CH528467A

CH528467A - Verfahren zur Herstellung neuer B-Phenylcarbonsäureester

Info

Publication number: CH528467A
Application number: CH1126371A
Authority: CH
Inventors: Alberto Dr Rossi
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1968-10-25
Filing date: 1968-10-25
Publication date: 1972-09-30
Also published as: CH528462A; BR6913623D0; CH528461A; AT313885B; AT313882B; CH536267A; CH528468A; AT313883B; CH528464A; AT313886B; AT319210B; AT313887B; CH528465A; CH521305A; AT313888B; AT313884B; AT313881B; CH528463A

Description

Verfahren zur Herstellung neuer ss-Phenylcarbonsäureester
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer ss-Phenylcarbonsäureester der allgemeinen Formel I
EMI1.1
worin X eine veresterte Carboxylgruppe, A eine Hydroxylgruppe, oder zusammen mit B eine zweite C-C-Bindung, B einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz von einem nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatom ausgeht, ein Wasserstoffatom, zusammen mit R2 einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenzen von einem nichtaromatisch gebundenen Kohlenstoffatom ausgehen, oder zusammen mit A eine zweite C-C-Bindung, R1 ein Wasserstoffatom oder einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz von einem nichtaromatisch gebundenen Kohlenstoffatom ausgeht, Rz ein Wasserstoffatom, einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest,

dessen freie Valenz von einem nichtaromatisch gebundenen Kohlenstoffatom ausgeht, oder zusammen mit B einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenzen von einem nichtaromatisch gebundenen Kohlenstoffatom ausgehen, Ph einen allenfalls durch Alkylreste, Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Aminogruppen und/oder Nitrogruppen substituierten Phenylenrest und R einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, und ihrer Salze.

Die cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste können unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein. Sie sind beispielsweise solche mit 48, vor allem 5-7 Ringgliedern und insbesondere Cycloalkenylreste, vor allem 1-Cycloalkenylreste. Beispiele für derartige Reste sind gegebenenfalls einoder mehrfach substituierte Cyclobutyl- oder Cyclooctyl- oder insbesondere Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylreste, oder vor allem in beliebiger Stellung gebundene Cyclobutenyl- oder Cyclooctenyl-, oder insbesondere Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cycloheptenylreste, wie 3- oder 4-Cyclohexenylreste und vorzugsweise 1-Cyclopentenyl-, 1-Cyclohexenyl- oder 1-Cycloheptenylreste.

Als Substituenten kommen beispielsweise Kohlenwasserstoffreste, deren freie Valenzen von nichtaromatisch gebundenen Kohlenstoffatomen ausgehen, insbesondere die unten genannten, vor allem niedere Alkylreste, oder Alkoxy-, Alkenyloxy-, Acyloxy-, Hydroxy-, Oxo-, primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen, wobei als Substituenten die unten für die Carbamylgruppen genannten geeignet sind, in Betracht.

Die Phenylenreste Ph sind vorzugsweise meta- oder insbesondere para-Phenylenreste, die unsubstituiert sein, oder einen, zwei oder mehr der genannten Substituenten tragen können. Alkylreste sind insbesondere niedere Alkylreste.

Zweiwertige Kohlenwasserstoffreste, deren freie Valenzen von nichtaromatisch gebundenen Kohlenstoffatomen ausgehen, sind z. B. Alkylidenreste, wie nieder Alkylidenreste, insbesondere Methylen- oder Äthylidenreste, oder Cycloalkylidenreste, vor allem solche mit 4-7, insbesondere 5-7 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Cyclohexylidenreste, oder Aralkylidenreste, insbesondere Phenylniederalkylidenreste, wie z. B.

Benzylidenreste, oder Alkylenreste, vor allem solche mit 4-7, insbesondere 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, wie 1,4 Butylen-, 1,5-Pentylen-, 1,4-Pentylen-, 1,6-Hexylen- oder 1,7-Heptylenreste. Die zweiwertigen Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters können dabei unsubstituiert oder substituiert sein, insbesondere in der für die cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste angegebenen Weise. So können die Cycloalkylidenreste insbesondere niedere Alkylreste und die Aralkylidenreste am aromatischen Ring die für die Phenylniederalkylreste angegebenen Substituenten aufweisen.

Als einwertige Kohlenwasserstoffreste, deren freie Valenzen von nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatomen ausgehen, kommen beispielsweise Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Aralkyl- oder Aralkenylreste, wie z. B. Phenylniederalkyl- oder -alkenylreste, in Betracht und insbesondere niedere der genannten Kohlenwasserstoffreste.

Niedere Alkylreste sind z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl oder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste.

Niedere Alkenylreste sind beispielsweise Allyl- oder Methallylreste.

Ein niederer Alkinylrest ist vor allem ein Propargylrest.

Cycloalkyl- oder -alkenylreste sind beispielsweise gegebenenfalls niederalkylierte Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cycloheptenylreste.

Cycloalkyl-alkylreste oder -alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten, insbesondere mit den oben genannten und, vor allem solche mit den obengenannten Cycloalkylresten, wie 1- oder 2-Cyclopentyläthyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexyl-propyl-, Cycloheptyl-methyl- oder 1- oder 2-Cyclohexyl-äthenyl-gruppen.

Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten, insbesondere mit den oben genannten, und vor allem solche mit den oben genannten Cycloalkenylresten, wie 1- oder 2-Cyclopent-3enyl-äthyl-, 1- oder 2-Cyclohex-1 -enyl-äthyl-, Cyclohept-1 - enyl-methyl- oder 1- oder 2-Cyclohex-3-enyl-äthenyl-grup- pen.

Als Phenylniederalkylreste seien beispielsweise 1- oder '-Phenyläthylreste oder Benzylreste genannt, die im Phenylkern z. B. durch niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenyloxyreste, Halogenatome, Trifluormethylgruppen oder ähnliche Reste substituiert sein können.

Phenylniederalkenylreste sind beispielsweise 1- oder 2 Phenyläthenylreste oder Cinnamylreste, die im Phenylkern wie die Phenylniederalkylreste substituiert sein können.

Eine substituierte Hydroxylgruppe ist z. B. eine verätherte Hydroxylgruppe, wie eine Alkoxy- oder Alkenyloxygruppe, insbesondere die genannten.

Alkoxyreste sind vor allem niedere Alkoxyreste, beispielsweise Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxyoder Amyloxygruppen und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht.

Alkenyloxyreste sind vor allem niedere Alkenyloxyreste, beispielsweise Allyloxy- oder Methallyloxyreste.

Acyloxyreste sind vor allem niedere Alkanoyloxyreste, beispielsweise Butyryloxy-, Propionyloxy- oder vor allem Acetoxy-reste.

Veresterte Carboxylgruppen sind insbesondere solche, die mit aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen verestert sind. Als esterbildende Alkohole kommen insbesondere niedere Alkanole, Cycloalkanole oder Phenylalkanole, die auch noch weitere Substituenten aufweisen können, z. B. Methanol, Äthanol, Propanole, Butanole, Hexanole, Cyclopentanole, Cyclohexanole oder gegebenenfalls substituierte, z. B. wie oben für die Phenylniederalkylreste angegeben substituierte Phenylniederalkanole, wie Benzylalkohole oder Phenyläthanole, in Frage.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine analgetische wie antinociceptive und eine antiinflammatorische Wirkung. So zeigen sie beispielsweise im Writhing-Test bei oraler Gabe in einer Dosis von 10-100 mg/kg an der Maus eine deutliche Wirkung, sowie im Kaolinoedemtest bei oraler Gabe in einer Dosis von 10-100 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung. Die Verbindungen können daher als Antiphlogistica und milde Analgetica Verwendung finden.

Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel II
EMI2.1
worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und insbesondere ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, R3 einen gegebenenfalls, z. B. wie für R angegeben, substituierten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 4 bis 7 Ringgliedern, Ph' einen durch Trifluormethylgruppen, Halogenatome und/oder niedere Alkylgruppen substituierten oder unsubstituierten m- oder besonders p-Phenylenrest, A1 eine Hydroxygruppe oder zusammen mit B1 eine C-C-Bindung, B1 eine niedere Alkylgruppe oder insbesondere ein Wasser stoffatom oder zusammen mit A1 eine C-C-Bindung und Rx eine niedere Alkoxygruppe, wie eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, darstellt.

Besonders hervorzuheben wegen ihrer guten antiinflammatorischen und analgetischen Wirkung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel III
EMI2.2
worin Ph', A1, B1 und Rx die oben angegebenen Bedeutungen haben, R4 einen durch niedere Alkoxygruppen und/oder insbesondere niedere Alkylgruppen substituierten oder vorzugsweise unsubstituierten 1-Cycloalkenylrest mit 5, 6 oder 7 Ringgliedern und R5 ein Wasserstoffatom oder insbesondere einen niederen Alkylrest darstellt.

Besonders von Bedeutung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel IV
EMI2.3
worin R4, R5, A1 und B1 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Rz für eine niedere Alkoxygruppe, insbesondere eine mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen steht, vor allem den ss-Hydroxy-ss -[p-( 1 -cyclohexenyl) -phenyl]-buttersäure- äthylester der Formel
EMI2.4
und den ss-Ep-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäure-äthyl- ester der Formel
EMI2.5

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI3.1
worin R, Ph, A, B,

R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y eine freie Carboxylgruppe oder eine eine Oxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe mit Ausnahme einer veresterten Carboxylgruppe bedeutet, oder ein Salz davon, mit einem veresternden Mittel umsetzt.

Steht Y für eine eine Oxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe mit Ausnahme einer veresterten Carboxylgruppe, wie eine Säurehalogenid-, z. B. Säurechlorid-, Säureanhydrid- oder Säureazidgruppierung, so kann die Veresterung in üblicher Weise erfolgen. Zur Veresterung setzt man z. B. mit einem entsprechenden Alkohol um. Bei diesen Reaktionen arbeitet man, wenn erwünscht, in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, oder gegebenenfalls von Katalysatoren.

Freie Carboxylgruppen lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z. B. einem Diazoalkan.

Die Veresterung kann auch durch Umsetzen eines Salzes der Säure, z. B. des Natriumsalzes mit einem reaktionsfähig veresterten Alkohol, z. B. einem Halogenid, wie einem Chlorid durchgeführt werden.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen, in denen R ein ungesättigter Rest, wie z. B. ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkenylrest ist, diesen in einen entsprechenden gesättigten Rest umwandeln. Dies kann insbesondere durch Reduktion der olefinischen Doppelbindung geschehen. Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, wie Nickel-, Platin- oder Palladiumkatalysatoren, oder auch mit nascierendem Wasserstoff.

Ferner kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen Reste X ineinander umwandeln.

Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen, worin B und/oder R2 Wasserstoffatome bedeuten, Substituenten B bzw. R2 einführen. Beispielsweise kann man eine entsprechende Verbindung in das a-Metallsalz überführen, z. B.

durch Umsetzen mit starken Basen, wie Alkalimetallamiden, -hydriden oder -kohlenwasserstoffverbindungen, wie Natriumamid, -hydrid oder Phenyl- oder Butyllithium, und dann dieses, vorzugsweise ohne Isolierung, mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, z. B. eines Alkohols der Formel BOH bzw. R20H umsetzen. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure.

In erhaltenen Verbindungen, die freie Hydroxylgruppen enthalten, können diese veräthert werden. Die Verätherung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base.

In erhaltenen Verbindungen, die Nitrogruppen an aromatischen Resten enthalten, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren, z. B. mit Eisen und Salzsäure.

In erhaltenen Verbindungen, in denen B für ein Wasserstoffatom und A für eine freie Hydroxygruppe steht, kann durch Abspaltung von Wasser, Säure oder Alkohol eine a-ss-Doppelbindung eingeführt werden. Vorzugsweise führt man die Abspaltung in Gegenwart von starken Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, oder Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, durch.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man salzbildende Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze. Erhaltene freie Verbindungen können in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden sauren oder basischen Mitteln, in Salze, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze übergeführt werden. Aus den Salzen lassen sich die freien Verbindungen in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit sauren oder basischen Mitteln, freisetzen. Die Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt.

Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische bzw. cis-/trans-Isomerengemische) vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate bzw. Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/ oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen einer salzbildenden freien Verbindung mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Base oder Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Die Erfindung betrifft diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktionsgemisches einsetzt, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von End stoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt wer den.

Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharma zeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Alkalimetallsalze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale, parenterale oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Cremen, Salben oder in flüssiger Form als Lösungen (z.

B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Zu 20 ml absolutem Pyridin, 100 ml absolutem Tetrahydrofuran und 20 ml absolutem Äthanol tropft man unter Rühren bei -15" langsam 17 g ss-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäurechlorid in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran.

Man lässt 30 Minuten bei 0 und 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Zur Aufarbeitung verteilt man die Reaktionsmischung zwischen 3mal je 500 ml Methylenchlorid und 500 ml Wasser. Die organischen Phasen werden nacheinander mit 1n Salzsäure, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und wieder Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der im Rückstand erhaltene ss-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]- crotonsäureäthylester der Formel
EMI4.1
kristallisiert aus Methylenchlorid-Petroläther mit dem F. 92-94 .

Das als Ausgangsmaterial verwendete ss-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäurechlorid kann wie folgt erhalten werden:
Zu einer Aufschlämmung von 17 g des Natriumsalzes von ss-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäure in 300 ml absolutem Benzol gibt man bei 5 unter Rühren 30 g Oxalylchlorid und lässt unter Wasserausschluss über Nacht stehen.

Dann filtriert man vom gebildeten Kochsalz ab und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Zur vollständigen Entfernung des Oxalylchlorids dampft man 3mal mit je 50 ml absolutem Benzol ein. Das im Rückstand erhaltene rohe, ölige ss-[p (1-Cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäurechlorid kann direkt weiter verwendet werden.

Beispiel 2
In analoger Weise wie in den Beispielen 1-3 beschrieben, kann man z. B. auch folgende Verbindungen herstellen: ss-Hydroxy-ss-[p-(1-cyclohexenyl)-phenylj-buttersäure- äthylester, a-Methyl-ss-hydroxy-ss-[p-(1 -cyclohexenyl) phenyl]-buttersäureäthylester, ss-Hydroxy-ss - [p-( 1 -cycloheptenyl) -phenyl] -buttersäure- äthylester, ss-Hydroxy-ss-[p-(1-cyclopentenyl)-phenyl]-buttersäure- äthylester, Kp.

150-170"/0,02 mm Hg, ss-Hydroxy-ss - [p -(4-methoxy- 1 -cyclohexenyl) -phenyl] buttersäureäthylester, ss-Hydroxy-ss-[p-(6-methyl-1-cyclohexenyl) -phenyl] buttersäureäthylester, ss-Hydroxy-ss-jp-(2-methyl- 1 -cyclohexenyl) -phenyl] buttersäureäthylester, ss-Hydroxy-ss-[p-(2-methyl-cyclohexyl) -phenyl]-butter säureäthylester, ss-Hydroxy-ss-(m-chlor-p-cyclohexyl-phenyl) -buttersäure- äthylester, ss-Hydroxy-ss -(p-cyclohexyl-phenyl) -buttersäureäthylester, a-Methyl-ss-[p-(1-cyclohexenyl)-phenyl]-crotonsäure-äthyl ester.

a-Methyl-ss-hydroxy-ss-(p-cyclohexyl-phenyl) -buttersäure äthylester ss-Hydroxy-ss-(m-cyclohexyl-phenyl) -buttersäureäthylester
Beispiel 3
Tabletten enthaltend 100 mg ss-Hydroxy-ss-[p-(1-cyclo- hexenyl)-phenyl]-buttersäure-äthylester können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden: Zusammensetzung: pro Tablette ss-Hydroxy-ss -[p-(1 -Cyclohexenyl) phenyl]-buttersäure-äthylester 100 mg
Milchzucker 50 mg
Weizenstärke 73 mg
Kolloidale Kieselsäure 13 mg
Talk 12 mg
Magnesiumstearat 2 mg
250 mg Herstellung
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker, einem Teil der Weizenstärke und mit kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben.

Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der Sfachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die Masse wird durch ein Sieb von etwa 3 mm Maschenweite getrieben, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt. Die erhaltene Mischung wird zu Tabletten von 250 mg verpresst.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von ss-Phenylcarbonsäureestern der allgemeinen Formel I EMI4.2 worin X eine veresterte Carboxylgruppe, A eine Hydroxylgruppe, oder zusammen mit B eine zweite C-C-Bindung, B einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz von einem nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatom ausgeht, ein Wasserstoffatom, zusammen mit R2 einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenzen von einem nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatom ausgehen, oder zusammen mit A eine zweite C-C-Bindung, R, ein Wasserstoffatom oder einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz von einem nicht aromatischen gebundenen Kohlenstoffatom ausgeht, R2 ein Wasserstoffatom, einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenz von einem nicht aromatisch gebundenen Kohlenstoffatom ausgeht,

oder zusammen mit B einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest, dessen freie Valenzen von einem nicht aro- matisch gebundenen Kohlenstoffatom ausgehen, Ph einen allenfalls durch einen oder mehrere Alkylreste, Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Aminogruppen und/oder Nitrogruppen substituierten Phenylrest und R einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI5.1 worin R, Ph, A, B, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y eine freie Carboxylgruppe oder eine eine Oxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe mit Ausnahme einer veresterten Carboxylgruppe bedeutet, oder ein Salz davon mit einem veresterenden Mittel umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel V, worin Y eine eine Oxogruppe aufweisende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe mit Ausnahme einer veresterten Carboxylgruppe ist, mit Alkoholen umsetzt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin Y eine Säurehalogenid-, Säureanhydrid- oder Säureazidgruppierung ist.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel V, worin Y eine freie Carboxylgruppe ist, verestert.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel V, worin Y eine freie Carboxylgruppe ist, in Gegenwart einer starken Säure mit einem entsprechenden Alkohol umsetzt.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Reaktionskomponente in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Gemisches einsetzt.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI5.2 worin R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, R3 einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkyloder Cycloalkenylrest mit 4 bis 7 Ringgliedern, Ph' einen durch Trifluormethylgruppen, Halogenatome und/oder niedere Alkylgruppen substituierten oder unsubstituierten moder p-Phenylenrest, A, eine Hydroxygruppe oder zusammen mit B1 eine C-C-Bindung, B1 eine niedere Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom oder zusammen mit A, eine C-C Bindung und Rx eine niedere Alkoxygruppe darstellt, oder Salze davon herstellt.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI5.3 worin Ph', Al, Bl und Rx die in Unteranspruch 6 angegebenen Bedeutungen haben, Rq einen durch niedere Alkoxygruppen und/oder niedere Alkylgruppen substituierten oder unsubstituierten 1-Cycloalkenylrest mit 5, 6 oder 7 Ringgliedern und R5 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt, oder Salze davon herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI5.4 herstellt, worin R4, R5, A1 und Bt die in den Unteransprüchen 6 und 7 angegebenen Bedeutungen haben und Rz für eine niedere Alkoxygruppe steht, herstellt.

9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man den ss-Hydroxy-ss-[p-( 1-cyclohexenyl)-phenyl]-buttersäure-äthylester der Formel EMI5.5 herstellt.

10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Salze in freie Verbindungen überführt.

11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene freie Verbindungen in Salze überführt.