hydroxylgruppe, wie eine Alkoxy- oder Alkenyloxygruppe, insbesondere die genannten.

Alkoxyreste sind vor allem niedere Alkoxyreste, beispielsweise Methoxy-, Ithoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-

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oder Amyloxygruppen und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.

Alkenyloxyreste sind vor allem niedere Alkenyloxyreste, beispielsweise Allyloxy- oder Methallyloxyreste.

Acyloxyreste sind vor allem niedere Alkanoyloxyreste, beispielsweise Butyryloxy-, Propionyloxy- oder vor allem Ac etoxy-reste.

Veresterte Carboxylgruppen sind insbesondere solche, die mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen verestert sind. Als esterbildende Alkohole kommen insbesondere niedere Alkenole, Cycloalkanole oder Phenylalkano-Ie, die auch noch weitere Substituenten aufweisen können, z. B. Methanol, Äthanol, Propanole, Butanole, Hexanole, Cyclopentanole, Cyclohexanole oder substituierte, ζ. B. wie oben für die Phenylniederalkylreste angegeben substituierte Phenylniederalkanole, wie Benzylalkohole oder Phenyläthano-Ie, in Frage.

In den amidierten Carboxylgruppen (Carbamylgruppen) kann das Amidstickstoffatom unsubstituiert, mono- oder disubstituiert sein, z. B. durch aliphatische Kohlenwasserstoffreste, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome, unterbrochen und/oder durch funktioneile Gruppen, wie Oxy-, Amino-, Mercaptogruppen, oder Halogenatome substituiert sein können. Als Amid-Substituenten seien beispielsweise Alkyl-, Alkenyl- oder Alkylenreste genannt, die auch durch Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome unterbrochen und/oder durch funktioneile Gruppen, wie Oxy-, Amino-, Mercaptogruppen, oder Halogenatome substituiert sein können. Als Amid-Substituenten kommen insbesondere in Frage: niedere Alkylreste, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopro- -i gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung ge-

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■ . . - 6- V. ■■'■. '

bundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, niedere Alkenylreste, wie ζ. B. Allyl oder Methallyl, niedere Alkenylreste wie ζ. B. Butyl en-(1,4) , Pentylen-(1,5), Hexylen-(1,6) oder Heptylen-(2,6), Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkylreste oder entsprechende, durch die genannten Heteroatome unterbrochene Reste, wie z. B. niedere Alkoxyalkyl-, Alkylmercaptoalkyl- oder Mono- oder Dialkylaminoalkylreste, wie z. B. 2-Methoxyäthyl, 2-lthoxyäthyl, J-Methoxypropyl, 2-Methylmercaptoäthyl, oder Dimethyl-, Methyläthyl- oder Diäthylamino-alkylgruppen, Alkylenamino-alkylgruppen oder Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenamino-alkylgruppen, wobei als Alkylenreste oder Oxa-, Aza- oder Ihia-alkylenreste beispielsweise die unten genannten in Frage kommen, oder Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenreste, wie 3-Oxa-, 3-Aza- oder 3-Q!3xLa-pentylen-(1,5) ? 3-Methyl-, 3-lthyl-3-aza-hexylen-(1,6), 3-Azahexylen-(1,6) oder 4-Methyl-4-aza-heptylen-(2,6) , oder durch funktioneile G-ruppen substituierte Reste dieser Art, wie 3-Ghloräthyl- oder 3-Hydroxyäthyl-3-aza-pentylen-(1,5)5 Phenyl- oder Phenylalkylreste, die unsubstituiert oder vor allem im Phenylrest wie für die Phenylniederalkylreste angegeben, substituiert sein können.

Die Aminogruppe der amidierten Carboxylgruppe (Carbamylgruppe) ist insbesondere eine freie, mono- oder di-niederalkylierte Aminogruppe, oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thio- . "" morpholino-, Piperazino-, N'-Iiiederalkylpiperazino- oder N^l-(Hydroxyniederalkyl)-piperazinogruppe, z. B. die Ή'-Methyl -piperazinogruppeoder die li^l-(ß-Hydfoxyäthyl)-piperazinogruppe, oder Έ;'-Phenylpiperazinogruppe oder auch eine durch eine Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppe substituierte Aminogruppe.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine analgetisehe wie antinociceptive.ünd eine antiinflanimatorisehe Wirkung. So zeigen sie

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BAD ORIGfMAL

beispielsweise im Writhing-Test bei oraler Gabe in einer Dosis von 10 - 100 mg/kg an der Maus eine deutliche Wirkung, sowie im Kaolinoedemtest bei oraler Gabe in einer Dosis von 10 - 100 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung. Die Verbindungen können daher als Antiphlogistica und milde Analgetica Verwendung finden.

Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwichenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen lOrmel II

Ax, B^ 0 ρ |1 μ

R, - Ph¹ - G - CH - C - R (II)

worin R^ die oben angegebene Bedeutung hat und insbesondere ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, R, einen gegebenenfalls, z. B. wie für R angegeben, substituierten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 4 bis 7 Ringgliedern, Ph¹ einen durch Trif ltiormethylgruppen, Halogenatome und/oder insbesondere niedere Alkoxygruppen und/oder niedere Alkylgruppen substituierten oder unsubstatuierten m- oder besonders p-Phenylenrest, L·^ eine Hydroxygruppe oder zusammen mit B^ eine C-C-Bindung, B^ eine niedere Alkylgruppe oder insbesondere ein Wasserstoff atom oder zusammen mit L·, eine G-C-Bindung und R eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, wie eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, oder eine freie Aminogruppe, eine Mono- oder Diniederalkyl- oder -hydroxy-niederalkyl-aminogruppe oder eine gegebenenfiLls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholine-,

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N·-Niederalkyl-piperazino-, .Ή'-Hydroxyniederalkylpiperazino» oder N'-Phenylpiperazinogruppe darstellt.

Besonders hervorzuheben wegen ihrer guten antiinflaminator!- sehen und analgetischen Wirkung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel III

JL₁ Β_Λ O

V ι¹ ι

Ph¹ - O - OH -0 - Ε_χ (III)

worin Ph', A₁, B^, und E die oben angegebenen Bedeutungen haben, E^ einen durch niedere Jükoxygruppen und/oder insbesondere niedere Alkylgruppen substituierten oder vorzugsweise unsubstituierten 1-Oycloalkenylrest mit 5» 6 oder 7 Ringgliedern und Er ein Wasserstoffatom oder insbesondere einen niederen Alkylrest darstellt.

Besonders von Bedeutung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel IV

C -CH -C-

(IV)

worin E^, E^, JLj und B^ die oben angegebenen Bedeutungen haben und E_z für eine niedere Alkoxygruppe, insbesondere eine mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, eine freie Iminogruppe oder vor allem eine Hydroxylgruppe steht, vor allem

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die ß-Hydroxy-ß-fp-CI-cyclohexeny^-phenyl^-buttersäure der· Formel

OH

0 - GH₂OOOH

GH,

und ganz besonders die ß-jjD-O-Oyclohexenyl) phenylj-crotonsäure der Formel

G = GH - GOOH

die beispielsweise im Kaolinoedemtest an der Eattenpfote bei oraler Gabe in einer Dosis von JO mg/kg eine ausgeprägte antiinflammatorisclie Wirkung zeigt.

Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten.

Vorzugsweise geht man so vor, daß man in einer Verbindung der allgemeinen Formel V

E-Ph-

A B

Il I I

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(V)

- 10 -

. - 10 - ■;■■■■

worin R, Ph, A, B, E^ und-^ die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y einen in eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe überführbaren Rest bedeutet, X in eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe überführt.

Der Rest X ist beispielsweise die Cyanogruppe, die in üblicher Weise, z. B. durch Hydrolyse oder Alkoholyse in eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe umgewandelt werden kann.

Die Hydrolyse zur amidierten bzw. ireien Carboxylgruppe erfolgt in bekannter Weise, beispielsweise in Gegenwart einer starken Base, wie einem Alkalihydroxyd, z. B. IFatrium- oder Kaliumhydroxyd oder in Gegenwart einer starken Säure,ζ. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure und gegebenenfalls, bei der Hydrolyse zur freien Carboxylgruppe,, unter Zusatz eines Oxydationsmittels, wie salpetriger Säure.

Die Alkoholyse zu einer veresterten Carboxylgruppe erfolgt in üblicher Weise, ζ. B. durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, z. B. in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, und vorteilhaft in Gegenwart von Ammoniumchlorid, : ' ;

X kann aber auch eine eine Oxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe mit Ausnahme einer veresterten oder amidierten Carboxylgruppe, 'wie eine Säurehalogenid-, wie Säurechlorid-, Säureanhydrid- oder Säure «i&idgruppierung sein, die'ζ. B. durch Umsetzen mit Wasser, Alkoholen, Ammoniak oder am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoff atom aufweisenden Aminen in eine freie, verestert® oder amidierte Carboxylgruppe uiagew&zsäelt werden kann» Si© Umsetzung . erfolgt in üblicher Weise, ws-nn erwünscht, in. Gegenwart · . ■ von säureMnäenden Hittsin, wie organischen oder anorgani- * sche'ii Basen, oder g@g®b©n@nf aLls von .Katalysatoren.*

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BAD ORIGINAL

Y kann auch für eine Trihalogenmethylgruppe, vor allem die Trichlormethylgruppe stehen, die in üblicher Weise, insbesondere in Gegenwart starker Basen, z. B. der genannten, zur freien Carboxylgruppe hydrolysiert werden kann.

Y kann aber auch ein geeignetes Metall atom der IA Gruppe des periodischen Systems, z. B. Lithium oder Natrium, oder die Gruppe der !Formel -Mg-HaI sein, worin Hai ein Halogenatom, wie Chlor-, Brom- oder Jod bedeutet.

Eine solche Gruppe Y kann beispielsweise durch Umsetzen mit Kohlensäure oder ihren in dieser Umsetzung eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe ergebenden Derivaten, wie Estern, Esterhalogeniden oder Amidhalogeniden in die gewünschte freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe umgewandelt werden. So kann man mit Kohlendioxyd oder z. B. Diäthylcarbonat, Äthyl- oder Benzyl-chloroformiat oder Carbamylhalogeniden, wie Carbamidchlorid umsetzen. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z.B. Diäthyl- oder Dibutyläther oder Tetrahydrofuran.

Y kann ferner einen zur Carboxylgruppe oxydierbaren Rest, wie einen Rest·der Formel R'-CO-, worin R' für eine Carboxylgruppe, eine Methylgruppe oder auch einen araliphatischen oder insbesondere einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest steht, der am ersten Kohlenstoffatom eine Sauerstoffunktion trägt, wie insbesondere eine Formylgruppe oder ein reaktionsfähiges Derivat einer SOrmylgruppe, wie ein Hydrat, bedeuten und durch Oxydation in eine Carboxylgruppe überführt werden. Eine Säuerstoffunktion ist hierbei eine Oxo- oder Hydroxylgruppe. Zur Oxydation einer Pormylgruppe kommen beispielsweise Silberoxyd in Alkali, z. B. in Natronlauge oder andere gebräuchliche Oxydationsmittel in Betracht.

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Steht Y für eine gegebenenfalls veresterte Carboxycarbonylgruppe, so kann die Überführung in die gegebenenfalls entsprechend veresterte Carboxylgruppe auch ohne Oxydationsmittel, durch Decarbonylieren durchgeführt werden. Das Decarbonylieren erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Erhitzen, gegebenenfalls in Anwesenheit von Schwefelsäure, oder katalytischen Mitteln, z. B. Glaspulver oder Kupfer.

Die neuen Verbindungen, in denen der Rest R2 für Wasserstoff steht, kann man auch erhalten, wenn man in einer Verbindung der allgemeinen formel VI

R-Ph-

A B

i I

G-O

! i

R₁ Y^j

(VI)

worin R, Ph, R^ , A, B und Σ die angegebenen Bedeutungen haben und Y' einen abspaltbaren Rest bedeutet, Y' abspaltet.

Der abspaltbare Rest Y¹ ist vor allem ein Acylrest, wie eine freie Carboxylgruppe oder ein Niederalkanoylrest. Die Abspaltung einer freien Carboxylgruppe kann in üblicher Weise durch Decarboxylierung vorgenommen werden, z. B. durch gelindes Erwärmen oder Erhitzen.

Die Abspaltung eines Niederalkanoylresteß, insbesondere eines Acetylrestes kann in üblicher Weise, wie für di· Spaltung von ß-Eetoestern bekannt, erfolgen, insbesondere durch Einwirkung starker Basen, wie z. B. Alkalihydroxyd, z. B. Iiatrium- oder Kaliumhydroxyd, oder Alkalialkoholat, z. B.

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8AD

IJatriumäthylat, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und in" einem inerten Lösungsmittel.

Die neuen Verbindungen, in denen E einen Cycloalkenylrest bedeutet, können auch erhalten werden, wenn man in einer Verbindung der allgemeinen iOrmel VII

A B

I I

IL-Ph-G-G-X (VII)

worin Ph, B^, E₂, A, B und X die angegebenen Bedeutungen haben und E einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylrest bedeutet, der an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen, von denen eines insbesondere in 1-Stellung steht, j© einen abspaltbaren Eest Y" trägt, die Beste X" unter Einführung einer Doppelbindung, insbesondere einer 1^-Doppelbindung, abspaltet.

Die abspaltbaren Beste X" können gleich oder verschieden seih. Gleiche Beste X" sind insbesondere Halogenatome, wie · Ghlor, Brom oder Jod. Sind die Beste Y" verschieden^ so ist | einer insbesondere ein Wasser stoff atom und der andere eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe, eine qua» ternialerte Ammoniumgruppe, z. B. eine iTrimethylammoniumgruppe, eine Alkylsulfonylgruppe, z« B. eine Methylsulfonylgruppe, eine ternäre SuIfoniumgruppe, z. B. eine Dimethylsulf&umgruppe oder eine Dialkylaminoxydgruppe z. B. ein· Dimethylaminoxydgruppe. Die Abspaltung der Eeste X" erfolgt in üblicher Weise.

ßAD ORIGINAL

- 14 - .. ■ ■ - .-■■; ■■■■.'■

Verätherte Hydroxylgruppen sind z. B₀ die oben angegebenen, eins veresterte Hydroxylgruppe ist z. B. eine Acyl oxy grupp e _s wie »ine der genannten, oder eine reaktionsfähig veresterte Hjdrojsjlgrupp©, wie eine mit einer starken organischen oder anorganischen. Säure veresterte Bydroxylgruppe, z. B. ein
Halogenatom, wie Ghlor, Brom oder Jod, eine Xaathogenylgruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe, wie p-Toluolsulfonyl-Qsygruppe. Ist X" eine veresterte Hydroxylgruppe, so arbeitet man vorzugsweise in basischem Milieu, beispielsweise in Gegenwart von anorganischen Basen, wie Metallhydroxyden,
z. B. !"atrium- oder Ealiumhydroxyd, oder 'Carbonaten, wie
Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder organischen Aminen, wie z. -B. Pyridin_s und gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur. jj'rai® oder verätiierte 'Hydroxylgruppen können z,- B. in Gegen-=· wart iron Säuren, wie den genannten oder starken organischen Säuren, z. B-. Aryl sulfonsäuren, wie toluol sulfonsäuren, abgespalten werden. Ist der eine Se st X" eine Xanthogenyl gruppe, so kann die Abspaltung vox*» allem qhne Lösungsmittel oder in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Di- oder Triäthylenglykoldimethyläther und bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise unter vermindertem Brück, durchgeführt werden.

1st der eine Sest X" eine quaternisierte Ammoniumgruppe,
insbesondere eine Srimethylammoniuiigruppe, eine Alkyl sulfonyl-, temäre Sulfonium- oder Dialkylaminoxydgruppe, so
kann man die Abspaltung der Seste X" vorzugsweise thermisch durchführen. Die Abspaltung kann beispielsweise durch Erhitzen ohne Lösungsmittel, vorzugsweise unter vermindertem Druck, oder in einem hochsiedenden Lösungsmittel, z, B. Di- oder Triäthylenglykoldimethyläther, vorzugsweise unter vermindertem Druck, erfolgen.

Sind zwei gleiche Reste X", insbesondere zwei Halogenatome, z. B. zwei Bromatome, an benachbarten Kohlenwasserstoff atomen vorhanden, so kann die Abspaltung der Seste X¹¹ vor allem

009823/1964 " ¹⁵ "

-«,,if »Λ V

durch metallische Reduktion durchgeführt werden. Als Reduktionsmittel kommen vorzugsweise Zink und Säure, z. B. Essigsäur«, oder Zink und Wasser oder Alkohol, z. B. Ithanoj ferner Alkaliäodid, wie Natriumiodid, und Alkohole, z. B. Äthanol, in Betracht.

Ferner erhält man die neuen Verbindungen, in denen A und B eine zweite C-C-Bindung bedeuten, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

R - Ph - C = W₂

I - ■ (viii)

R₁
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX

w, = c-x

I (ix)

R₂

wobei Ph, R^, und Rp die oben angegebenen Bedeutungen haben, X¹ für X oder für eine anhydridisierte Carboxylgruppe steht und einer der Reste W^ und Wo eine Oxogruppe und der andere, vorzugsweise W^, einen unter Bildung einer Doppelbindung abspal tbaren Rest bedeutet, unter Abspaltung von W,, W₀ umsetzt.

Die Umsetzung erfolgt beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel und vorzugswe. se in einer Inertgas-AtmoSphäre und gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur.

Wenn M^ für zwei Wasserstoff atome steht, kann X¹ beispielsweise eine anhydriaieierte oder veresterte Carboxylgruppe darstellen. Wenn X¹ eine anhydridisierte Carboxylgruppe ist, kann das. Anhydrid IX beispielsweise aus gleichen Säureresten bestehen. Die Umsetzung mit einer Verbindung VIII erfolgt

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.. r BAfr ORIGINAL

I ι ι

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in üblicher Weise, insbesondere nach der Methode von Perkin, vorzugsweise ohne Lösungsmittel aber bei erhöhter Temperatur und gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkalimetallsalzes z. B. des Batriumsalzes der dem Anhydrid entsprechenden Säure. Wenn X für eine veresterte Carboxylgruppe steht, kann die Umsetzung in üblicher Weise, insbesondere nach der Methode von Claisen, erfolgen. Man verwendet vorzugsweise ein inertes Lösungsmittel, z. Bi Essigester, und führt die Umsetzung gegebenenfalls unter Eühlung und Zugabe von kleinen Portionen Alkalimetall, ζ. Β. Natrium durch.

W,| oder Wo kann auch eine Gruppe der Formel Ar^P=, worin Ar für einen Arylrest steht, der wie für die Phenylkerne der Phenylniederalkylreste angegeben substituiert sein kann, und insbesondere die Gruppe (CgH₁-) ^P= bedeuten» Die Umsetzung einer Verbindung VIII mit einer solchen Verbindung IX, worin X¹ vorzugsweise eine veresterte Carboxylgruppe darstellt, erfolgt in üblicher Weise, insbesondere nach der Methode von Wittig-Schöllkopf,vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z. B. JLther, insbesondere Diäthyläther, oder Methylenchlorid, in einer Inertgas-AtmoSphäre, z. B. Stickstoff oder Argon, und gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur und unter Abfiltrieren des gebildeten Triphenylphosphinoxids.

Die neuen Verbindungen, in denen A eine freie Hydroxylgruppe und X eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet, können auch erhalten werden, wenn man eine Verbindung der Formel

H - Ph - C = O

worin B, Ph und H^ die angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Ester der Formel

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Hal - O - I_n

worin B und R₂ die angegebenen Bedeutungen haben, X_Q eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet und Hai für ein Halogenatom, insbesondere ein Bromatom, steht, in Gegenwart von Zink umsetzt.

Die Durchführung <Ler Reformatski-Reaktion erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol.

Die neuen Verbindung en, in denen A eine Hyd3?o3syl-₅ Alkoxy-, Alkenyloxy- oder Aeyloxygruppe' und B ein Wasserstoff atom, einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters oder zusammen mit R₂ einen zweiwertigen Kohlenwasser stoff rest aliphatischen Charakters bedeuten, werden ferner erhalten, wenn man in Verbindungen der allgemeinen Formel X

O E^ .-■·■■-R-Ph-C-C-Z (X)

worin R," Ph, R₂ und X die oben angegebenen Bedeutung en haben und Rg ein Wasserstoffatom, einen, einwertigen Kohlenwasserstoff rest aliphatischen Charakters oder zusammen mit R₂ einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters bedeutet, die Oxogruppe zur Hydroxylgruppe reduziert.
009823/1964 " ^1β ~

BAO ORIGINAL

Die Reduktion wird in üblicher Weise durchgeführt, ζ. B-. mit naseierendem Wasserstoff, oder mit einem !komplexen Metallhydrid, z. B. einem Mkaliborhydrid, wie "Idthium- oder Matriumborhydrid, insbesondere nach der Methode von Ghaikin und Brown, vorzugsweise in Setrahydrofuran oder Ither, z„ B=, Biäthyläther, oder mit einem Amalgam, wie Aluminium-imalgam, vorzugsweise in einem inerten, neutralen Lösungsmittel,wie Ither, z. Bw Diäthyläther.

Die Beduktion kann auch, nach der Methode von Heerwein-Ponndorf-Yerley erfolgen. So kann£n.an beispielsweise die Qxoverbindung.-mit' einem niederen Hkanol, wie Isopropanol, in Gegenwart eines ent sprechenden- Alkohol ats, wie Humini^umisopropylat, behandeln.

Die Heduktion der Oxogruppe zur ^rdroxylgruppe kajDn aber auch unter .gleichseitiger .Einf&hruag eines Hestes S^ durch Umsetzen mit einer metallorganischen Verbindung der i'ormel H^j-Mg-HaI oder H^-Me erfolgea,'wobei Hai für ein Halogenatom 9 wie Chlor, Brom oder Jod» steht und Me ein geeignetes Hetall der ersten Hauptgruppe des PeriodensysteEGLsjLst, z_a Bo Natrium und vor allem Lithium.. Die Umsetzungen werden in üblicher ¥eise durchgeführt, vorteilhaft in inerten Lösungsmitteln, wie Äther, z. B. Diäthyläther oder 3?etrahydrofuran. Durch geeignete Aufarbeitung der Eeaktionsprodukte gelangt aian direkt zii den entsprechenden Bydroxylderivaten, oder durch Hydrolyse zu den freien Hydroxyverbindungen. So kann man durch Alkoholyse die Alkoxy- oder Alkenyloxyverbindungen oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Säure oder einem funktionellen Derivat davon, wie einem Säureanhydrid, wie ss. B. Acetanhydrid, die Acyloxyverbindungen erhalten. ·

.■ - 19 0Ό9823Λ1964

8AO ORIGINAL

Die neuen Verbindungen, in denen Δ und B nicht zusammen für eine Doppelbindung stehen, werden auch erhalten, wenn man Verbindungen der Formeln

R-Ph-M und O=C-G-X

I I

R₁ H₂

miteinander umsetzt, wobei Ph, R, R₁, E₂ und X die angegebenen Bedeutungen haben und M ein Alkalimetallatom, insbesondere ein Lithiumatom, oder eine Gruppe der Formel -Mg-HaI bedeutet, wobei Hai für ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom steht. Die Umsetzung und die Aufarbeitung der Reaktionsprodukte erfolgt dabei vorzugsweise wie oben für die Einführung des Restes R^ beschrieben.

Die neuen Verbindungen können auch erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel

E-Ph-C- C-X (Xa)

Hl

^R\ ^R2

worin R¹^ einen R₁ entsprechenden zweiwertigen Kohlenwasserrest aliphatischen Charakters bedeutet, in dem die freien Valenzen vom selben Kohlenstoffatom ausgehen, und R, Ro und Ph die angegebenen Bedeutungen haben, unter Verschiebung der Doppelbindung isomerisiert. Die Isomerisierung kann in üblicher Weise durchgeführt werden, z. B. unter der Einwirkung von starken Alkalien, z. B. wäßrigen oder vor allem alkoholischen Alkalien wie den obengenannten, und insbesondere mit starken Säuren z. B. Mineral säuren, wie den genannten,

' - 20 -

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oder starken organischen Säuren* ζ. Β. Aryl sulfonsäuren, wie iDoluolsulf onsäuren.

Die neuen Verbindungen, in denen A und B eine zweite C-C-Bindung und R^ und R~ Wasserstoffatome darstellen, kann man ferner erhalten, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel XI '

H-Ph-.C -G-X (XI)

worin R, Ph, und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, reduziert. Die Reduktion erfolgt in üblicher, gegebenenfalls stereospezifischer Weise. Mit katalytisch erregtem Wasserstoff erhält man vorzugsweise eine cis-Doppelbindung, wobei insbesondere ein teilweise vergifteter Katalysator verwendet werden kann. In Betracht kommen z. B. ein Palladium-Bariumsulf at-Katalysator (Methode von Bergmann), ein Palladium-Kohle-Katalysator, der mit einem Amin, Z. B. Chinolin vergiftet xst (Methode von Isler), oder ein mit einem Amin, Z. B. mit Chinolin vergifteter Palladium-Blei-Katalysator (Methode von Lindlar). Vorzugsweise wird die Hydrierung nach Aufnahme von etwa 1 Mol Wasserstoff abgebrochen. Mit nase i er endem Wasserstoff, wie mit Zink in Salzsäure, erhält man vorzugsweise eine trans-Doppelbindung.

Die neuen Verbindungen, in denen A und B für eine zweite C-G-Bindung stehen, können ferner erhalten werden, wenn man in Verbindungen der allgemeinen Formel XII

γι» γιι

I I

-.H -.Eh-P-C- Σ. (XII)

009823/19:6-4"

0AD

1852360

worin R, Ph, R^, Rp ^³³·^ %■ ^i® oben angegebenen Bedeutungen, haben und Y" abspaltbare Reste bedeuten, 2 Y^fi abspaltete Abspaltbare Reste sind vor allem die obengenannten., wobei Jedoch der Rest Y" am ß-O-Atom nicht eine freie oder verätherte Hydroxylgruppe oder eine Acjloxygruppe sein darf. Die Abspaltung kann in üblicher Weise, insbesondere in deroben beschriebenen Weise, erfolgen.

Die beiden Reste Y" können zusammen auch für eine Sporxygrup« pe stehen, die in üblicher Weise, z, B₅ diircli umsetzen mit einem Phosphin, wie SriphenyXphospin odea? diireii Seaktion mit Jodwasserstoff und nachfolgender Esdiaktion, So B=,-mit Zi-aji (Il)-ehlorid, abgespalten werden kann»

Die neuen Verbindungen, in denen A eine freie odes? ver-ätherte Hydroxy gruppe - bedeutet j kömien ferner" srhalten weroiea, wenn man in Verbindungen aexⁱ. eXlgesieinen ff'or-Kei ΣΪΙ1

Ta ¹R*.

I I-

i worin R, Ph, R^₁, E₀, Ii^ und Σ die oben angegebenen BedeutruL·.- ι gen hat en und Ya einen in eine freie oder- irerätlierte Eyi xy-gruppe überführbarea Sest bedeutet, Ib. in eine freie oder verätherte Bydroxygrupps überfuhrt.

Ya ist beispielsweiso eine reaktionsfähig veresterte- Hy» " droxylgruppe, z. B. eine "der oben genannten, die in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart basischer oder saurer Katalysatoren, a. B. Alkalihyd3?O3Qra, wie z, B." Natronlauge, oder Schwefel- oder Salzsäure hydrolysiert oder alkoholysiert wird, Die Alkoholyse wird mit einem entsprechenden

0 09823/1964 - - 22 -

BAD ORIGINAL

■ ■ «. Ρ? - ■'■""'

Alkohol, vorzugsweise-mit adneia niederen Alkohol, wie z. B. Xthanol, -und bei erröteter temperatur durchgeführt. Vorzugsweise wird wie bei der Umwandlung von Y beschrieben verf ahren, wofesi in dieses Fall vorzugsweise der Eeaktionspartner der YerMndmig XIIl im Überschuß angewendet- xtfird.

Steht Xa für ein Ealogenatom, wie ein Chlor-, Brom- oder

so kann der Austausch gegen eine fr®i© Hydroxyl- aueli mit" f©y.eMi<rss Silberoxyd erfolgen ο

Xa kann auch ein© nns-iibstituierte iminogrupps sein«, Eine -

" solch® Gruppe Xa kass. sit salpetriger Säure, -yorziigsweise in eines geeigneten Lösungsmittel, wie z« B₀ Hasser, und gegebenenfalls "bei esfeöfeter Semperatur in" eine Hy&rOsygruppe | Sb erführt werdenο - ■ - |

j In erhaltenen Terbinshmgen kann man im Eaiaea der Eadstoffe |

Substituenten einfuareii, abiirandeln oder abspalten_o

So kann man "beispielsi-jsis© in erhaltenen ITar'Dindungen, in _denen E eia ungesattigter Best, wie z_e B» ein-gege&enenfalls aubstitiiierter Gyeloalkeaylrest ist, diesen in einen entsprechenden' gesättigtea Best umnaiiäeln.» Dies kann iasbesondere durch E©€uktioa äe:e olefinischen Doppelbindung geschehene. Bie Heduktion ©rfoigt in üblicher Weise, Torzugsweise durch Behandeln mit Hasserstoff in Gegenwart von Hjdrierungs katalysatoren, - wie Hieke-l-, Platin- oder Palladiuis^alysato=· ren, oder auefe mit nasoier@nd@m Wasserstoff»

kann san bei^ielsweise in erhaltenen ¥©rbinSungen Beste Σ ineinander Timifandeln»

Teresterte OarboxylgrEppen und amidierte Oarboz-zylgnippen, · d«, h. GarbsUQrlgrupp@n₀- können in üblicherweise, -s. B. durch Bydrolyse₅ vorzügsweis® in G-egenwart von starken Basen oder

009813/1964 ~

ORIGINAL

starken Säuren, ζ. B. den'obengenannten, in freie Carboxylgruppen übergeführt werden. Wenn erwünscht, kann man bei der Hydrolyse von Carbamylgruppen Oxydationsmittel, wie salpetrige Saure, zusetzen.

Freie oder veresterte Carboxylgruppen lassen sich auch in üblicher Weise in Carbamylgruppen überführen, z.B. durch Umsetzen mit Ammoniak oder am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminen und gegebenenfalls Dehydratisierung des intermediär entstandenen Ammoniumsalzes.

Freie Carboxylgruppen lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, ζ. B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoff säure oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z. B. einem Diazoalkan.

Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes der Säure, z. B. des Natriumsalzes mit einem reaktionsfähig veresterten Alkohol, z. B. einem Halogenid,wie einem Chlorid durchgeführt werden.

Freie Carboxylgruppen können z. B. auch in üblicher Weise in Säurehalogenid- oder -anhydridgruppierungen übergeführt werden, z. B. durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, o<-er mit Säurehalogeniden, wie Chlorameisensäureestern. Die Säureanhydrid- oder -halogenidgruppen können dann in üblicher Weise, durch Umsetzen mit entsprechenden Alkoholen, wenn erwünscht in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, oder mit Ammoniak oder am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminen in veresterte Carboxylgruppen*übergeführt werden.

-24-

SAO ORIGINAL

Ferner kann man in erhaltenen■" "Verbindungen, worin B und/oder E₂ Wasserstoff atome "bedeuten, Substituenten B "bzw. Eg einführen. Beispielsweise kann man eine entsprechende Verbindung, vor allem einen Ester oder ein Amid, in das o4-Metallsalz überführen, z. B. durch Umsetzen mit starken Basen, wie Alkalimetallamiden, -hydriden oder -kohlenwasserstoffverbindungen, wie Natriumamid, -hydrid oder Phenyl- oder Butyllithium, und dann dieses, vorzugsweise ohne Isolierung, mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, z. B, eines Alkohols der Formel _ß OH bzw. E₂OH umsetzen. Reaktionsfähige Ester sind insbsondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren,vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoff säure, Schwefelsäure oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure.

In erhaltenen Verbindungenjdie freie Hydroxylgruppen enthalten, können diese veräthert werden. Die Veretherung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base.

In erhaltenen Verbindungen, die Nitrogruppen an aromatischen Eesten enthalten, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren, z. B, mit Eisen'und Salzsäure.

In erhaltenen Verbindungen, in denen B für ein Wasserstoffatom und A für eine freie oder substituierte Hydroxygruppe steht, kann durch Abspaltung von Wasser, Säure oder Alkohol eine oC-ß-Doppelbindung eingeführt werden. Dies kann insbesondere in der für die Abspaltung von 2 X" beschriebenen Weise erfolgen. Vorzugsweise führt man die Abspaltung in Gegenwart von starken Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, oder. Halogenwasserstoff säuren-, wie OhXor- oder Bromwasserstoffsäure, durch.

Λ²⁵"

SAD ORIGINAL

In erhaltenen Verbindungen, in denen A für eine Aeyloxygruppe steht, kann man diese in eine freie Hydroxylgruppe überführen, vorzugsweise nach für die Esterverseifung eines Restes X angegebenen Methoden.

In erhaltenen Verbindungen, in denen A für eine freie Hydroxylgruppe steht, kann diese acyliert werden« Die Acylierung erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Verwendung von Garbonsäuren oder vorteilhafter von reaktionsfähigen funktionellen Derivaten davon, wie Halogeniden, insbesondere Chloriden, oder Anhydriden.

Bei nachträglichen Umwandlungen, wie auch bei den Herstellungsverfahren, z. B. bei der sauren Hydrolyse von Nitrilen, können bei Verwendung von Säuren gegebenenfalls unter gleichzeitiger OH-Abspaltung die ^ ,ß-ungesättigten Verbindungen erhalten werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man saure Endstoffe, d. h, solche, in denen X eine freie Carboxylgruppe bedeutet, in freier Porm oder in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor al- \ lern in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z. B. jj Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimet all sal ^e oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium, Magnesiumoder Calciumsalze in Betracht, Aus den Salzen lassen sich freie Säuren, in üblicher Weise, z. B. durch Umsätzen mit sauren Mitteln, freisetzen. Diese und andere Salze können auch zur !Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freien Verbindungen ia ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen

- 26 -

überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in 2?orm ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmäßig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische bzw. cis-/trans-Isomerengemische) vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Sacemate bzw. Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkri stall isation aus einem optisch .aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen einer freien Carbonsäure mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Basen und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Eine besonders gebräuchliche optisch aktive Base ist z. B. die D- und L-JOrm von Cinchonin. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Ver-

BAD ORIGINAL

■ ' ·- 27 -

bindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

Zweckmäßig verwendet manjfür die durchführung der erfindungsgemäßen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Neue Ausgangsstoffelbilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung. Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel X lassen sich allgemein durch Ester-Kondensationen erhalten, z. B. nach den Methoden der reinen Esterkoisdensation, Ester-Eeton-Eondensation, Carbäthoxylierung, Ester-Hitril-Koridensation, gegebenenfalls mit Verseifung ohne Isolierung oder der Ester-Säure-chlorid-Kondensation, gegebenenfalls mit Verseifung ohne Isolierung.

Die Ausgangsstoffe der Formel Xa, die neu sind, ebenfalls analgetische und antiinflammatorische Wirkung haben und als Antiphlogistica und milde Analgetika verwendet werdenjkönnen, bilden ebenfalls einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Sie werden vorzugsweise e. halten, indem man in einer Verbindung der Formel

.—Γ—, .

I I

Y" - R^ R₂

005823/1964 ~ "

BAD ORIGiNAt

worin R, Ph, R¹, Rp, X und Y" die angegebenen Bedeutungen haben, die beiden Reste Y" wie oben beschrieben abspaltet. Steht der am Rest R¹^ befindliche Rest Y" für ein Wasserstoffatom, so kann die Abspaltung in zwei Richtungen verlaufen, so daß gewöhnlich Verbindungen der Formel I und als Nebenprodukt Verbindungen der Formel Xa entstehen, die in an sich bekannter Weise z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation abgetrennt werden können.

Die Verbindungen der Formel Xa werden auch erhalten, wenn man in einer Verbindung der Formel

H .

R-Ph-G-C - Y

I ι

JxA JXp

worin R, R¹^, Rp, Pt und Y die angegebenen Bedeutungen haben, Y in den oben definierten Rest X überführt. Die Überführung erfolgt insbesondere in der oben für die Endstoffe angegebenen Weise.

Ferner kann auch die oben beschriebene Isomerisierung,die eine Gleichgewichtsreaktion ist, zur Herstellung der Verbindungen der Formel Xa aus den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I herangezogen werden.

In erhaltenen Ausgangsstoffen können im Rahmen der Definition der Ausgangsstoffe ßubstituenten eingeführt, abgewandelt oder abgespalten werden. Dies kann insbesondere in der für die Endstoffe beschriebenen Weise erfolgen.

Das für die Endstoffe über saure Verbindungen und ilL?e Salze , optische Antipoden, Racemate und Isomerengemische, Herstellung aus Zwischenprodukten, in situ BiEung von Ausgangs-

009623/ -19BA- -29-

stoffen und Salzform von Ausgangsstoffen Gesagte gilt für die neuen Ausgangsstoffe in gleicher Weise.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Alkalimetallsalze j in Mischung mit einem z. B. für die enterale, parenterale oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen !Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglyko-Ie, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Cremen, Salben oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Fetz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmoti-. sehen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Oelsiusgraden angegeben.

■'■-.- 30 -009823/1064

BAD

Beispiel 1

S granuliertes Zink, welches mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurde, wird mit 100 ml absolutem Benzol über schichtet. Man erwärmt nun auf 80° und versetzt unter Rühren vorsichtig mit einem Viertel der Lösung von 10 g Bromessigsaureäthylester und 10 g p-Ci-Cyclohexenyl)-acetophenon in 50 ml Benzol, lach kurzer Wartezeit und gegebenenfalls lokalem stärkerem Erwärmen des Eeaktionsgefäßes läßt man die übrigen 3/4 der oben erwähnten Lösung tropfenweise zufließen. Am Schluß erhitzt man noch 2 Stunden unter Bückfluß. Nachdem man die Beaktionsmischung auf 10° abgekühlt hat _? versetzt man unter Bühren mit 200 ml 2n Schwefelsäure und trennt die Benzolschieht im Scheidetrichter ab. Die organische Phase wird noch mit 1n Schwefelsäure, verdünnter Ammoniaklösung, gesättigter Sodalösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es wird der ß-Hydroxgr-ß-tp-Ci-cyclohexenyl)-phenylj -buttersäureäthylester der Formel

COOC₂H₅

erhalten, der ein schwach gelbes öl darstellt.

Beispiel 2

Eine Lösung von 12 g dös gemäß Beispiel 1 hergestellten · ß-Hydroxy-ß-fp- (1 -cyclohexenyl) -phenylj -buttersäureäthylesters in 200 ml Ithanol wird mit 150 ml 2n Natronlauge ver-

8AD ORIGtNAL

setzt und 3 Stunden auf dem Wasserbad auf 50 - 60° erhitzt. Nachdem man die Hauptmenge JLthanol im Vakuum abgedampft hat, verdünnt man mit Wasser, behandelt die Lösung mit Aktivkohle, filtriert ab und säuert mit 2n Salzsäure an. Die ausgeschiedenen Kristalle werden in Methylenchlorid aufgenommen,· die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Durch Umkristallisation des festen Rückstandes aus Äther-Petroläther erhält man die ß-Hydro3qr-ß-["p-O-cyclohexenyl)-phenyl] -buttersäure der Formel

0 - OH₂ - COOH

CH₃,

als farblose Kristalle vom F. 118 - 120°,

Das Natriumsalz dieser Säure wird durch Umsetzung mit der berechneten Menge wäßriger 2n Natronlauge und Eindampfen der Lösung hergestellt und ist zu 5 % in Wasser löslich.

Beispiel

Eine Lösung von 5 g ß-Hydroxy-ß-[p-(1-cyclohexenyl)-pheny3j -buttersäure in 50 ml Eis-ssig wird mit 10 ml 1n Salzsäure versetzt und I5 Minuten auf 100° erwärmt. Man kühlt im Eisbad ab, filtriert die ausgeschiedenen Kristalle ab und kristallieifcrt sie nach dem Trocknen aus Ither-Petroläther um, wobei man die ß-[*p-(1-Cyclohexenyl)-phenylJ -crotonsäure der Formel

CH-COOH

- 32 -

19^2360

als schwach gelbe Kristalle vom F. 167 - 171 erhält.

Beispiel 4- .

12,7 g Zinkspäne, welche mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, werden mit JOO ml absolutem Benzol äberschichtet. Man erwärmt nun auf 80° und versetzt unter Rühren vorsichtig mit einer Lösung von 30 g p-(1-0yclohexenyl)-acetophenon und 35 g oc-Brompropionsäureäthylester in 50 ml Benzol, darauf achtend, daß die Reformatzky-Reaktion nicht zu energisch verläuft. Anschließend kocht man noch 3 Stunden am Rückfluß. Man kühlt ab, schüttelt die Benzollösung mit 300 ml 2n Schwefelsäure, mit I50 ml 2n Sodalösung und zweimal mit je 100 ml Wasser aus. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindempfen im Vakuum erhält man den cc -Methyl-ß-ibydroxy-ß-fp- (1 -cyclohexenyl) -phenylj -buttersäureäthylester der Formel

OH,

H COOO₂H₅

als schwach gelbel Öl.

Das als Äusgangsmaterial verwendete p-(i-Cyclohexenyl)-acetophenon kann wie folgt hergestellt werden:

Eine gut verrührte Suspension von 9»8 S Magnesium-Spänen, die mit Ghloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 150 ml absolutem !Tetrahydrofuran wird bei 60° tropfenweise mit einer Lösung von 96 g 2-(p~Bromphenyl)-2-methyl-1,3-dioxolan in 150 ml Setrahydrofuran versetzt, Das Zutropfen wird so geregelt, daß nach deia Beginn der Heaktion

'■_■ ■ ■;-_ - ^-

~" " " 009823/186 4"" ~~ "

8AD ORIGINAL

die Temperatur 60° nicht überschreitet. Am Schluß erwärmt man. noch 30 Minuten auf 60°, kühlt dann auf 5° ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit 35 g Cyclohexanon. Nachdem man während einer Stunde auf 50 - 60° erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung abfiltriert und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis und einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Man extrahiert mit Ither, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus JLther-Petroläther umkristallisiert, wobei man das 2-[p-(1'-Eydröxy-1·'-cyclohexyl)-phenyl]-2-methyl-i,3-dioxolan vom F, 117 -.118° erhält.

Eine Lösung von 80 g dieser Verbindung in 200 ml Eisessig wird mit 30 ml konzentrierter Salzsäure und 50 ml Wasser versetzt. Man erwärmt dann auf dem Wasserbad 3 Stunden auf 80°. Nachdem man mit Wasseijversetzt hat, bis keine !ErÜbung mehr entsteht, filtriert man die ausgeschiedenen Kristalle ab. Diese liefern nach dem Trocknen und Umkristallisieren aus Petroläther das p-(i-Cyclohexenyl)-acetophenon vom ϊ¹. 76 - 77°.

Beispiel 5

Eine Lösung von 36 g oc> -Methyl-ß-hydroxy-ß-fp-Ci-eyclohexenyl)-phenyl]-buttersäureäthylester in 200 ml Äthanol wird mit 40 ml 1On Natronlauge versetzt und 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Man dampft anschließend im Vakuum e"in, nimmt den festen Rückstand in 2000 ml Wasser auf, filtriert von unlöslichen Bestandteilen ab und säuert unter Eiskühlung mit 5n Salzsäure an. Man extrahiert mit Ither, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der ölige Rückstand wird in 100 ml Ithanol gelöst und mit der berechneten Menge Natriumäthylat versetzt. Durch Fällen mit Ither, Abfiltrieren und Trocknen im Vakuum bei 60° erhält man das

- 34 -

8ADORK3INAL

Natriumsalz der Q4-Methyl-ß-hydroxy-ß-fp-(1-cyclohexenyl)· phenyl]-buttersäure der Formel

^CH" . CH₃

OH—COOH

als weißes Pulver.

Beispiel 6

11,8 s mit Chloroform gewaschene und mit Jod aktivierte Zinkspäne werden mit 100 ml absolutem Benzol über schicht et. Man erwärmt auf 80° und versetzt langsam mit einem Teil einer Lösung von 27,8 g Bromessigsäureäthylester und 27,8 g m-(i-Cyclohexenyl)-acetophenon in 140 ml absolutem Benzol.· Sobald die Reformatzky-Reaktion anläuft, gibt man tropfenweise unter Rühren den Rest der oben erwähnten Lösung zu. Anschließend wird während 2 Stunden am Rückfluß erwärmt. H"ach dem Abkühlen versetzt man die Reaktionslösung mit 4-00 ml eiskalter 2n Schwefelsäure, trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter ab und wäscht sie hintereinander mit 100 ml eiskalter 2n Schwefelsäure, 50 ml verdünnter Ammoniak-Lösung, 50 ml gesättigter kalter Sodalösung und schließlich mit Wasser. Die über Natriumsulf* getrocknete Benzollösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand ia Hochvakuum destilliert wobei man den ß-Hydroxy-ß-[m-(1-cyclohexenyl)-phenyiy-buttersäur eäthyl ester der Formel

G-—-CH₂-—GOOC₂H

00 982 3/196 4

8AD ORIGINAL

-35-als farbloses öl vom Kp. 180°/0,1 mm Hg) erhält.

Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete m-Ci-Cyclohexenyl)-acetophenon kann folgendermaßen hergestellt werden:

Eine Mischung von 294 g m-Bromacetophenon, 164 g Äthylenglykol, 4,2 g p-Toluolsulfonsäure, 0,5 ml konzentrierte Schwefelsäure und 2100 ml Benzol wird in einem 4,5 1-Reaktionsgefäß, welches mit einem Wasserabscheider versehen ist, so lange unter Rückfluß gekocht, Ms die Wasserbildung praktisch aufgehört hat. Nach 16 Stunden wird abgekühlt, mit 200 ml gesättigter Sodalösung ausgeschüttelt und mit Wasser gewaschen. Der nach dem Trocknen über Natriumsulfat und nach dem Eindampfen im Vakuum erhaltene ölige Rückstand^ weist im IR-Spektrum keine Garbonylbande mehr auf und stellt das 2-(m-Bromphenyl)-2-methyl-1,3-dioxolan dar.

Eine gut verrührte Suspension von 18,45 g Magnesiumspänen, die mit Cübroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 250 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 65 - 70° tropfenweise mit einer Lösung von 180,7 g 2-(m-Bromphenyl)-2-methyl-1,3-dioxolan in 180 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Das Zutropfen wird so geregelt, daß nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 65 - 70° nicht überschreitet. Am Schluß erwärmt man noch 1 Stunde auf 65 - 70°, kühlt dann auf 20° ab, verdünnt mit 370 ml Tetrahydrofuran und versetzt tropfenweise unter Eiskühlung und Rühren mit 64,7 g Cyclohexanon, darauf achtend, daß die Temperatur 30° nicht überschreitet. Man läßt 1 Stunde bei 30 - 40° nachreagieren, dampft anschließend im Vakuum ein und versetzt den Rückstand mit Eis und 600 ml gesättigter wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung. Man extrahiert dreimal mit je 300 ml JLther, wäscht die Ätherschichten mit Ammoniumchlorid, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand

- 36 -— 00982 3/19 64 "

wird im Hochvakuum fraktioniert. Die Hauptfraktion, die bei 142 - 145° (0,02 mm Hg) destilliert/ wird in 50 ml Ither gelöst und mit 400 ml Petroläther versetzt. Es kristallisiert das 2-[m-(1'-Hydroxy-I'-cyclohexyl)-phenyl}-2-methyl-1,3-dioxolan vom F. 58,5 - 59,5° aus.

Eine Lösung von 38 g dieser Substanz in 380 ml Eisessig wird mit 18,7 ml konzentrierter Salzsäure und 3,8 ml Wasser versetzt und 1 Stunde bei 60° erwärmt. Man kühlt ab, versetzt mit 700 ml Wasser und extrahiert mit Ither. Die Itherphasen werden mit 2n eiskalter Natronlauge gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand liefert bei der Destillation im Hochvakuum das m-(1-Cyclohexenyl)-acetophenon als dickflüssiges öl vom Kp. 140° (0,05 mm Hg).

Beispiel 7

Eine Lösung von 17 g ß-Hydroxy-ß-fm-(1-cyclohexenyl)-phenyl} -buttersäureäthylester in 300 ml Äthanol wird mit 212 ml 2n Natronlauge versetzt und während 1 1/2 Stunden bei erwärmt. Anschließend dampft man im Vakuum ein,nimmt den Bückstand in Wasser auf und säuert mit 2n Salzsäure an. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulf at und dampft im Vakuum ein. Man löst den öligen Rückstand in 50 ml Äthanol, versetzt mit der berechneten Menge Natriumäthylat, fällt mitlther, filtriert ab und trocknet im Vakuum bei 60°. Man erhält so das Natriumsalz der ß-Hydroxy-ß-fm-(i-cyclohexenyl) -phenyl} -butt er säure der Formel

0OH

'-. 37 H 009823/1964 "~ ~ " ~~

Ϊ9 5238 Q

als farbloses Pulver.

Beispiel 8 .

Eine Lösung von Hg ß-Hydroxy-ß-Cm-(1-cycloliexenyl)-p£ieny3j -buttersäure in 110 ml Eisessig wird mit 22 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und I5 Minuten bei 90° erwärmt. Man kühlt ab, fügt 120 ml Wasser hinzu und extrahiert mit Äther. Die ätherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen und eingedampft. Man löst den Rückstand in gesättigter Natriumbicarbonatlösung, wäscht dreimal mit Ither, säuert mit 2n Salzsäure an, extrahiert mit Ither, trocknet über Natriumsulf at, dampft ein und kristallisiert den festen Bückstand aus Äther-Petroläther, wobei man die ß-£m-(1-CyclOhexenyl)-phenyl]-crotonsäure der Formel

GH——GOOH

als farblose Kristalle vom i¹. 128 - 1JI⁰ erhält.

Das Natriumsalz dieser Säure weist eine Löslichkeit von ca. 10 % in Wasser auf.

- 38 -

23/196

Beispiel 9 , _; ;

Eine Lösung von 16,3 6 ß-Bydroxy-ß-£m^(1-Gyclohexenyl)-phenylj-buttersäure-athylester in 160 ml Äthanol wird in
Gegenwart von 1,6 g Platinoxyd bei 1 Atmosphäre Wasserstoffdruck und bei 20° bis zum Verbrauch der berechneten Menge. ■ Wasserstoff hydriert. Nach Beendigung der Hydrierung, die
18 Stunden dauert, filtriert man vom Katalysator a> und
dampft am Rotationsverdampfer im Vakuum ein. Man erhalt so den ß-Hydroxy-ß- (m-cyclöhexyl-phenyl) -buttersäureäthyl e ster der Formel

als dickflüssigesffarbloses öl.

009823/1964

Beispiel 10

Eine Lösung von 16 g ß-Hydroxy-ß-Cm-cyclohexyl-phenyl)-buttersäur eäthylester in 280 ml Äthanol wird mit 200 ml 2n Natronr lauge versetzt und während 1,5 Stunden "bei 60° erwärmt. Man dampft im Vakuum ein, nimmt den festen Rückstand in Wasser auf, extrahiert mit Äther, säuert die wäßrige Phase mit konzentrierter Salzsäure an und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingdampft. Der ölige Rückstand wird in 25 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von Natriumäthyl at (aus 1,35 g Natrium) in 35 nil Äthanol versetzt. Man dampft im Vakuum ein und erhält so das Natriumsalz der ß-Hydroxy-ß-(m-cyclohexyl-phenyl)-buttersäure der Formel

H₂-OOOH

OH

als weißes Pulver.

Beispiel 11

13 g Zinkspäne, welche mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, werden mit I30 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt nun auf 80° und versetzt unter Rühren vorsichtig mit einem Viertel der Lösung von 31,7 g p-(i-Cycloheptenyl)-acetophenon und 26 g Bromessigsäureäthylester in 150 ml absolutem Benzol. Nach kurzer Wartezeit und gegebenenfalls lokalem stärkerem Erwärmen des Reaktions-

- 40 -

009823/196

.■gefäßes setzt die Reaktion ein. Man kann nun tropfenweise den Rest der oben erwähnten Mischung hinzugeben. Anschließend erhitzt man noch 2 Stunden unter Rückfluß. Nachdem man die Reaktionsmischung abgekühlt hat, versetzt man unter Rühren mit 400 ml 2n Schwefelsäure und trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter ab..Die organische Phase wird noch mit 1n Schwefelsäure, verdünnter Ammoniaklösung, gesättigter Sodalösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält so den ß-H^droxy-ß-[p-(1-cycloheptenyl)-phenyl'J-buttersäureäthylester der Formel

als schwachgelbes Öl.

Das als Ausgangsmaterial verwendete p-(i-Cycloheptenyl)-acetophenon kann folgendermaßen hergestellt werden:

Eine gut verrührte Suspension von 14,6 g Magnesium-Spänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 60° tropfenweise mit einer Lösung von 97*6 S 2-(p-Bromphenyl)-2-methyl-1,3-dioxolan in 500 al Tetrahydrofuran versetzt. Das Zutropfen wird so geregelt, daß nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 60° nicht überschreitet» Am Schluß erwärmt man noch JO Minuten auf 60°, kühlt dann auf 20° ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit 67 g Cycloheptanon. Nachdem man während einer Stunde auf 50 -60° erwärmt hat,

- 41 _ _____ 009823/1064

wird die Reaktionsmischung eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis und 200 ml einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Man extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert, wobei man das 2-{j?-(1 '-Hydroxy-cycloheptyl)-phenylJ-2-methyl-1,3-dioxolan als farblose kristalline Verbindung vom Έ. 78 - 80° erhält.

Eine Lösung Von 43 g dieser Verbindung in 240 ml Eisessig und 90 ml 2n Salzsäure wird 1 Stunde auf 100° erwärmt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 300 ml Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht mit 2n Natriumbicarbonat-Lösung und dampft die über Natriumsulfat getrockneten Ätherextrakte ein. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert und liefert das p-(i-Cycloheptenyl)->acetophenon als dickflüssiges öl vom Ep. 140°/0,04 mm Hg.

Beispiel 12

Eine Lösung von 39,5 S ß-Hydroxy-ß-[p-(1-Cyclo-heptenyl)-phenylj-buttersäureäthylester in 300 ml Äthanol wird mit 50 ml 5n Natronlauge versetzt und 2 Stunden bei 40 - 60° gehalten. Nach dem Abkühlen dampft man im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und konzentrierter Salzsäure, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der feste Rückstand wird aus Äther-Petroläther umkristallisiert und liefert die ß-Bydroxy-ß-f'p-Ci-cycloheptenyD-phenylJ-buttersäure der !Formel

,—OGOH

009823/ 19B/_;

135238Ö

■ - Y - 42 - "■. - ' ' . . -■.'■■■■:

als farblose Eristalle vom Έ. 128 - 130°. Das daraus erhaltene Natriumsalz "besitzt einen Zersetzungspunkt von 236 - ■■ 238°..

Beispiel 13 .

Eine Lösung von 21 g ß-Hy"droxy^ß-fp-(1-cycloheptenyl)-plieny]^ -buttersäure in 600 ml Dioxan wird mit 60 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und unter Rühren 2 Stunden bei 60 - 70° erwärmt. Man dampft auf die Hälfte im Vakuum ein, versetzt mit 300 ml Wasser und filtriert die ausgefallene feste Substanz ab. Diese wird in Äther-Methylenchlorid (1 ί 1) gelöst, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der aus Xther-Petroläther umkristallisierte Rückstand liefert die ß-Γρ~O-Cycloheptenyl)-phenylJ -crotonsäure der Formel

H -00OH

als weiße Kristalle vom Ϊ. 136 - 138

Beispiel 14

17 g mit Chloroform gewaschene und mit Jod aktivierte Zinkspäne werden mit 130 ml absolutem Benzol erwärmt auf 80° und versetzt langsam mit einem Viertel einer Lösung von 35₁2 g p-Ci-OyclopentenyD-acetophenon und: 33,4 g Bromessigsäureäthylester in 150.ml absolutem Benzol* Sobald

00 88Ä.3/1-9-6 8AD ORIGINAL

die Reformatzky-Reaktion in Gange gebracht worden ist, kann man tropfenweise den Rest der oben erwähnten Lösung zugeben. Am Schluß erwärmt man noch 2 Stunden am Rückfluß. Man kühlt ab, versetzt ,unter Rühren mit 500 ml 2n Schwefelsäure, trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter ab, wäscht sie " mit 100 ml 2n Schwefelsäure, 100 ml verdünnter Ammoniaklösung, 100 ml gesättigter Sodalösung und mit Wasser. Die über Natriumsulfat getrocknete, im Vakuum eingedampfte benzolische Lösung liefert einen öligen Rückstand, welcher im Hochvakuum destilliert wird. Der so erhaltene ß-Hydroxy-ß-£p-(1-cyclopentenyl)-phenyl]-buttersäureäthylester der Formel

stellt ein farbloses Öl vom Kp. 1f?0 - I70⁰ (0,02 mm Hg) dar.

Das als Ausgangsmaterial verwendete p-(1-Oyclopentenyl)-acetophenon kann folgendermaßen erhalten werden:

Eine gut verrührte Suspension von 7*3 g Magnesium spänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 60° tropfenweise mit einer Lösung von 48,6 g 2-(p-Bromphenyl)-2-methyl-1,3-dioxolan in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Zutropfen wird so geregelt, daß nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 60° nicht überschreitet. Am Schluß erwärmt man noch $0 Minden auf 60°, kühlt dann auf 20° ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit 21,6 g Cyclopentanon«

- 44 009823/1964

Nachdem man eine Stunde auf 50 - 60 erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung eingedampft und der Rückstand mit Eis und 200 ml gesättigter wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Man extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Xther-Petroläther umkristaiiisiert, wobei man das 2-£p-(1'-Hydroxy-cyclopentyl) -phenylQ-2-methyl-i, 3-dioxolan vom P. 90 - 91° erhält.

Eine Lösung von 15 g dieser Verbindung in 80 ml Eisessig und 30 ml 2n Salzsäure wird während 1 Stunde auf 100° erwärmt. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit 200 ml Wasser und extrahiert mit Äther. Die Ätherschichten werden mit 2n Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand liefert nach der Umkristallisation aus Ither-Petroläther das p-(1-C3d.opentenyl)-acetophenon voi f. 100 - 102°.

Beispiel 15

Eine Lösung von 33,4- g ß-Hydroxy-ß-[p-(1--cyclopentenyl)-phenyl]~buttersäureäthylester in 250 ml Äthanol wird mit 40 ml 5n Natronlauge versetzt und 2 Stunden bei 50 -. 60° erwärmt. Man dampft anschließend im Vakuum ein, versetzt mit Wasser, filtriert ab und säuert die klare wäßrige Lösung mit konzentrierter Salzsäure an. Man extrahiert anschließend mit Methylenchlorid, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und kristallisiert den festen Rückstand aus Äther-Petroläther, wobei die ß-Hydxosy-ß-fjp-Ci-cyclopentenyl)-phenylj -buttersäure der Formel

OH₂-OOOH

9823/196

als farblose Kristalle vom F. 120 - 122° erhalten wird, deren ΪΓatriumsalz einen Zersetzungspunkt von 232 - 234-° besitzt.

Beispiel 16

Eine Lösung von 10 g ß-Bydroxy-ß-^p-Ci-cyclopentenyl)-phenyl] -buttersäure in 300 ml Dioxan wird mit 45 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 2 Stunden bei 60 - 70° erwärmt. Nach dem Abkühlen dampft man im Vakuum auf 2/3 ein, versetzt mit Wasser und filtriert die ausgefallene feste Substanz ab. Diese wird in Ither-Methylenchlorid (1 : 1) gelöst, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der feste Bückstand wird aus Ither-Petroläther umkristallisiert, wobei man die ß-tp-(1-0yclopentenyl)-phenyl3 -crotonsäure der Formel

OOOH

als schwach gelbe Kristalle vom F. 180 - 182° erhält, deren Hatriumsalz einen Zersetzungspunkt von über 300° besitzt.

_ 4 6 -

Beispiel 17

5,5 S ^mi"fc Chloroform gewaschene und mit Jod aktivierte Zinkspäne werden mit 150 ml absolutem Benzol über schichtet. Man erwärmt nun auf 80° und versetzt unter Rühren vorsichtig mit einem Viertel einer Lösung von 14· g Bromessigsäureäthylester und 16 g p-(4-Hethoxy-1-cyclohexenyl)-acetophenon in 50 ml Benzol. Fach kurzer Wartezeit und gegebenenfalls lokalem stärkerem Erwärmen des Reaktionsgefäßes läßt man die übrigen 3/4- der oben erwähnten Lösung tropfenweise zufließen. Am Schluß erhitzt man noch 2 Stunden unter Rückfluß. Nachdem man die Reaktionsmischung auf 10 abgekühlt hat, versetzt man unter Rühren mit 200 ml 2n Schwefelsäure und trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter ab. Die organische Phase wird noch mit 1n Schwefelsäure, verdünnter Ammoniaklösung, gesättigter Sodalösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält so den rohen ß-Bydroxy-ß-Qp-^-methoxy-i-cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäureäthyl ester der Formel

als Bchwaeh gelbes öl.

Das als Ausgangsmaterial verwendete p-(4—Methoxy-1 -cyclohexenyl)~acetophe*non kann wie folgt erhalten werden:

BAD ORIGINAL

Eine gut verrührte Suspension von 14,5 g Magnesium-Spänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran wird, bei 60° tropfenweise mit einer Lösung von 121 g 2-(p-Bromphenyl)-2-methyl-1,3-dioxolan in 500 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt* Das Zutropfen wird so geregelt, daß nach dem Beginn, der Reaktion die Temperatur 60° nicht übersteigt. Am Schluß erwärmt man noch 30 Minuten auf 60°, kühlt dann auf 5° ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit 77 S 4-Methoxycyclohexanon. Nachdem man während einer Stunde auf 50 - 60° erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung abfiltriert und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis und einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Man extrahiert mit Äther, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Ither-Petroläther umkristallisiert, wobei man das 2-Jj?-(4-Methoxy-1-hydroxy-cyclohexyl)-phenyl]-2-methyl-i,3-dioxolan vom F. 137 - 140° erhält.

Eine Lösung von 55 S dieser Verbindung in 120 ml Eisessig wird mit 20 ml konzentrierter Salzsäure und 40 ml Wasser versetzt. Man erwärmt dann 2 Stunden auf 80 - 90°, kühlt ab, versetzt mit 2000 ml Wasser Und extrahiert mit Äther. Der Itherrückstand wird im Hochvakuum bei 160 - 170°/-Ό,1 mm Hg destilliert, und anschließend aus Petroläther umkristallisiert, wobei das p-(4-Methoxy-1-cyclohexenyl)-acetophenon vom P. 40 - 42° erhalten wird.

Beispiel 18 -

Eine Lösung von 20 g ß-Hydroxy-ß-£p-(4-iaethoxy-1-cyclohexenyl)-phenyl)-buttersäureäthylester in 150 ml Ithanol wird mit 40 ml 5a Natronlauge versetzt und 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Man dampft im Vakuum ein, löst den

- 48 009823/1964 "~~

Rückstand in Wasser, säuert mit ^>n Salzsäure an und extraliiert mit Äther. Die mit Wasser gewaschenen, über Natriumsulfat getrockneten und im Vakuum eingedampften Ätherextrakte liefern nach Umkristallisation aus Äther-Petroläther die ß-Hydroxy-ß- [p-(4-methoxy-1-cyelohexenyl)-phenyl] -buttersäure der !Formel

CH,0

als farblose Kristalle vom F. 93 - 94°,

Beispiel 19

6,3 g Zinkspäne, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, werden mit I50 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt nun auf 80° und versetzt unter Rühren vorsichtig mit einem Viertel einer Lösung von 16,2 g Bromessigsäureäthylester und 16 g eines Gemisches von p-(2-Methyl-1-cyclohexenyl)-acetophenon und p-(6-Methyl-1-cyclohexenyl)-acetphenon in 50 ml Benzol. Nach kurzer Wartezeit und gegebenenfalls lokalem stärkerem Erwärmen des Reaktionsgefäßes läßt man die übrigen 3/4 der oben erwähnten Lösung tropfenweise zufließen. Am Schluß erhitzt man noch 2 Stunden unter Rückfluß. Nachdem man die Reaktionsmischung auf 10° abgekühlt hat, versetzt man unter Rühren mit 200 ml 2n Schwefelsäure und trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter ab. Die organische Phase wird noch mit 1 η Schwefelsäure, verdünnter Ammoniaklösung, gesättigter Sodalösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulf at getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält so ein Gemisch von. ß-Hydr^oxy-ß- Jp- ( 6-methyl-'1 -cyclohexenyl) -phenyl] -but t er-

uuygi3/19 6

säure-äthylester und ß-Hydroxy-ß-Jp-^-methyl-i-cyclohexe-* nyl)-phenyl!-buttersäure-äthylester der !Formeln

als schwach gelbes öl.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Ketongemisch kann wie folgt erhalten werden:

Eine gut verrührte Suspension von 8,8 g Magnesiumspänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 60° tropfenweise mit einer Lösung von 23 g 2- Jp-Bromphenyl^-S-methyl-1,3-dioxolan in 450 ml absolutem !Tetrahydrofuran versetzt. Das Zutropfen wird so geregelt, daß nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 60° nicht überschreitet. Am Schluß erwärmt man noch 30 Minuten auf 60°, kühlt dann auf 5° ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit 41 g 2-Methylcyclohexanon. Nachdem man während einer Stunde auf 50 erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung abfiltriert und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird mit Bis und einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Man extrahiert mit Ither, trocknet über Natriumsul* fat und dampft tin. Der Rückstand wird aus Ither-Petroläther

BAD ORIGINAL

1352360

umkristallisiert, -wobei man das 2-j_p-(2'-Methyl-1 '-nydroxycyclohexyl)—phenyij ^-metliyl-i ,3-dioxolan vom If. 77 - 80° erhält.

Eine Lösung von 33 g dieser Verbindung in I50 ml Eisessig wird mit 80 ml 2n Salzsäure versetzt und während 1 Stunde auf 100° erwärmt. Han kühlt ab, versetzt mit 700 ml Wasser, extrahiert mit zweimal 300 ml Petroläther, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei ein Gemisch 7 ' 3 von p-(6-Methyl-1 -cyclohexenyl)-acetophenon und p- (2-Hethyl-1 -cyclohexenyl)-acetophenon als schwach gelbes öl vom Kp. I30 - 140°/Ö,2 mm Hg erhalten wird.

Beispiel 20

Eine Lösung von 14 g des gemäß Beispiel 19 erhaltenen Gemisehes von ß-Hydroxy-ß- |p-(2-methyl-1 -cyclohexenyl) -phenyl] -buttersäureäthylester und ß-Hydroxy-ß-Jp-(6-methyl-1-cyclohexenyl )-phenyl]-buttersäureäthylester in I50 ml Ithanol wird mit 30 ml 5n Natronlauge versetzt und 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Man dampft anschließend im Vakuum ein, versetzt mit 300 ml Wasser, säuert mit 2n Salzsäure an und extrahiert mit Ither. Die mit Wasser gewaschenen, über Natriumsulfat getrockneten und im Vakuum eingedampften Itherextrakte liefern nach ümkristallisation aus Ither-Petroläther die ß-Hydroxy-ß-(p-(6-methyl-1-cyclohexenyl )-phenylj-buttersäure der Formel

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. 8AD ORlGiNAL

~ 51 - ■

als farblose Kristalle vom F. 107 - 109°. Diese Säure ist durch geringe Mengen der isomeren ß-Hydroxy-ß-|p-(2-methyl~ 1-cyclohexenyl)-phenylj -buttersäure verunreinigt und kann durch Umkristallisieren noch weiter gereinigt werden.

Beispiel 21

Eine Lösung von 9 g eines Gemisches von ß-Hydroxy-ß-[p-(6-methyl-1-cyclohexenyl)-phenyl] -buttersäureäthylester und ß-Hydroxy-ß-|]p- (2-methyl-i -cyclohexenyl) -phenyl! -butter säureäthylester in I50 ml Äthanol wird in Gegenwart von 1,5 g Platinoxyd bei 1 Atmosphäre Wasserstoff druck und bei Zimmertemperatur hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff filtriert man vom Katalysator ab und dampft im Vakuum ein. Man erhält so als öligen Rückstand den ß-Hydroxyß-tP-(2-methylcyclohexyl)-pheny3j -buttersäureäthylester der Formel

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BeIspiel 22

-ν

Eine Lösung von 8 g ß-Hydroxy-ß-[p-(2-metnylcycloliexyl)-phenyl]-buttersäureäthylester in 100 ml Äthanol wird mit 20 ml 5n Natronlauge versetzt und 3 Stunden bei 50° erwärmt« Man dampft anschließend im Vakuum ein, löst den Rückstand in 200 ml Wasser, filtriert ab, säuert mit 2n Salzsäure an und extrahiert mit Äther. Der über Natriumsulfat getrocknete und im Vakuum eingedampfte Itherextrakt liefert einen festen Rückstand, aus welchem durch Kristallisation aus Äther-Petroläther die ß-Hydroxy-ß-[p-(2-methylcyclohexyl)-phenyl!-buttersäure der Formel

—COOH

als farblose Kristalle vom P. 113 - 115° gewonnen wird.

-53 -

19 52380

Beispiel 25

12,7 S granuliertes Zink, welches mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurde, wird mit 200 ml absolutem Benzol überschichtet. Man erwärmt nun auf 80° und versetzt mit einem Teil einer Lösung von 35 S °* -Brompropionsäureäthylester und 30 g p-Cyclohexyl-acetophenon in 100 ml absolutem Benzol. Sobald die Reaktion in Gange gebracht wurde, gibt man tropfenweise den Rest der oben erwähnten Lösung zu. Am Schluß erhitzt man noch 2 Stunden am Rückfluß und läßt 16 Stunden stehen. Man versetzt nun unter Eiskühlung mit 200 ml 2n Schwefelsäure, trennt die Benz öl schicht im Scheidetrichter und wäscht sie mit 2n Sodalösung und mit Wasser aus. Nach dem Trocknen über Natriumsulf at, Eindampfen im Vakuum erhält man denoc -Methyl-ß-hydroxy-ß-Cp-cyclohexylphenyl)-buttersäureäthylester der Eormel ·

als dickflüssiges hellgelbes öl.

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Beispiel 24

Eine Lösung von 49 g 06 -Methyl-ß-hyä^oxy-ß-Cp-cyclohexylphenyl)-buttersäureäthylester in JOO ml Äthanol wird mit 100 ml 5n Natronlauge versetzt und 3 Stunden bei 60 erwärmt. Man dampft im Vakuum ein, nimmt den Eückstand in 1000 ml Wasser auf, behandelt die Lösung mit Tierkohle, filtriert ab und säuert mit 5n Salzsäure an. Man extrahiert mit-Äther-, trocknet über Natriumsulfat, dampft im Vakuum ein und erhält als festen Eückstand die ©4 -Methyl-ß-hydroxyß_(p_cyclohexyl-phenyl)-buttersäure der Formel

GE₇.

I ³

o_ OH— COOH

OH

Bei der Kristallisation aus Äther-Petroläther fällt das eine Diastereoisomere vom F. 186 - 187° aus, während aus der Mutterlauge das andere ßkstereoisomere vom F. 120 - 122° gewonnen wird.

Beispiel 25 -

Ί°»5 B granuliertes Zink, welches mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurde, wird mit 100 ml absolutem Benzol über schicht et. Man erwärmt nun auf 80° und versetzt unter Rühren vorsichtig mit einem Teil einer Lösung von 28 g Bromessigsäureäthylester und 3-Chlor-4~cyclohexylacetophenon in 100 ml absolutem Benzol. Sobald die Reformatzky-Reaktion einsetzt, gibt man unter Rühren tropfenweise den Rest der oben erwähnten Lösung zu. Am Schluß erhitzt man noch 2 Stunden unter Rückfluß. Nachdem man das Reaktionsgemisch auf 10° abgekühlt hat, versetzt man unter Rühren mit 200 ml 2n Schwefelsäure, trennt die Benzol sticht im Scheide trichter und wäscht sie hintereinander mit 100 ml 2n Schwefelsäure, 100 ml eiskalter verdünnter Ammoniaklösung und mit Wasser. Die über Natriumsulfit getrocknete und im Vakuum eingedampfte Benzollösung liefert als dickflüssigen Rückstand den ß-^rdroxy-ß-(m-chlor-p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäureäthylester der Formel

OE₂ COOO₂H

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8AO ORIGlMAL

Beispiel 26 .

Eine Lösung von 45 g ß-Hydroxy-ß-Cm-chlpr-p-cyclohexylphenyl)-buttersäureäthylester in 400 ml Äthanol wird mit 300 ml 2n Natronlauge versetzt und während 1,5 Stunden bei 60° evrwärmt. Man dampft anschließend im Vakuum ein, löst in Wasser und stellt mit konzentrierter Salzsäure sauer. Es fällt ein öliger Niederschlag aus, von welchem das Wasser abdekantiert wird. Man nimmt ihn in Methylenchlorid auf, filtriert von unlöslichen Anteilen ab, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der feste Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert und liefert die ß-Hydroxy-ß- (m-chlor-p-cyclohexyl-phenyl) -butt er säure der Formel

■CHi

0 CH₂--COOH

als farblose Kristalle vom F. 106 - 108°.

- 57 -

.0 0-9 823/1.96

ßAD ORIGINAL

-51-

Beispiel 27

Eine Lösung von 9 g ß-Hydro2y-ß-(m-chlor-p-cyclohexylphenyl)-buttersäure in 70 ml Eisessig wird mit 20 ml 2n Salzsäure versetzt und 1 Stunde bei 100° erwärmt. Man kühlt dann ab, versetzt mit Wasser, dekantiert die wäßrige Schicht vom ausgefallenen öl ab, nimmt das Öl in Ither auf, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der feste Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert, wobei man die ß-(m-chlor-p-cyclohexyl-p3ienyl)-crotonsäure der Jfonal

COOH

als schwach gelbe Kristalle vom F. 150 - 153° erhält*

Beispiel 28

8,5 g granuliertes Zink, welches mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurde, wird mit 300 ml absolutem Ben zol überschichtet. Man erwärmt nun auf 80° und versetzt unter Rühren vorsichtig mit einem Teil einer Lösung von 20 g Bromessigsäureäthylester und 20 g p-Cyelohexylacetophenon in 100 ml absolutem Benzol. Sobald die Reformatzky-Reaktion einsetzt, gibt man unter Rühren tropfenweise den Rest der oben erwähnten Lösung zu. Am Schluß erhitzt man noch 2 Stunden unter Rückfluß. Nachdem nan das Rtaktions-

009823/1904

BAD ORlGJNAL

gemisch auf 10° abgekühlt hat, versetzt man unter Rühren mit 200 ml 2n Schwefelsäure,, trennt die Benzolschicht im Scheidetrichter und wäscht sie hintereinander mit 100 ml 2n Schwefelsäure, 100 ml eiskalter verdünnter Ammoniaklösung und mit Wasser. Die über Natriumsuliä; getrocknete und im Vakuum eingedampfte Benzollösung liefert den ß-Hydroxyß-(p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäureäthylester der !formel

als schwach, gelbes öl.

Beispiel 29

Eine Lösung von 30 g ß-Hydroxy-ß-Cp-cyclohexyl-phenyl)-butter säureäthylester in 400 ml Ithanol wird mit 300 ml 2n Natronlauge versetzt und 2 Stunden bei 60 - 70° erhitzt. Man dampft im Vakuum ein, nimmt den Eückstand in Wasser auf und säuert mit 5n Salzsäure an. Der weiße feste Niederschlag wird abfiltriert und in Methylenchlorid gelöst. Die mit Wasser gewaschene, über Natriumsulfat getrocknete Methylenchlorid-Lösung wird eingedampft. Der so erhaltene Rückstand liefert nach ümkristallisation aus ither-Petrolather die ß-Bydroxy-ß-Cp-cyclohexyl-phenyl) -butt er säure der Formel

CH,

G——GH₂ -COOH

alsfarblose Kristalle vom P. 133 - 135°.

-59-

0Ό993 Z/198

Beispiel 50

Eine Lösung von 5 g p-Cycloliexyl-benzyliden-malon-säure in 50 ml Diphenylether wird während 20 Minuten unter Hückfluß gekocht. Man kühlt dann ab, verdünnt mit 150 ml Äther und extrahiert mit In Natronlauge- Die alkalische wäßrige Lösung wird noch mit Äther gewaschen, mit 2n Salzsäure angesäuert, die ausgefallene feste Substanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 60° ia Vakuum getrocknet. Durch Umkri stallisation aus Äther-Petroläther erhält man die ß-(p-Oyclohexyl-phenyl)-acrylsaure der Formel

GH=GH-COOH

als weiße Kristalle vom P. i98 - 200°.

Diese Verbindung kann auch, enthalten werden, wenn man die p-Cyclohexyl-benzyliden-maloiisaure solange auf 160° erhitzt, bis die G0₂-Entwicklung beeaäet ist.

Die in diesem Beispiel als Ausgang sm%erial verwendete p-Cyclohexyl-benzyliden-malonsäure kann folgendermaßen hergestellt werden:

Eine Lösung von 60 g p-Gycloheixyl-benzoesaure in 600 «1 Chloroform wird mit 4-5 ml Thionylchlorid versetzt und während 4- Stunden am Eückfluß gekocht. Man dampft dann im Vakuum ein, löst den Rückstand jba 1000 ml Benzol und leitet durch diese Benzollösung bis snr Sättigung Immoniak. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, in 1000 ml Wasser auf ge schlämmt und wieder abfiltriert. Nach dem Trocknen ta

- - 60 -

009823/1964 '

Vakuum bei 100° und Umkristallisieren aus Äthanol erhält man das p-Cyclohexyl-benzoesäureamid als weiße Kristalle vom E. 213 "- °

195 g dieses Säureamides werden mit 1,2 1 Phosphoroxychlorid während 12 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man destilliert die Hauptmenge Phosphoroxychlorid ab, dampft im Vakuum ein und gießt den öligen Rückstand auf 500 g Eis* Man extrahiert darauf mit Methylenchlorid, wäscht mit Eiswasser und verdünnter Sodalösung, trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und destilliert den Rückstand im Hochvakuum. Bas p-Cyclohexyl-benzonitril wird als schwach gelbes öl vom Kp 110 - 115° (0,1 mm HG) erhalten.

In eine Suspension von 120 g wasserfreiem Zinnchlorid in 800 ml absolutem Äther.leitet man während 5 Stunden trockenes HCl-Gas ein, bis sich zwei Schi&ten gebildet haben. Man versetzt nun mit 80 g p-Cyclohexyl-benzonitril und leitet wieder während 3 Stunden trocknes HCl-Gas ein. Man rührt noch während 4 Stunden nach und läßt dann während 16 Stunden stehen. Nachdem man am Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft hat, versetzt man den Rückstand mit 1000 ml Wasser, kocht während 2 Stunden am Rückfluß und extrahiert nach dem Abkühlen mit Chloroform. Die Chloroformschicht wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei man den p-Cyclohexyl-beiizaldehyd als schwach gelbes öl vom Kp 100 - 110° (0,08 mm HG) erhält.

In einem Rührkolben mit Rückflußkühler und Wasserabscheider werden 10 g p-Oyclohesyl-benzaldehyd ,0,4 g p-Cycloliexylbenzoesaure» 0,52 g Piperidin, 9,6 S Malonsäurediätäiylester und 30 al Benzol während 4 Stunden am Rückfluß gekocht, wobei das sieb, bildende Wasser abgetrennt wird. Man kühlt dann ab* verdünnt mit 60 el Beneol und extraiiieyt Mnter-

009Ö23/19E4

8AD

einander mit 60 ml H₂O, 60 ml 1n Salzsäure und 60 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung. Die Benzolschicht wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält so den p-Oyclohexyl-benzylideinmalonsäurediäthylester,. der in 100 ml Äthanol gelöst, mit 25 ml 5n Natronlauge versetzt und während 16 Stunden "bei Zimmertemperatur stehen gelassen wird. Man dampft dann im Vakuum ein, verdünnt mit 50 ml Wasser, säuert mit 2n Salzsäure an und extrahiert mit Ither. Der Itherrückstand liefert nach Umkristallisation aus Benzol άίφ-07θ1οηΘΧ7ΐ-^βηζ^1χά6ηιΐ]^οη8αυτβ als weiße Kristalle vom F. 150 - 154° (Zersetzung).

Beispiel 31

In einem Rundkolben, der mit einem Rückflußkühler und einem Wasserabscheider versehen ist, wird eine Lösung von 60,3 g ß-Hydroxy-ß- fp(i-cyclohexenyl) -phenyl] -butt er säur eäthylester in 300 ml absolutem !Toluol in Gegenwart von 3 g Toluolsulfonsäure während zwei Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dieser Zeit ist die Wasserabspaltung beendet. Nachdem die Toluollösung abgekühlt, mit Iktivkohlejbehandelt und abfiltriert wurde, extrahiert man mit 150 ml 2n Natronlauge, wäscht mit Wasser und dampft im Vakuum ein.

Durch Umkristallisation aus Ither-Petroläther erhält man schwach grüne Kristalle vom F. 84 - 86°, die ein Gemisch des Xthylesters der ß-[p-(1-Gycloliexenyl)-phenyl] -crotonsäure der Formel

00^823/1904

und des lthylesters der ß-Methylen-ß-jp-Ci-cyciohexenyl)· phenylj -propionsäure der Formel

" ^C00C2^H5

darstellen.

Beispiel 32

Sina Lösung von 23,8 g eines Gemisches von ß-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl] -crotonsäureäthylester und ß-Methylen-ßjjp-Ci-cyclahexenylJ-phenylJpropionsäureäthylester in 100 ml Methanol wird mit einer Lösung von 8 g Kaliumhydroxyd in 5 sal Wasser und 20 ml Methanol versetzt und während 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Man kühlt ab, versetzt mit 100 ml Wasser und destilliert die Hauptmenge Methanol am Rotationsverdampfer im Vakuum ab. Die wäßrige Losung wird mit Essigester gewaschen und mit 2n Salzsäure angesäuert, wobei hellgelbe Kristalle ausfallen. Man nutseht sie ab, wäscht sie mit Wasser nach und trocknet dann im Vakuum bei 60°. Durch fraktionierte Ümkrxstallis ation aus Toluol erhält man die ß-^p-(1-öyclbhe3cenyl)^phenylj-crotonsäure der Formel

C=CH - COOH

ala schwachgelbe Kristalle vom F. 167 - ^72°, und die ß-Hethylen-3- £p- (1 -cyclohexenyl) -phenylj -propionsäure der Formel

COPY

1352360

als farblose Xristalle vom ϊ. 125 - 126°;-

Die erstgenannte "Verbindung ist.mit der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung identisch.

Beispiel 35

In einem Rundkolben, der mit einem Rückflußkühler und einem Wasserabscheider versehen ist, wird eine Lösung von 20 g et -Methyl-ß-hydroxy-ß-jp-Ci-Gyclohexenyl) -phenyl] -buttersäur eäthylester in 300 ml. absolutem Toluol in Gegenwart von 2 g Toluolsulfonsäure während zwei Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dieser Zeit ist die Was3erabspaltung beendet. Hachdem die Toluollösung abgekühlt, mit Aktivkohle behandelt und abfiltriert wurde, extrahiert man mit 150 ml 2n Sodalösung, wäschtbit Wasser und dampft im Vakuum ein.

Der Rückstand liefert ein rotbraunes öl, welches ein Gemi sch von <*# -Methyl-ß- y?- (1 -Gyclohexenyl) -phenyl} -crotonsäureäthylester der Formel

I⁵I³

-C- COOG₂H₅

-Methyl-ß-metliylen-ß- Jp-(1-Cyclohexenyl)-phenyl] propionsäureäthylester der lormel -

009823/196Λ

COPY

BAD ORIGINAL

darstellt.

Beispiel. 54-

Eine !lösung von 20 g eines Gemisches von cc-Methyl-ß-[p-(i-Cyclohexenyl)-pheny Ij-crotonsäureäthyIester und oi-Methylß-methyl en-ß- £p- (1 -cyclohexenyl) -phenyl^ -propionsäur eäthylester 400 ml Äthanol wird mit 100 ml 5η Natronlauge versetzt und während 2 Stunden auf 60° erwärmt. Man kühlt ab, versetzt mit 200 ml Wasser, dampft die Hauptmenge Äthanol im Vakuum ab, säuert mit konzentrierter Salzsäure an und extrahiert mit Methylenchlorid.

Der ölige Rückstand wird in Pentan gelöst. Beim Stehen fallen weiße Kristalle aus, die durch Umkristallisation aus Pentan die oc-Methyl-ß-methylen-ß-£-p-(1-Cyclohexenyl)-phenylj-propionsäure der Formel

als farblose Kristalle vom P. 89 - 90° liefern. (HMR-Spektrum (100 Mc), CCl^: u. a. Dublett bei 5,27 ppm für die zwei Vinylpötonen der Methylengruppe).

- 65 -

009 8 2 3/196

Beispiel 55

Tabletten,enthaltend.100 mg ß-p-\\1 - Cyclohexenyl)-phenyl]·
crotonsäure können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

Zusammensetzung:

ß-[p-(1-Gyclohexenyl)-phenyl] -crotonsäure Milchzucker Weizenstärke Kolloidale Kieselsäure Talk
Magnesiumstearat

■■'■-' "250"'mg

pro	Tablette
100	mg
50	mg
73	ag
15	mg
	mg
2	mp;

Herstellung .

Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker-, einem; Teil der Wei-" zenstärke und mit kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der
Weizenstärke wird mit der 5fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite getrieben, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt. Die erhaltene Mischung wird zu Tabletten von 250 mg verpreßt.

Patentansprüche:
~7

009823/1964

Claims (1)

1. "' T9523OT

   Patentansprüche % .

   1. "Verfahren ,zur Herstellung van ß-Phenylfettsäureverbindungen der allgemeinen Formel I ,· ■-..-■■

   R-Ph-

   A B

   I I

   C-C-

   I I

   R₁ R₂

   worin X eine freie, "veresterte oder amidier te Carboxylgruppe, A eine freie oder substituierte Hydroxylgruppe, oder zusammen mit B eine zweite C-C-Bindung, B einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters, ein Wassers toff atom, zusammen mit Ro -einen, zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters oder zusammen mit A eine zweite C-C-Bindung, R^ ein Wasserstoffatom oder einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters, Rp ein.Wasserstoffatom, einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters oder zusammen mit B einen zweiwertigen Kohlenwasser.stoffrest aliphatischen Charakters, Ph einen Phenylenrest. und R einen gegebenenfalls substituierten cyclialiphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet,, daß man in einer Verbindung der allgemeinen Formel Y

   R- Ph-

   A B

   Il

   C - C - Y

   I I

   E₁ E₂

   - 67 -

   009Ö23/1964

   8AD ORIGINAL

   worin R, Ph, A, B, IL· und Rp cLie oben angegebenen Bedeutungen haben und Y einen in eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe überführbaren Rest bedeutet, Y in eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe überführt, oder in einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

   A B

   I I

   R-Ph-G-C-X (VI)

   I I

   R₁ Y¹

   worin R, Ph, R^, A, B und X die angegebenen Bedeutungen haben und Y¹ einen abspaltbaren Rest bedeutet, Y¹ abspaltet, oder in einer Verbindung der allgemeinen !Formel VII

   AB

   I I

   R^-Ph-C-C-X (VII),

   Il

   worin Ph, R^, R2, A, B und X die angegebenen Bedeutungen haben und R_Q einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylrest bedeutet, der an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen je einen abspaltbaren Rest Y" trägt, die Reste Y" unter Einführung einer Doppelbindung abspaltet, oder Verbindungen der allgemeinen Formel

   R - Ph - C * W₂ . (VIII) R₁

   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX

   - 68 009823/1964

   = C-X¹

   E₂

   (IX)

   wobei Ph, E^ und Ep die oben angegebenen Bedeutungen haben, X¹ für X oder für eine anhydridisierte Carboxylgruppe steht und einer der Beste W^ und Wg eine Oxogruppe und der andere einen unter Bildung einer Doppelbindung abspaltbaren Best bedeutet, unter Abspaltung von W^Wg umsetzt, oder eine Verbindung der Formel

   E-Ph-

   C = O

   worin E, Ph und E^ die angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Ester der Formel

   Hal -G-Z,

   worin B und Ep die angegebenen Bedeutungen haben, X eine veresterte Carboxylgruppe und Hai ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart von Zink umsetzt, oder in Verbindungen der allgemeinen Formel X

   E -

   Il

   Ph-C

   - C-X

   (X)

   - 69 -

   00 9823/196Λ

   1 9 5 2 3 6

   worin B, Ph, B₂ und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und Eg ein Wasserstoffatom, einen einwertigen Kohlenwasser stoff rest aliphatischen Charakters oder zusammen mit E₂ einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters bedeutet, die Oxogruppe zur Hydroxygruppe reduziert, oder Verbindungen:der Formeln

   E-Ph-M und O=C-C-X

   I t

   miteinander umsetzt, wobei Ph, E, E^, E₂ und X die angegebenen Bedeutungen haben und Mfein Alkalimetallatom oder eine Gruppe der Formel -Mg-HaI und Hai ein Halogenatom bedeutet, oder Verbindungen der Formel

   H
   t

   E-Ph-C-C-X (Xa)

   RJ

   worin B ¹^ einen E^ entsprechenden zweiwertigen Kohlenwasserrest aliphatischen Charakters bedeutet, in dem die freien Valenzen vom selben Kohlenstoff atom ausgehen und B, E₂ und Ph die angegebenen Bedeutungen haben, unter Verschiebung der Doppelbindung isomerisiert, oder Verbindungen der allgemeinen Formel XI

   E - Ph - C = C - X (XI)

   worin E, Ph und X die obenangegebenen Bedeutungen haben, reduziert, oder in Verbindungen der allgemeinen Formel XII

   0 0 9823/1964 ~~

   BAD ORIGINAL

   T9'5^:*2*36U"

   γ» yir.

   ι ι

   R-Ph-C-j

   (XII)

   worin E, En, B^, Ep undl Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und X" abspaltbare Beste bedeuten, die Beste X" abspaltet, oder in Verbindungen der allgemeinen Formel XIII

   B-Ph-

   I i

   G-G

   I I

   -X

   (XIII)

   worin B, Ph* E^ * Eo, Eg.und X die oben angegebenen Be- ' deiitungen haben und Xa einen in eine freie oder verätherte Hydrosy-gruppe Überführbai?©!! Best bedeutet, Xa in • eine freie oder verätherte Hydroxygruppe überführt und» wenn erwünscht in erhaltenen Terbindung:en· im Bahsen der Endstoffe Sub sti tu ent en einführt, abwandelt oder ■.abspaltet, und/oder gegebenenfalls erhaltene Isomerengeml se he (Eacematgemische) in die reinen Isomeren (Bacemate) aufspaltet, und/oder erhaltene reine Eac em ate in die optischen Antipoden auftrennt, und/oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die . freien Verbindungen umwandelt.

   2. Verfahren-nach Anspruch 15 dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

   '■■:■ -C-B- - Ph- O = O

   0 0 9823/1964

   8AD ORIGINAL

   worin E, Ph und ILj die angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Ester der Formel

   I .

   HaI-C-X

   worin B und R₂ die angegebenen Bedeutungen haben, X_Q eine veresterte Carboxylgruppe und Hai ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart von Zink umsetzt und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführt, abwandelt oder abspaltet, und/oder gegebenenfalls erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) in die reinen Isomeren (Racemate) aufspaltet, und/ oder erhaltene reine Racemate in die optischen Antipoden auftrennt, und/oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt.

   3.. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Verbindung der allgemeinen Formel V

   AB

   ι I

   R-Ph-C-C-Y (V),

   I I

   R₁ R₂

   worin R, Ph, A, B, R^ und R₂ die angegebenen Bedeutungen haben und Y einen in eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe überführbaren Rest bedeutet, Y in eine freie, veresterte oder amidie rte Carboxylgruppe überführt, oder in,Verbindung der allgemeinen Formel VI einer ;

   -72-

   009823/19 6-4

   - 72 - 1952360 X (VII) . (Villa), AB
   I I
   E - Ph - C - O -
   Il ■ X (VI) worin Ph, R₁, R₂, A, B und X die angegebenen Bedeutungen
   haben und R₀ einen gegebenenfalls substituierten Oyclo-
   alkylrest bedeutet, der an zwei benachbarten Kohlenstoff
   atomen je einen abspaltbaren Rest Y" trägt, die Reste Y"
   unter Einführung einer Doppelbindung abspaltet, oder Ver
   bindungen der allgemeinen Formel Villa Bedeutungen haben, mit
   Formel IXa worin R, Ph, R₁, A, B und X die angegebenen Bedeutungen
   haben und Y¹ einen abspaltbaren Rest bedeutet, Y¹ ab
   spaltet, oder in einer Verbindung der allgemeinen Formel
   VII R-Ph- C= 0 (IXa),
   - AB
   Il
   R - Ph - 0 - C -
   I I worin R, Ph und R₁ die genannten
   einer Verbindung der allgemeinen W ». < 3 ■- X¹

   0 0 9823/196

   worin R₂ ä-ie angegebenen Bedeutungen hat, X¹ für X oder für eine anhydridisierte Carboxylgruppe und ¥ für 2 Wasserstoffatome oder, einen reaktionsfähigen, in eine G-C-Doppelbindung überführbaren Rest steht, unter Abspaltung von WO umsetzt, oder in Verbindungen der allgemeinen Formel X

   υ a.^

   I I⁶

   E-Ph-O-O-X (X) ,

   E₂

   worin R, Ph, Ro und X die angegebenen Bedeutungen haben und Rg ein Wasserstoffatom, einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters oder zusammen mit Ro einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters bedeutet, die Oxogruppe zur Hydroxygruppe reduziert, oder Verbindungen der allgemeinen Formel XI

   E-Hi-OaO-X' (XI),

   worin R, Ph und X die angegebenen Bedeutungen haben, reduziert, oder in Verbindungen der allgemeinen "Formel XII

   yit γ»

   ι i

   R-Ph-C-C-X (XII)

   I 1

   % ^E2 -.-■■:■ --

   worin R, Ph, E₁, R₂ und X die angegebenen Bedeutungen haben und Y" abspaltbare Reste bedeuten, die Reste Y" abspaltet, oder in Verbindungen der allgemeinen Formel XIII

   - 74 009823/1964 ~"~~~~~~

   ■ ' ■ ■ ■ ; Τ9523ΕΌ *■">

   ι I⁶

   R-Ph-C-C-X (XIII)

   I I

   . R₁ R₂

   worin R, Ph, R₁, Ro, R^ und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und Xa einen in eine freie oder verätherte Hydroxy-gruppe überführbaren Rest bedeutet, Xa in eine freie oder verätherte Hydroxygruppe überführt und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführt, abwandelt oder abspaltet, und/oder gegebenenfalls erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) in die reinen Isomeren (Racemate) aufspaltet, und/oder erhaltene reine Racemate in die optischen Antipoden auftrennt, und/ oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt.

   4. Verfahren nach Anspruch 3.» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V, worin X für eine Cyanogruppe steht, hydrolysiert oder alkoholysiert.

   5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V, worin X eine eine Oxogruppe. aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe mit Ausnahme einer verestert en oder ami dierten Carboxylgruppe ist, mit Wasser, Alkoholen, Ammoniak oder am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminen umsetzt.

   6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man von Verbindungen ausgeht, worin X eine Säurehalogenidwie Säurechlorid-, Säureanhydrid- oder Säureazidgruppierung ist.

   ^ -75-

   0 0 9823/196 4

   BAD ORIGINAL

   7· Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V, worin Y ein geeignetes Metallatom der I Α-Gruppe des periodischen Systems oder die Gruppe der Formel -Mg-HaI ist, worin Hai ein Halogenatom "bedeutet, mit Kohlensäure oder geeigneten Derivaten davon umsetzt.

   8t Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß . man mit Kohlendioxyd umsetzt.

   9. Verfahren nach Anspruch 3₅ dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel V in Anspruch 3 hydrolysiert, in der Y für eine Trihalogenmethylgruppe steht.

   10. Verfahren nach Anspruch 3·, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel V in Anspruch 3 oxydiert, worin Y ein zur Carboxylgruppe oxydierbarer Rest ist.

   11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel V oxydiert, worin Y eine Formylgruppe oder ein reaktionsfähiges Derivat einer Formylgruppe bedeutet.

   12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel V oxydiert, worin Y für einen Rest der Formel R¹ -CO- steht und R' eine Carboxylgruppe, eine Methylgruppe oder einen araliphatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der am ersten Kohlenstoffatom eine Sauer st of funktion trägt.

   13. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel V, in der Y für eine gegebenenfalls veresterte Carboxycarbonylgruppe steht, decarbonyliert.

   - 76 009823/1964

   ■- 76 -

   14. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der abspaltbare Rest Y¹ in Formel VI eine Acylgruppe ist.

   15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß Y¹ eine Carboxylgruppe ist, die durch Decarboxylieren abgespalten wird.

   16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß Y¹ eine Niederalkenoylgruppe ist, die durch alkalische Verseifung abgespalten wird.

   17. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Verbindung der Formel VII oder XII, worin der eine Rest Y" ein Wasserstoffatom und der andere Rest Y" eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, eine quaternisierte Ammoniunigruppe, eine Alkyl sulfonyl gruppe, eine ternäre Sulfoniumgruppe oder eine Dialkylaminoxydgruppe bedeutet, die Reste Y" abspaltet oder in einer Verbindung der Formel VII oder ZII, worin die beiden Reste Y" für Halogenatome stehen, die beiden Reste durch metallische Reduktion abspaltet.

   18. Verfahren nach Anspruch 3_? dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Verbindung der Formel VII, worin der eine Rest Y" ein Wasserstoffatom und der andere Rest Y" für eine freie oder verätherte Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe steht oder in einer Verbindung der Formel XII, worin der Rest Y" in ß-Stellung ein Wasserstoffatom bedeutet und der Rest Y" in «* -Stellung die eben angegebene Bedeutung hat, die Reste Y" abspaltet.

   - 77 -

   009823/1964

   19· Verfahren nach Anspruch 3_? dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII a mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IXa umsetzt, worin V für zwei Wasserstoff atome und X¹ für eine anhydridisierte oder veresterte Carboxylgruppe steht oder ¥ für eine Gruppe der Formel Ar^P=, X' für den Rest X und Ar für einen Arylrest steht.

   20. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit einer Verbindung der Allgemeinen Formel IX umsetzt, wobei WVj ein Sauerstoffatom bedeutet, Wq für eine Gruppe der Formel Ar^P= steht und Ar einen Arylrest bedeutet.

   21. Verfahren nach. Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel X mit nascierendem Wasserstoff, mit einem niederen Alkenol in Gegenwart eines Alkanolats oder unter gleichzeitiger Einführung eines niederen Alkylrestes E^ durch Umsetzen mit einer metallorganischen Verbindung der Formel IL]-Mg-HaI oder E^-Me reduziert, worin Hai ein Halogenatom und Me ein Metallatom der I A Gruppe des Periodensystems bedeutet,

   22. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Hai für ein Eromatom steht.

   23. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII, worin Ya. eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe darstellt, hydrolysiert oder alkoholysiert.

   009823/1984

   24. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII, worin Ya eine unsubstituierte Aminogruppe darstellt, mit salpetriger Säure umsetzt.

   25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 24, dadurch gekennzeichnet, daß man in erhaltenen Verbindungen veresterte Carboxylgruppen oder Cartamylgruppen zu freien Carboxylgruppen hydrolysiert.

   26. Verfahren nach einem der Ansprüche Λ - 24, dadurch gekennzeichnet, daß man in erhaltenen Verbindungen freie oder veresterte Carboxylgruppen in Carbamylgruppen überführt.

   27. Verfahren, nach einem der Ansprüche 1 - 24, dadurch gekennzeichnet, daß man in erhaltenen Verbindungen freie Carboxylgruppen in veresterte Carboxylgruppen überführt.

   28. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 24, dadurch gekennzeichnet, daß man in erhaltenen Verbindungen, die freie Hydroxylgruppen enthalten, diese veräthert.

   29. Verfahren nach einem der Ansprüche 1. - 24, dadurch gekennzeichnet j daß man in erhaltenen Verbindungen,, in denen B für ein Wasserstoff atom und A für eine freie oder substituierte Hydroxylgruppe steht,* Wasser, Alkohol oder Säure abspaltet.

   30. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 24, dadurch gekennzeichnet, daß man in erhaltenen Verbindungen, in denen A für eine Acyloxygruppe steht, diese in eine freie Hydroxylgruppe überführt.

   - 79 ■-■

   009823/196A
   8ADORIQiNAL

   .Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 24, dadurch gekennzeichnet, daß man in erhaltenen Verbindungen, in denen Il ein ungesättigter Rest ist, diesen in einen gesättigten Rest umwandelt.

   32. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die in den Ansprüchen 25 - 31 beschriebenen nachträglichen Umwandlungen durchführt.

   33. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 - 6, 8, 11, 14, 15, 17, 19 und. 21 - 24, dadurch gekennzeichnet, daß man die in den Ansprüchen 25 - 31 beschriebenen nachträglichen Umwandlungen durchführt.

   34. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 31, dadurch gekennzeichnet, daß man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze einsetzt.

   35· Verfahren nach einem der Ansprüche 2 und 32, dadurch gekennzeichnet, daß man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrens schritte durchführt, oder eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze einsetzt.

   36. Verfahren nach einem der Ansprüche 3-6, 8, 11, 14, 15, 17, 19, 21 - 24 und 33, dadurch gekennzeichnet, daß man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder eine R_eaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze einsetzt.

   ''- 80 -

   0 0982.3/1 96Ä

   37· Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 34, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der lOrmel

   t¹- I¹ Il

   R₃-Ph¹ - C - OH - C

   herstellt, worin R₁ ein Wasserstoffatom .oder einen niederen Alkylrest bedeutet, R, einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit. 4 bis 7 Ringgliedern, Ph¹ einen durch Trifluormethylgruppen, Halogenatome und/oder niedere Alkoxygruppen und/oder niedere Alkylgruppen substituierten oder unsubstituierten m- oder p-Phenylenrest, A₁ eine Hydroxygruppe oder zusammen mit B₁ eine C-O-Bindung, B₁ eine niedereJHkylgruppe oder ein Wasser stoff atom oder zusammen mit A^ eine C-C-Bindung und R eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine freie Aminogruppe, eine Mono- oder Diniederalkyl- oder -hydroxy-niederalkyl-aminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, K'-liiederalkyl-piperazino-, N¹-Hydroxyniederalkylpiperazino- oder N'-Phenylpiperazinogruppe darstellt. .

   38. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-34, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel

   A. B₁. O,

   Γ Γ Il

   Ph' -C-OH-O- R

   - 81 -

   0 0 9823/196

   herstellt, worin Ph¹, A,], 3^ und R_x die in Anspruch 37 angegebenen Bedeutungen haben, R^, einen durch niedere Alkoxygruppen und/oder niedere Alkylgruppen substituierten oder unsubstituierten 1-Cycloalkenylrest mit 5» 6- oder 7 Ringgliedern und R,- ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt.

   39· "Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 34-, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der formel

   0 - OH - C - R

   herstellt, worin R^, R₁-, A^ und B^ die in den Ansprüchen 37 und 38 angegebenen Bedeutungen haben, R₂ für eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine freie Aminogruppe steht.

   40* Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 34, dadurch gekennzeichnet, daß man die ß*[p'-(1-cyclohexenyl)-pheny^ crotonsäure der Formel

   0 * CH - GOOH

   oder die ß-Hydroxy-ß-|p'-(1-cyclohexenyl)-pheny^|—buttersäure der Formel

   0 - CH₂ - COOH

   herstellt. _Vii, _oo ..

   009023/196.4

   41. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 32 und 35, dadurch gekennzeichnet, daß man die. in den Ansprüchen 37 - 40 genannten Verbindungen herstellt.

   42. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 - 6, 8, 11, 14, 15? 17, 19, 21 - 24, 33 und 36, dadurch gekennzeichnet, daß man die in den Ansprüchen 37 - 40 genannten Verbindungen herstellt.

   43. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-40, dadurch gekennzeichnet, daß man die neuen Verbindungen in freier iOrm herstellt.

   44. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 32, 35 und 41 , dadurch gekennzeichnet, daß man die neuen Verbindungen in freier Torrn herstellt.

   45. Verfahren nach einem der Ansprüche, 3- 6, 8, 11, 14, 15, 17, 19, 21 - 24, 33, 36 vma 4£-, dadurch gekennzeichnet, daß man die neuen Verbindungen in freier iOrm herstellt.

   46. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 40, dadurch gekennzeichnet, daß man die neuen Verbindungen in iOrm ihrer Salze herstellt.

   47. Verfahren nach einem der Ansprüche 2, 32, 35 und 41, dadurch gekennzeichnet, daß man die neuen Verbindungen in iOrm ihrer Salze herstellt.

   48. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 - 6, 8, 11, i4, 15, 17, 19, 21 - 24, 33, 36 und 42, dadurch gekennzeichnet, daß man die neuen Verbindungen in iOrm ihrer Salze herstellt .

   -83— _ - 009823/1964

   BAD ORIGINAL

   4-9. Die nach, dem Verfahren der Ansprüche 1-48 erhältlichen Verbindungen.

   50. Verbindungen der allgemeinen Formel I

   AB

   I I

   E-Ph-G-C-X (I),

   Il

   worin X eine- freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, A eine freie oder substituierte Hydroxylgruppe, oder zusammen mit B eine zweite C-G-Bindung, B einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters, ein Wasser stoff atom, zusammen mit Ep einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters oder zusammen mit A eine zweite C-C-Bindung, E^, ein Wasserstoffatom oder einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters, E₂ ein Wasser stoff atom, einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters oder zusammen mit B einen zweiwertigen Kohlenwasserstoff rest aliphatischen Charakters, Ph einen Phenylenrest und R-einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.

   51. Verbindungen der allgemeinen Formel II

   A₁ Β,, Ο

   ve 1

   E₃-Eh' - C - CH - 0 - E_x (II)

   - 84 -

   009823/1964

   BADORtGlNAL

   worin R₁ ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkylrest "bedeutet, R₅, einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 4 bis 7 Ringgliedern, Ph¹ einen durch Trifluormethylgruppen, Halogenatome und/oder niedere Alkoxygruppen und/oder niedere Alkylgruppen substituierten oder unsubstituierten m- oder p-Phenylenrest, A₁ eine Hydroxygruppe oder zusammen mit B₁ eine C-C-Bindung, B₁ eine niedere Alkylgruppe oder ein Wasser stoff atom oder zusammen mit A₁ eine C-C-Bindung und R_x eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, wie eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, oder eine freie Aminogruppe, eine Mono- oder Di-niederalkyl- oder hydroxy-niederalkyl-aminogruppe oder eine gegebenenfalls C-niederalkylierte Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, N'-Niederalkyl-piperazino-, N'-Hydroxyniederalkylpiperazino- oder N'-Plienylpiperazinogruppe darstellt.

   52. Verbindungen der allgemeinen Formel III

   - Ph¹ -

   A₁ B.

   Γ ι¹

   C - CH

   (III)

   worin Ph' , A₁, B₁ und R_x die in Anspruch 'ρΛ angegebenen Bedeutungen haben, R^, einen durch niedere Alkoxygruppen und/oder niedere Alkylgruppen substituierten oder unsubstituierten 1-Cycloalkenylrest mit 5, 6 oder 7 Ringgliedern und Er ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt.

   00982 3/19

   53. Verbindungen der allgemeinen Formel IV

   (IV),

   worin En, R₁-, A^ und B^ die in den Ansprüchen 5^ und 52 angegebenen Bedeutungen haben und R„ für eine Hydroxylgruppe j eine niedere Alkoxygruppe oder eine freie Aminogruppe steht* " ....

   Verbindungen der allgemeinen Formel

   ^-^ G - GH -

   R_c

   worin R^^ R₅^ A^ und B^ die in den Ansprüchen 5I und 52 angegebenen Bedeutungen haben.

   55. ß-Hydroxy-ß-Jp-(1 -eye 1 ohexenyl)-phenyij -buttersäure.

   56. ß-Hydroxy-ß- Jp-(I-cyclohexenyl)-phenyl] -buttersäureäthylester.

   57· ß-jjP-(i-Oyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäure der Formel

   C=CH - CQOH

   CH

   ^0H3 - 86 -

   009823/1964

   58. ot-Methyl-ß-hydroxy-ß- Jp-(1 -cyclohexenyl)-phenyl] -butter-· säureäthylester.

   59. <* -Methyl-ß-hydroxy-ß- Jp-(1 -cyclohexenyl)-phenyl] -buttersaure.

   60. ß-Hydroxy-ß-|m-(1^Gyclohexenyl)-pb.eiiy3J3-buttersäureäthyl■

   ester.

   61. ♦ß-Hy&roxy-ß-fm-(1 -cyclohexenyl)-pheny]^ -"biittersäure.

   62. ß-[m-(1-Oyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäure*

   65. ß-i3ydroxy-ß- (m-cyclohexyl-phenyl) -buttersäureäthylester.

   64. ß-Hydroxy-ß-(m-cyclohexyl-phenyl)-buttersäure.

   65. ■. ß-Hydroxy^-ß-fp- (1 -cyclohep t enyl) -phenyl] -butt er säur e-

   äthylester.

   66. fi-Hydroxy-fi-Tp-CI -cyclo&e|)t enyl y-pheaylj butter säure.

   67. ß-[p^(i-

   68» ß-i^ydröxy-ß-l^)-(1 -cyclopenteayl)^-pheny^ -bu*tersäure äthylester»

   70. ß-{p-(1-OyclopenteByl)-pheny^-crotonsäure.

   71. iS*Sy4roäqy--i-|©-(H-miethoxy-1 -cyclohexenyl)-phenyl} buttersäur©ä%hylester^

   72» ß-Hydroxy-ß- Jp-(4-methoxy-i-cyclohexenyl)■ buttersäure.

   - 87 -

   0 0 982 3/ 196U

   73. ß-Hydroxy-ß- [ρ-(2-methyl-cycloliexyl)-phenyl] -buttersäureäthylester.

   74- ß-Hydroxy-ß- Jp-^-methyl-cyclohexyl)-phenyl] -buttersäure.

   75· <* -Methyl-ß-hydroxy-ß-Cp-cyclohexyl-phenyl)-buttersäureäthylester.

   76. \>~ -Methyl-ß-hydroxy-ß-Cp-cyclohexyl-phenyl) -«butter säure.

   77 · ß-Hydroxy-ß- (m-chlor-p-cyclohexyl-phenyl) -buttersäureäthylester.

   78. ß-Hydroxy-ß-(m-chlor-p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäure.

   79- ß-Cm-Chlor-p-cyclohexyl-phenyl)-crotonsäure.

   80. ß-Hydroxy-ß-(p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäureäthylester.

   81. ß-Hydroxy-ß-(p-cyclohexyl-phenyl)-buttersäure.

   82. ß-Hydroxy-ß- jp-(6-methyl-i -cyclohexenyl) -pheny]] -buttersäure. ■■ -■

   83. ß-Hydroxy-ß-jp-(2-methyl-1-cyclohexenyl)-phenyl/ -buttersäure.

   84. ß-Hydroxy-ß-fp-(6-methyl-1-cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäureäthylester.

   85. ß-Hydroxy-ß- [p-(2-methyl-1 -cyclohexenyl) -phenyl] -buttersäur eäthyle st er.

   86. ß-Cp-Cyclohexyl-phenyl)-acrylsäure.

   - 88 ~~~ 009823/1 9BA

   87. Die in den Ansprüchen 58 - 85 genannten Verbindungen mit mindestens einem asymmetrischen Kohlenstoffatom in Form ihrer reinen Racemate.

   88. Die in den Ansprüchen 50 - 56 genannten Verbindungen mit mindestens einem asymmetrischen Kohlenstoffatom in Form ihrer reinen Eacemate.

   89* Die in den Ansprüchen 58 - 85 genannten Verbindungen mit mindestens einem asymmetrischen Kohlenstoffatom in Form ihrer optischen Antipoden.

   90. Die in den Ansprüchen 50 - 56 genannten Verbindungen mit • mindestens einem asymmetrischen Kohlenstoffatom in Form ihrer optischen Antipoden.

   91. Die in Anspruch 86 genannte Verbindung in freier Form

   92. Die in einem der Ansprüche 58 - 85, Q? und 89 genannten Salze bildenden^ erbindungen in freier Form.

   93. Die in einem der Ansprüche 50 — 57» 88 und 90 genannten Salze bildenden Verbindungen in freier Form.

   94-. Die in Anspruch 86 genannte Verbindung in Form ihrer Salze. .

   95· Die in einem der Ansprüche 58 - 85, 87 und 89 genannten Salze bildenden Verbindungen in Form ihrer Salze.

   96. Die in einem der Ansprüche 50 - 57, 88 und 90 genannten Salze bildenden Verbindungen in Form ihrer Salze.

   ■97- Die in Anspruch 86 genannte Verbindung in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.

   - 89 ~~~~~~ 00 98237 1 9R Λ

   .■;-...·.-■ _: ■ ■ ■ ■ ~~ " 19523BU

   98. Die in einem der Ansprüche 58 - 85, 87 und 89 genannten Salze bildenden Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.

   99· Diebin einem der Ansprüche 50 - 57, 88 und 90 .genannten Salze bildenden Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.

   1,00. Die in Anspruch 86 genannte Verbindung in Form ihrer Alkalisalze.

   101. Die in einem der Ansprüche 58 - 85, 87-und 89 genannten Salze bildenden Verbindungen in Form ihrer Alkalisalze,

   102. Die in einem der Ansprüche 50-57, 88 und 90 genannten Salze bildenden Verbindungen in Form ihrer Alkalisalze.

   103. Pharmazeutische Präparate enthaltend Verbindungen der in einem der Ansprüche 86, 91, 97 und 100 gezeigten Art, ^ zusammen mit einem pharmazeutischen !trägermaterial,

   104. Pharmazeutische Präparate enthaltend Verbindungen der in einem der Ansprüche 58 - 85, 87, 89» 92, 98 und 101 gezeigten Art, zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial,

   105. Pharmazeutische Präparate enthaltend Verbindungen der in einem der Ansprüche 50 - 57, 88, 90, 93, ;§9 und 102 gezeigten Art, zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.

   - 90 -

   0 0 9823/196

   ■ - . 19f23BÜ

   _ 90 - .

   106. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

   R-Ph-G-GH-X

   worin R¹^ einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters bedeutet, in dem die freien VaIen-,,zen vom selben Kohlenstoffatom ausgehen, X eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, Ep ein Wasserstoff atom oder einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters, Ph einen Phenylenrest und R einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatisehen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Verbindung der Formel .- ;.:>

   G - CH -

   Ii

   worin S, Ph, W^-, Ig und X die. ob§s und Ί^Μ die is. den Ansprüelien I7 und 18 angegebta-en i§d§utungen hab§n, die beiden Eeste Y" abspaltet, oder in einer Verbindung 4©Pr Formel

   R - Ph -r- Q' =, QH - Y

   ■■■■ - . '"■'*, "i"^: V-. ■■ ^{: :}

   worin Ph, E, E'V] und Eg die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y für einen in eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe überführbaren Rest steht, Y in denoben definierten Rest X überführt oder eine Verbindung

   - 91 -

   Q09823/196A

   der Formel

   R- Ph -C = C-X,

   i I

   worin R, Ro₅ Ph und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und R₁ für einen R¹^ entsprechenden einwertigen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters steht, isomerisiert, und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführt, abwandelt oder abspaltet, und/oder gegebenenfalls erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) in die reinen Racemate aufspaltet, und/oder erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auf trennt, und/oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt.

   107. Verbindungen der Formel

   R-Ph-C-CH-X

   Hl

   R¹ _Λ R₂

   worin R ¹^ «inen zweiwertigen Kohlenwasser stoff rest aliphatischen Charakters bedeutet, in dem die freien Valenzen vom selben Kohlenstoffatom ausgehen, X eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe, R₂ ein Wasserstoffatom oder einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters, Ph einen Phenylenrest und R einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatisehen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.

   009823/1964

   -■■?

   -92 -

   108. Pharmazeuti se lie Präparate ent hai tend Verbindungen der

   in Anspruch 107 gezeigten Art, zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.

   009823/196«