DE2417464A1

DE2417464A1 - Neue amine und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2417464A1
Application number: DE2417464A
Authority: DE
Inventors: Atso Dr Ilvespaeae
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1973-04-17
Filing date: 1974-04-10
Publication date: 1975-01-16
Also published as: GB1466462A; DD114255A5; AU6792074A; JPS505373A; ES425350A1; IL44538A0; LU69868A1; NL7404163A; AR202476A1; FR2236487A1

Description

CIBA-GEIGY AG, BASEL (CCHiJEIZ)

DR. ERLEND DINNE PATENTANWALT 28 BREMEN

Case 4-8737/+ uhlandstrasse

Neue Amine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind neue Amine der Formel Ia

A - 0 - CH₀ - CH - CH₀ - N (Ia) ,

2 j 2 \

OH . ^K2.

worin A ein 1- oder 2-[9,10-Dihydro-9,10-äthano(bzw.ätheno)-anthrylrest] ist, insbesondere der Formel Ib

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R₁ Ο - CH - CH - CH₀ - τί

I ²N

* ^P\? J J ^0H ^ (Ib) ,

worin Ph einen gegebenenfalls substituierten o-Phenylenrest
bedeutet, Z für einen gegebenenfalls niederalkylierten Aethylen- oder Aethenylenrest steht, R₃ niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Hydroxylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen ,Tr i fluorine thy !gruppen, Cyano oder Halogenatoine, oder vor allem Wasserstoff bedeutet und η für die Zahlen 1, 2 oder 3
steht, R₁ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und R£ Wasserstoff, Niederalkyl, Arylniederalkyl oder gegebenenfalls
funktionell abgewandeltes Carboxyniederalkyl ist oder R, und R„ zusammen für einen zvieiwertigen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters, der gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochen und/oder substituiert sein kann, stehen, und
Verfahren zu ihrer Herstellung.

Gegebenenfalls niederalkylierte Aethyleh- oder
Aethenylenreste Z sind durch nachstehend aufgeführte Niederalkylreste von 1-7 C-Atomen substituierte Aethylen- oder
Aethenylenreste oder von allem unsubstituiertes Aethylen oder Aethenylen.

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Der o-Phenylenrest Ph .kann durch niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Hydroxylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen ,Trifluormethylgruppen, Cyano oder vor allem Halogenatome, z.B. die unten angegebenen, substituiert sein, ist aber vorzugsweise unsubstituiert.

Niedere Alkylreste sind vor allem Reste mit bis zu 7 C-Atomen, wie Methyl-, Aethyl-, iso- oder n-Propylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl oder Heptylreste. Niedere Alkoxyreste sind insbesondere solche Reste, die die genannten niederen Alkylreste enthalten, vor allem Methoxy- und Aethoxyreste.

Halogenatome sind z.B. Fluor-,Brom-, oder insbesondere Chloratome.

Niederalkyl R„ hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome, und ist unverzweigt oder verzweigt, insbesondere am a-C-Atöme verzweigt, und ist z.B. Aethyl, Propyl, Butyl oder besonders Methyl, sek.-Butyl,tert.-Butyl oder Isopropyl.

"Arylniederalkyl R2 hat bevorzugt bis zu 12 C-Atome, vor allem bis zu 10 C-Atome, und ist im Niederalkylteil unverzweigt oder bevorzugt verzweigt, insbesondere am oc-C-Atom des Niederalkylteils verzweigt. Der Arylteil stellt insbesondere einen rhenylrest dar, der gegebenenfalls mehrfach

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oder insbesondere einfach durch Niederalkyl, wie oben genanntes, Niederalkoxy, wie oben genanntes, Halogen, wie oben genanntes oder Trifluorraethyl substituiert ,aber bevorzugt unsubstituiert ist. Beispiele für Arylniederalkyl Pv₂ sind l-Methyl-3-phenyl-propyl und insbesondere 1-Methyl-Z-phenylethyl. ■ '

Gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyniederalkyl hat im Niederalkylteil bevorzugt bis zu 7. C-Atome, vor allein bis 4 C-Atome und ist unverzweigt oder bevorzugt verzweigt, insbesondere am ct-C-Atom verzweigt. Gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyniederalkyl ist somit bevorzugt an der Carboxygruppe funktionell abgewandeltes Carboxymethyl, 1-Carboxy-1-methy1-äthyl, 3-Carboxy-1-methyI-propyl oder insbesondere 2-Carboxyäthyl oder vor allem 2-Carboxy-1-methyl-äthyl. Die gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist z.B. freies, verestertes oder amidiertes Carboxyl oder Cyano.

Verestertes Carboxy ist z.B. mit einem aliphatischen Alkohol verestertes Carboxy. Aliphatische Alkohole sind solche, in denen die Hydroxylgruppe an ein C-Atom gebunden ist, welches nicht Glied eines aromatischen Systems •ist'. Geeignete aliphatische Alkohole sind z.B. Cycloalkanole, vie solche mit 3-7, insbesondere 5-7 Ringgliedern, z.B.

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Cyclopropanols Cyclopentanol, Cyclohexanol und Cycloheptanol, Cycloalkylniederalkanole, die z.B. obige Cycloalkylteile enthalten, wie Cyclopentyl-methanol, Cyclohexyl-methanol, 2-Cyclohexyl-äthanql und Cycloheptyl-methanol, Phenylniederalkanole, wie 2~Phenylcithanol und Benzylalkohol, wobei Phenylreste auch durch Halogen, Niederalkyl und oder Niederalkoxy, wie die oben genannten substituiert sein können; ---r- und insbesondere Niederalkanole, wie n-Propanol, iso-Propanol, geradkettiges oder verzweigtes Butanol, Pentanol, Hexanol oder Heptanol, und insbesondere Methanol oder Aethanol. So ist verestertes Carboxy vor allem Methoxycarb- -onyl oder AeChoxycarbonyl. ■ ·.

Amidiertes Carboxy ist substituiertes.oder unsubstituiertes Carbamoyl. Substituiertes Carbamoyl hat z.B. die Formel -CO-NR.cR^, worin Rr Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R_fi Niederalkyl ist oder R₅ und R., zusammen Niederalkylen, Oxaniederalkylen, Thianiederalkylen oder Azaniederalkylen ist. Niederalkyl ist insbesondere wie oben genannt.

Niederalkylen ist verzweigtes oder insbesondere ' geradkettiges Niederalkylen mit insbesondere 2-7, vor allem 4-6 C-Atomen in der Alkylenkette, und steht zusammen mit dem das Niederalkylen bindenden N-Atom insbesondere für

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Pyrrolidino oder Piperidino.

Oxaniederalkylen ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Oxaniederalkylen mit insbesondere 4 oder 5 C-Atomen in der Oxäalkylenkette, und steht zusammen mit dem das Oxaniederalkylen bindenden N-Atom insbesondere für Morpholino. ,

Thianiederalkylen ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Thianiederalkylen mit insbesondere 4 oder 5 C-Atomen in der Thiaalkylenkette, und steht zusammen mit dem das Thianiederalkylen bindenden N-Atom insbesondere für Thiomorpholino oder 2,6-Dimethylthiomorpholine.

Azaniederalkylen ist verzweigtes oder geradkettiges Azanieder alkyl en mit insbesondere 2-6', vor allem 4-6 C-Atomen in der Azaalkylenkette, und-steht zusammen mit dem das Azaniederalkylen bindenden N-Atom insbesondere für Piperazino, N'-Niederalkylpiperazino, wie N'-Methylpiperazino oder N'-(ß-Hydroxyäthyl)-piperazino.

Zweiwertige Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, für die R₁ und R~ zusammen stehen, und die gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochen und/oder substituiert sein können, sind vorzugsweise niedere Alkylenreste, die geradkettig oder verzweigt sein können und vor allem 4-6 Kettenkohlenstoffatome bei ununterbrochener

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Kohlenstoffkette bzw.. 4 oder 5 Kettenkohlenstoffatome bei durch Heteroatome unterbrochener Kohlenstoffkette aufweisen. Als Heteroatome kommen insbesondere Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff in Betracht. Beispiele flir derartige Reste sind Butylen-(1,4), Pentylen-(1,5), Hexylen-(1,5), Hexylen-(2,5), Hexylen-(1,6), Heptylen-(1,6), 3-0xapentylen-(1,5), 3-Oxa-hexylen(l,6), 3-Thia-pentylen-(1,5), 2,4-Dimethyl-3-thiapentylen-(l,5), 3-Aza-pentylen-(1,5), 3-Niederalkyl-3-azapentylen-(l,5), wie 3~Methyl-3-aza-pentylen-(1,5), 3-Azahexylen-(1,6), 3-(ß-Hydroxyäthyl)-3-aza-pentylen-..(1,5) oder 3-12-Oxo-l-imidazolidinyl]-pentylen-(1,5) .

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So haben die neuen Verbindungen eine zentral-dampfende Wirkung, wie sich bei der Bestimmung des Pargylin-Reserpin Antagonismus an der Maus in Dosen von 1-10 mg/kg i.p. zeigen lässt.

Ferner wirken die neuen Verbindungen narkosepotenzierend, z.B. wird die Wirkungsdauer des Kurznarkotikums 2-Methoxy-'4-allyl-phenoxy-essigsäure-N,N-diäthylamid, wie sich in Dosen von 40 mg/kg an der Maus zeigen lässt, signifikant verlängert.

Die neuen Verbindungen können daher als Erregungshemmer verwendet werden. Sie können aber auch als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen verwendet werden.

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Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel II

	Z	O	—	CH₂-	CH -	CH₂ -	/i \
I ι		Jl J			OH		²
%	R	3

(II) ,

worin R, und R~ unabhängig voneinander die oben für R„ genannte Bedeutung haben und Z, R, und R- die obgenannte Bedeutung zukommt.

Hervorzuheben sind vor allem Verbindungen der Formel II ,wobei Z und R₁ die obenerwähnte Bedeutung haben,R, und R unabhängig voneinander Methoxygruppen oder Chloratome, oder insbesondere Wasserstoffatom bedeuten, und R₉ Wasserstoff, oder eine Gruppe -C(R )(R )(R ) bedeutet, worin R^ und R_g unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl bedeuten und R für Wasserstoff, Aryl oder Arylalkyl, wobei der Ärylteil des Moleküls gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, Niederalkyl oder gegebenenfalls durch die Carboxylgruppe, durch Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, Ν,Ν-Diniederalkylcarbamoyl,

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N,N-Niederalkylencarbam^yl, N,N-Oxaniederalkylencarbamoyl, N, N-Thianiederalkylencarbamoyl, N, N-Azaniederalkylencarbamoyl oder Cyano substituiertes Niederalkyl steht.

Besonders hervorzuheben sind Amine der Formel III

0 - CH₉- CH - CH₉ - N ¹ i ² \

OH ^K2

wobei R., und R₉ vorstehende Bedeutung zukommt, und die 3-Aminö-2-hydroxypropoxy-Seitenkette in 1- oder 2- Stellung des Anthazengerlistes steht.

Ganz besonders hervorzuheben sind Amine der Formel III, worin R., für Wasserstoff oder Niederalkyl,wie Methyl, steht und R^ Wasserstoff oder eine Gruppe -CH(R₈)(R₉) bedeutet, wobei R_g für Wasserstoff oder Methyl steht und R_g für Wasserstoff, Phenyl oder Phenylalkyl, wobei der Phenylteil des Moleküls gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluorinethyl substituiert sein kann, Niederalkyl oder gegebenenfalls durch Carboxy, Methoxycarbonyl, Aethoxy- , carbonyl, Carbamoyl, N-Methylcarbamoyl, Ν,Ν-Dimethylcarbamoyl, Pyrrolidinocarbonyl, Piperidinocarbonyl, Morpholinocarbonyl, Thiomorpholinocarbonyl, Piperazinocarbonyl, N'-Methylpiperazinocarbonyl oder Cyano substituiertes Niederalkyl steht, und die 3-Amino-2-hydroxypropoxy-Seitenkette in der 1- oder 2-Stellung des Anthrazengertistes steht.

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Von den vorstehend hervorgehobenen Aminen sind besonders Amine der Formel III zu nennen, worin R-, für Wasserstoff oder Methyl steht und R₂ Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 bis 7 C-Atomen oder eine Gruppe -CH(CH₃)(R₉) bedeutet und R₉ fllr Phenyl oder Benzyl, oder für einen Rest -CH₂-R₁₀ steht, worin R₁₀ für Carboxy, Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Methylcarbamoy1, N,N-Dimethylcarbamoyl, Pyrrolidinocarbonyl, Piperidinocarbonyl, Morpholinocarbonyl, Thiomorpholine carbonyl , Piperazinocarbonyl, N'-Methylpiperazinocarbonyl oder Cyano steht, und die 3-Amino-2-hydroxypropoxy-Seitenkette in der 1- oder 2-Stellung des AnthracengerUstes steht.

Von den Aminen der Formel III sind jene ganz besonders zu erwähnen, worin R, Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R₂ für Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 bis 7 C-Atomen, vor allem mit 3-4 C-Atomen oder für eine Gruppe -CH(CH₃)CH₂-R₁₀ steht, wobei R₁₀ für Carboxy, Methoxycarbonyl, Carbamoyl oder Cyano steht, und die 3-Amino-2-hydroxypropoxy-Seitenkette in der 1- oder 2-Stellung des Anthrazengerllstes steht.

Ganz besonders wichtig sind Amine der Formel III, worin R₁ für Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl, steht, R₂ für Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl, Aethyl, Isopropyl oder tert. Butyl, steht und die S-Amiiio^-hydroxypropoxy-Seitenkette in der 1- oder 2-Stellung des Anthrazengerllstes steht und ganz besonders die in den Beispielen genannten Verbindungen.

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Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten.

So kann man z.B. eine Verbindung

A-O-CH₂-CH(X₁)-

mit einer Verbindung

umsetzen, worin einer der Reste Z-, und Z^ für das Radikal -NH-R steht und der andere eine reaktionsfähige,veresterte Hydroxygruppe bedeutet, einer der Reste R und R für R,, der andere flir R~ steht, wobei A, R.. und R„ obige Bedeutung zukommt und X- Hydroxy ist, oder worin Z₁ zusammen mit X, eine Epoxygruppe bildet und Z₂ für NH-R^X steht, wobei R^x für R- oder R„ steht. Z₁ kann jedoch nicht -NH₂ bedeuten. Eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, vor allem eine Halogenwasserstoffsäure,wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoff säure, ferner Schwefelsäure oder eine starke organische Sulfonsäure wie eine starke aromatische Sulfonsäure, beispielsweise Benzolsulfönsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure oder

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4-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxylgruppe^ So steht Z, bzw. Z₂ insbesondere für Chlor oder Brom.

Diese Umsetzung wird in der üblichen Weise durchgeführt. Bei Verwendung eines reaktionsfähigen Esters als Ausgangsmaterial wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Ueberschuss an Amin gearbeitet. Geeignete basische Kondensationsmittel sind z.B. Alkalihydroxyde, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, und Alkalialkoholate, wie Natriummethylat, Kaliumäthylat und Kaliurntertiärbutylat.

Ferner kann man eine Verbindung A-OH (VI) mit einer Verbindung Z₃-GH₂-CH(X₁)-CH₂-N(R₁) (R₂) (VII) umsetzen, worin A, R, und R„ obige Bedeutungen haben, Z₃ eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe ist und X, Hydroxy ist, oder Z₃ und X, zusammen eine Epoxygruppe sind, oder, falls R, bezw. R₂ für Wasserstoff steht, Z« zusammen mit dem Wasserstoff der Aminogruppe auch eine direkte Bindung sein kann, umsetzen.

Eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine der oben genannten.

Diese Umsetzung wird in üblicher Weise durchgeführt. Falls reaktionsfähige Ester als Ausgangsmaterial verwendet werden, kann die Verbindung der Formel VI vorzugsweise in Form ihres Metall-Phenolats, wie Alkali-Phenolats, beispielsweise Natrium-Phenolats, verwendet werden, oder man arbeitet in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, ins-

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besondere eines Kondensationsmittels, welches mit der Verbindung der Formel VI ein Salz bilden kann, wie ein Alkalialkoholat oder ein Alkalicarbonat, wie Kaliumcarbonat.

Ferner kann man in einer Verbindung der Formel Ia, worin A, R, und R„ obige Bedeutungen haben und welche am Stickstoffatom der Aminogruppe und/oder an der Hydroxylgruppe einen abspaltbaren Rest aufweisen, diese(n) Rest(e) abspalten. Trägt eine solche Verbindung am Stickstoffatom der Aminogruppe oder sowohl am Stickstoffatom der Aminogruppe als auch an der Hydroxylgruppe einen abspaltbaren Rest, *so ist R, in erhaltenen Verbindungen Wasserstoff.

Derartige abspaltbare Reste sind insbesondere durch Solvolyse oder Reduktion abspaltbare Reste.

Durch Solvolyse abspaltbare Reste sind insbesondere durch Hydrolyse oder Ammonolyse abspaltbare Reste.

Durch Hydrolyse abspaltbare Reste sind beispielsweise Acylreste, wie gegebenenfalls funktionell ι abgewandelte Carboxylgruppen, beispielsweise Oxycarbonylreste, wie AIkoxycarbonylreste, z.B. der tert.-Butoxycarbonylrest oder der Aethoxycarbonylrest, Aralkoxycarbonylreste, wie Phenylniederalkoxycarbonylreste, z.B. ein Carbobenzoxyrest, - Halogencarbonylreste, z.B. der Chlorcarbonylrest, ferner Arylsulfonylreste, wie Toluolsulfonyl- oder Brombenzolsulfonylreste, und

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gegebenenfalls halogenierte, wie fluorierte, niedere Alkanoylreste, z.B. der Formyl-j Acetyl- oder Trifluoracetylrest, oder Aroylrestej die gegebenenfalls wie der Rest Ph substituiert sind, z.B. der Benzoylrest, oder auch Cyanogruppen oder Silylreste, wie der Trimethylsilylrest.

Als durch Hydrolyse abspaltbare Reste an der Hydroxygruppe kommen von den genannten insbesondere Oxycarbonylreste und niedere Alkanoylreste oder Benzoylreste in Betracht.

Verbindungen mit durch Hydrolyse abspaltbaren Resten sind beispielsweise auch Verbindungen der Formel VIII

A - 0 - CH₉ - CH-CH₀

¹ 1 ! ² (viii) ,

0. N-R₀

worin A und R₀ obige Bedeutungen haben und Y für einen Carbonyl- oder Thiocarbonylrest oder für einen zweiwertigen Rest eines Aldehyds oder Ketone steht.

Ketone -sind- z.B. Diniederalkylketone, wie Methylethylketon oder Aceton, oder Niederalkylarylketone, wie Phenylmethylketon, Aldehyde sind z.B. Niederalkanale, wie solche mit insbesondere bis zu 7 C-Atomen, wie Acetaldehyd und vor allem Formaldehyd, oder Arylniederalkanale, wie Phenylniederalkanale, z.B. Benzaldehyd oder 2-, .3- oder 4-Pyridinaldehyd.

Die Hydrolyse wird in üblicher Weise durchgeführt, z.B. in Gegenwart von hydrolysierenden Mitteln, beispielsweise in Gegenwart von sauren Mitteln, wie z.B. Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäure, oder in Gegenwart von

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basischen Mitteln, z.B. Alkalihydroxyden, wie Natriumhydroxyd. Oxycarbonylreste, Arylsulfonylreste und Cyanogruppen können in vorteilhafter Weise durch saure Mittel, wie durch Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Bromwasserstoffsäure, abgespalten werden. Ferner kann z.B. ;ein ter.tv-Butoxycarbonylrest bei Gegenwart ge*· ringer Wassermengen oder unter wasserfreien Bedingungen durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, abgespalten werden. Insbesondere bei der Hydrolyse von Verbindungen der Formel V verwendet man in geeigneter Weise saure Mittel.

Durch Reduktion abspaltbare Reste sind beispielsweise a-Arylalkylreste, wie Benzylreste, oder α-Aralkoxycarbonylreste, wie Benzyloxycarbonylreste, die in üblicher Weise durch Hydrogenolyse abgespalten werden können, insbesondere durch katalytisch erregten Wasserstoff, wie durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Platin, Palladium oder Raney-Nickel. Weitere durch Reduktion abspaltbare Reste sind beispielsweise 2-Halogenalkoxycarbonylreste,„wie der 2,2,2-Trichloräthoxy-carbonylrest oder der 2-Jodäthoxy- oder 2,2,2-Tribromäthoxy-carbonylrest, die in üblicher Weise, insbesondere durch metallische Reduktion (sog. naszierenden Wasserstoff) abgespalten werden können. Naszierender Wasserstoff kann dabei durch Einwirkung von Metall oder Metall-Legierungen, wie Amalgamen, auf Wasserstoff liefernde Mittel, wie Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser, erhalten werden, wobei insbesondere Zink oder Zinklegierungen zusammen mit Essigsäure in Betracht kommen. Die

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Reduktion von 2-Halogen-alkoxycarbonylresten kann ferner durch Chrom(II)-verbindungen, wie Chrom(II)-chlorid oder Chrom(II)-acetat erfolgen. Ein durch Reduktion abspaltbarer Rest kann auch eine Arylsulfonylgruppe, wie die Toluolsulfonylgruppe, sein, die in üblicher Weise durch Reduktion mit naszierendem Wasserstoff, z.B. durch ein Alkalimetall, wie Lithium oder Natrium, in flüssigem Ammoniak, abgespalten werden kann, insbesondere von einem N-Atom abgespalten werden kann. Bei der Durchführung der Reduktion muss darauf geachtet werden, dass andere reduzierbare Gruppen nicht angegriffen werden.

Ferner kann man eine Schiff'sehe Base

A-O-CH₂-CH(OH)-CH=N-R₂ (IX) bzw.

A-O-CH₂-CH(OH)-CH₂-N=R₂ (X) oder ein der Formel X entsprechendes Ringtautomeres der Formel Xa

A - 0 - CH₀ - CH CH₀

2 ι ,2

Il (Xa) ,

R₂

worin A und R„ obige Bedeutung haben und R„H gleich" R„ ist, und wobei Verbindungen der Formeln X und Xa auch nebeneinander vorliegen können, reduzieren.

Diese Reduktion wird in üblicher Weise, beispielsweise mit einem Di-leichtmetallhydrid, wie Natriumborhydrid, mit einem Hydrid, wie Boran, mit Ameisensäure oder durch katalytische Hydrierung, wie mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel, durchgeführt. Bei der Reduktion muss da-

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rauf geachtet werden, dass andere reduzierbare Gruppen nicht angegriffen werden.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe in üblicher Weise Substituenten abwandeln, einführen oder abspalten oder erhaltene Verbindungen können in üblicher Weise in andere Endstoffe überführt werden.

Sp kann in erhaltenen Verbindungenj welche eine C-C-Doppelbindung enthalten, die C-C-Doppelbindung in üblicher Weise durch katalytische Hydrierung, wie durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Platin, Palladium oder Nickel, wie Raney-Nickel, in eine C-C-Einfachbindung überfuhrt werden.

Bei den vorstehenden Reduktionen ist gegebenenfalls darauf zu achten, dass weitere reduzierbare Gruppen nicht an· gegriffen werden. So ist insbesondere bei der Reduktion mit Raney-Nickel und Wasserstoff darauf zu achten, dass gegebenenfalls vorhandene, an aromatische Ringe gebundene Halogenatome nicht durch Wasserstoff ersetzt werden. Gegebenenfalls ist bei katalytischen Hydrierungen die Wasserstoffauf nähme volumetrisch zu verfolgen und nach Aufnahme der berechneten Menge die Hydrierung abzubrechen.

In erhaltenen Verbindungen kann man den Phenylkern

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halogenieren. Dies kann in üblicher Weise geschehen, insbesondere bei Raumtemperatur bzw. unter Kühlung und in Gegenwart eines Katalysators, wie Eisen, Jod, Eisen-III-chlorid, Aluminiumchlorid bzw. der entsprechenden Bromide.

In erhaltenen Verbindungen, in denen R, und/oder R2 Wasserstoff bedeuten, kann der Wasserstoff durch Umsetzen mit Verbindungen der Formel Z^-R₁ bzw. Z, -R₂, wobei Z, für eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxygruppe steht, durch die Reste R, bzw. R« substituiert werden.

Diese Umsetzung wird in der üblichen Weise durchgeführt. Bei Verwendung eines reaktionsfähigen Esters als Ausgangsmaterial wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder" mit einem Ueberschuss an Amin gearbeitet. Geeignete basische Kondensationsmittel sind z.B. Alkalihydroxyde, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, und Alkalialkoholate, wie Natriummethylat, Kaliumäthylat und Kaliumtertiärbutylat,

Man kann in erhaltenen Verbindungen funktionell abgewandelte Carboxylgruppen als Bestandteil von R„ in üblicher Weise zu freien Carboxylgruppen hydrolysieren, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, wie einer starken organischen oder vor allem anorganischen Base, vorzugsweise einer Metallbase, z.B. ei-

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nes Erdalkali- oder Alkalimetallcarbonates oder vor allem -hydroxydes, z.B. von Calcium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einer starken Säuren, z.B. einer starken Mineralsäure, besonders einer Halogenwasserstoff-, z.B. Chlorwasserstoffsäure, oder von Schwefelsäure.' Wenn erwünschtjkann man bei der Hydrolyse der Carbamoy!gruppe Oxidationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen.

Die Cyanogruppe als Bestandteil von R„ kann in üblicher Weise, z.B. wie vorstehend für die Hydrolyse zu freien Carboxylgruppe beschrieben, apch zur Carbamoy!gruppe hydrolysiert v?erden. Ebenso kann man auch die Carbamoylgruppe durch Dehydratisierung in Üblicher Weise, z.B. durch Erhitzen und/oder Einwirkung wasserentziehender Mittel, in die Cyanogruppe Überführen.

Freie Carboxylgruppen als Bestandteil von Rg lassen sich in üblicher Weise verestern,beispielsweise durch Umsetzen mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Schwafelsäure oder 'Chlorwasserstoffsäure, oder in Gegenwart eines wasserbindenden. Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z.B. einem Diazoalkan. Die Veresterung kann auch durch umsetzen eines Salzes, vorzugsweise eines Alkalisalzes, der Satire mit einem reaktions-

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-20- - ; ■;■.■:

■ ι ι ι·)

fähig veresterten Alkohol, z.B. einem Halogenid, wie Chlorid, des entsprechenden Alkohols durchgeführt werden.

• Freie Carboxylgruppen lassen sich auch in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen, mit Ammoniak oder einen primären oder sekundären Amin und gegebenenfalls Dehydratisierung des intermediär gebildeten Ammoniumsalzes, in amidierte Carboxylgruppen überführen. -

-- ~ ■ Freie Carboxylgruppen können z.B. auch in Üblicher Weise in Säurehalogenid-, oder Säureanlrydridgruppierungen übergeführt werden, z.B. durch Umsetzen mit Halogeniden des .Phosphors oder Schwefels,wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, oder mit Säurehalogeniden, wie Chlorameisensäureestern oder Oxalylchlorid. Diese können durch Umsetzen mit einem Alkohol bzw. mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin, gewünschtenfalls in Gegenwart säurebindender Mittel, wie organischen oder anorganischen Basen, in Ester bzw. Amide überführt werden. Durch Umsetzen mit einem Alkohol in analoger Weise können auch erhaltene Nitrile in die entsprechenden Iminoether überführt werden, die in üblicher Weise zu den entsprechenden Estern hydrolysiert werden können.

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Farner kann man in erhaltenen Verbindungen, ..in denen Carboxyl Bestandteil von R~ 1st, Kohlendioxid abspalten. Die Abspaltung von Kohlendioxid (Decarboxylierung) kann in Üblicher Weise erfolgen, z.B. durch Erhitzen, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels. z.B. von Diphenylether oder Chinolin. Man kann jedoch auch von erhaltenen Verbindungen ausgehen, in denen eine veresterte Car-··, boxylgruppe Bestandteil von R~ ist und diese in' Gegenwart eines Hydrolysekatalysators, wie eines sauren oder basischen Mittels, erhitzen, wobei intermediär die entsprechende freie Säure oder ein Salz davon erhalten wird, die bzw. das dann decarboxyliert. .

Die genannten Reaktionen können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander und in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden. ^%

Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von VerdUnnungs-, Kondensations- und/ oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt. ^s . „■ ·

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man. die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säuread-

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ditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch llcmi-, Mono-, Ses· qui- oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Sä'ureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefeisäure» Phosphor säuren, Salpetersäure, Fumarsäure·, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie.Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, oder Brenztraubensäure-, Benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogen- . benzolsulfon-, Toluolsulfon-, Cyclohexylaminsulfonsäure oder Sulfanilsäure. .

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Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze Überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen frei macht. Infolge der'engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

So kann man einen Aldehyd A-O-CH₂-CH(OH)-CHO (XI) mit einem Amin der Formel ^N-R«» wobei A und R „,obige Bedeutung zukommt, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie einem der oben genannten, umsetzen, Dabei wird als Zwischenprodukt eine Verbindung der Formel IX erhalten, welche dann erfindungsgemäss reduziert wird.

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Man kann in geeigneter Weise ferner ein Amin der Formel IV, worin Z, für eine freie Aminogruppe steht, mit einem Aldehyd bzw. Keton der Formel O=Ri, worin Ri obige Bedeutung hat, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie einem der oben genannten, umsetzen. Dabei wird als Zwischenprodukt eine Verbindung der Formel X bzw. Xa erhalten, welche dann erfindungsgemäss reduziert wird.

Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung

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der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluy!weinsäure, Aepfeisäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Zweekmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den Speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.

Die arls- Ausgangsstoffe benötigten Verbindungen der Formel VI erhält man beispielsweise durch 1,4-Cycloaddition von Aethylen bzw. Acetylen an die der Formel VI entsprechenden Hydroxyanthracene, wie im Beispiel 1 gezeigt wird.

Ausgangsstoffe der Formel IV kann man durch Umsetzen der entsprechenden Verbindungen der Formel VI mit Epichlor-

409883/1402

hydrin erhalten, z.B. wie in Beispiel 1.

Ausgangsstoffe der Formel IV, wobei Z, für eine freie Aminogruppe. steht, lassen sich aus den entsprechenden Epoxyden mit Ammoniak erhalten, analog den Beispielen 1 und

Die als Ausgangsstoffe erwähnten Verbindungen der Formel VII lassen sich durch Umsetzen von Epichlorhydrin mit Aminen HN(R₁)(R₂) darstellen.

Die zur Herstellung der, mit Aminen H₂N(R₂) Schiff sehe Basen der Formel IX bildenden, benötigten Ausgangsstoffe erhält man beispielsweise durch Umsetzen von Verbindungen A-OH mit dem Diäthylacetal des 2,3-Oxidopropanals (Vergl. USP 2 631 163) und Verseifen des so gebildeten A-O-GH₂CH(OH)-CH(OC₂H₅)₂ zum Aldehyd der Formel XI.

Die neuen Verbittdungen können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z.B. für die enterale, z.B. orale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin

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2ΑΊ7464

- 21 -

oder andere bekannte Arzneimitteltrager. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Salben, Cremes oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Verwendung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate, welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach Üblichen Methoden gewonnen.

Die tägliche Dosis für einen Warmblutler von ca. 75 kg Körpergewicht beträgt ungefähr 20 bis 120 mg/p.ο.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.^f ■

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Beispiel 1

10,46 g l-[2,3-Epoxy_rpropoxy]-9,10~dihydro~9,10-äthano-anthracen und 12 ml Isopropylamin werden in 220 ml absolutem Alkohol gelöst und 20 Stunden unter RUckfluss gekocht. Anschliessend dampft man das Reaktionsgemisch zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus 75 ml Methylcyclohexan um.

Die so erhaltene Base schmilzt bei 102-103⁰C. Zur Herstellung des Hydrochloride löst man 7,95 g dieser Base in 100 ml Isopropanol und versetzt die Lösung mit 20 ml 2,2-n alkoholischer Salzsäure. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgenutseht, mit Isopropanol gewaschen und bei 70-8o°C und 12 Torr getrocknet. Das so erhaltene reine l-[2-Hydroxy-3-isopropylamino~propoxy]-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen-Kydrochlorid schmilzt bei 236-237⁰C.

• . Das als Ausgangsmaterial verwendete 1- [2,3-Epoxypropoxy]-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen kann wie folgt hergestellt werden:

20,0 g l-Hydroxy-9,10"dihydro-9,10-äthano-anthracen, 25 ml Epichlorhydrin und 20 g Pottasche werden in 150 ml Aceton während 50 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten werden die anorganischen Salze abgenutscht, das

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2A17A64

- ÄS -: ■ ' ■

Filtrat eingedampft, der Eindampfrlickstand in 200 ml Methylenchlorid gelöst und vorerst dreimal mit je 50 ml 2-n Natron-r lauge und anschliessend noch einmal mit 50 ml Wasser ausgeschüttelt .

Der Methylenchloridauszug wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der EindampfrUckstand wird zuerst aus 90 ml 95%igem Alkohol und dann nochmals aus 160 ml 95%igem Alkohol umkrista-llisiert.

Das so erhaltene l-[ 2,3-Epoxy-propoxy]-9,10'-dihydro~9,10-äthano-anthracen schmilzt bei 127-130⁰C.

Das benötigte l-Hydroxy-9₎10-dihydro~9,10-äthanoanthracen kann man durch'eine 1,4-Cycloaddition von 1-Hydroxyanthracen an Aethylen gewinnen. Nach Ilmkristallisation aus Methylcyclohexan weist es einen Schmelzpunkt von 162-163°C auf. · .

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Beispiel 2

Eine Lösung von 20 g Methylamin in 150 ml 957_o~igem Alkohol wird auf einmal einer Lösung von 12,4 g 1~[2,3-Epoxy-propoxy]-9,lO-dihydro-9,10-äthano-anthracen zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 12 Stunden zum Sieden erhitzt und dann zur Trockene eingedampft. Der Eindampfrückstand wird dreimal aus Methylcyclohexan umkristallisiert. Die so erhaltene, bei 128-129° schmelzende Base wird durch.Erwärmen in 100 ml Isppropanol gelöst und die Lösung mit 35 ml 2,2-n alkoholischer Salzsäure versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgenutschi:, mit Isopropanol gev?aschen und bei 70-80⁰C und 12 Torr getrocknet.

Das so erhaltene l-[2-Hydroxy-3-methylaminö-propoxy]-9,10-dihydro-9 j10-äthano-anthracenrHydrochlorid schmilzt bei

409883/1 40 a

20	mg
60	mg
50	mg
5	mg
9	mg
1	mg

2A17A6A

- 31 Beispiel 3

Tabletten, enthaltend 20 mg an aktiver Substanz, werden in folgender Zusammensetzung hergestellt: 1~[ 2-Hydroxy-3-isopropylamina-propoxy]-9,10- ■■■ dihydro-9,lO-äthano-anthracen-Hydrochlorid Stärke
Milchzucker
kolloidale Kieselsäure
Talk
Magnesiumstearat

145 mg

Herstellung

Das l-^-Hydroxy-S-isopropylainino-propoxyl^jlO-dihydro-9,10-äthano-anthfacen-Hydrochlorid wird mit dem Milchzucker, einem Teil der Weizenstärke und mit kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben, wobei eine Pulvermischung erhalten wird. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5-fachen Menge Wasser auf

dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist.

Die plastische Masse wird durch ein Sieb von ca.

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. . 2A17464

3 ram Maschenweite gedrlickt, getrocknet und das trockene
Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden
die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat züge» mischt und die erhaltene Mischung zu Tabletten von 400 mg
Gewicht (mit Kreuzkerbe) verpresst.

Die tägliche Dosis beträgt etwa 1 bis 6 Tabletten im Falle eines Warmblüters von etwa 75 kg Körpergewicht, wobei die entsprechende Wirkstoff-Oosis auch in einer einzigen, entsprechend z\isammengesetzten Tablette verabfolgt werden kann.

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- 33 ν : . ·

Beispiel 4

Zur Herstellung von Kapseln verwendet man folgende Mischung:

1-l2-Hydroxy-3-isopropylamino~propoxy]-9,10-dihydro~9,10-äthano-anthracen~Hydrochlorid 2500 g Talk . 80 g

kolloidale Kieselsäure 20 g

Der Wirkstoff wird .mit Talk und kolloidaler Kieselsäure innig gemischt, die Mischung durch ein Sieb (0,5 mm) passiert und in Portionen von 21 mg in Hartgelatinekapseln geeigneter Grosse abgefüllt. '

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Beispiel 5

9,16g 1-[2,3-Epoxy-propoxy]-9,lO-dihydro-9,10-äthanoanthracen und 10 ml tert.-Butylamin werden in 200 ml absolutem Alkohol gelöst und 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschlies· send dampft man das Reaktionsgemisch zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus 35 ml Methylcyclohexan um.

Die so erhaltene Base schmilzt bei 113-115°. Zur Herstellung des Hydrochlorids löst man 7,0g dieser Base in 40 ml Isopropanol und versetzt die Lösung mit 25 ml 2,0-n. alkoholischer Salzsäure. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgenutscht, mit Isopropanol gewaschen und bei 70-80° und 12 Torr getrocknet. Das so erhaltene reine 1-[2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy]-9,10-dihydro-9,lO-äthano-anthracen-Hydrochlorid schmilzt bei 230-232°.

409883/140 2

Beispiel 6

13,9g l-[2,3-Epoxy-propoxy]-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen und 60 ml 33%ige Dimethylaminlösung (in absolutem Alkohol) werden in 200 ml absolutem Alkohol gelöst und 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man das Reaktionsgemisch zur Trockne eine und kristallisiert den Rückstand aus 120 ml Cyclohexan um. Die so erhaltene Base schmilzt bei 101-104°. Zur Herstellung des Hydrochlorids löst man 6,6g dieser Base in 100 ml Isopropylacetat und versetzt die Lösung mit 30ml 2,2-n. alkoholischer Salzsäure. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgenutscht, mit Isopropylacetat gewaschen und bei 70-80° und 12 Torr getrocknet. Das so erhaltene reine 1-[2-Hydroxy-3-dimethylamino-propoxy]-9,lO-dihydro-9,10-äthano-anthracen-Hydrochlorid schmilzt bei 217-220°,

409863/1402

> t I I ι

"I Il ( (

Beispiel 7· , '·

40,95g 2-[2,3-Epoxy-propoxy]-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen und 48 ml Isopropylamin werden in 700 ml absolutem Alkohol gelöst und 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man das Reaktionsgemisch zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus 180 ml Toluol um. Das so erhaltene 2-[2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy]-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen schmilzt bei 126-127°.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-[2,3-Epoxypropoxy]-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen kann wie folgt hergestellt werden:

30,0g 2-Hydroxy-9,lO-dihydro-9,10-äthanoanthracen, 153 ml Epichlorhydrin und 0,3 ml Piperidin werden während 20 Stunden bei 100° gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der EindampfrUckstand in 450 ml Benzol gelöst und dreimal mit je 150 ml 2-n. Natronlauge und dann noch mit 150 ml Wasser ausgeschüttelt. Der Benzolauszug wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das verbleibende dickflüssige 2-[2,3-Epoxy-propoxy]-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthracen kann ohne weitere-Reinigung eingesetzt werden.

Das benötigte 2-Hydroxy-9,10-dihydro-9,10-äthanoanthracen kann man durch eine 1,4-Cycloaddition von 2-Hydroxyanthracen an Aethylen gewinnen. Nach Umkristallisation aus Toluol-Methylcyclohexan weist es einen Schmelzpunkt von 147-149°auf.

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Claims

I ■

DR. ERLEND DINN

Patentansprüche Patentanwalt

28 BREMEN .UHLANDSTRASSE

1. Verfahren zur Herstellung neuer Amine der Formel Ia

■ . . A

A-O-CH₉-CH-CH₉-N (Ia) ,

^0H ...^²

worin A ein 1- oder'2-[9,10-Dihydro-9,10-äthano(bzw. ätheno) anthrylrest) ist', insbesondere der Formel Ib

R₁ / J-

0 - CH₀ - CH - CH₀ - Ή (Ib) " ,

Ph Z Jj J OH ^ß2

worin Ph einen gegebenenfalls substituierten o-Phenylenrest bedeutet, 2 für einen gegebenenfalls niederalkylierten Äethylen- oder Aethenylenrest steht, R₃ niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Hydroxylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Trifluprmethy !gruppen, Cyano oder Halogenatonie, oder vor allem Wasserstoff bedeutet und η für die Zahlen 1, 2 oder 3 steht, R, Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Arylniederalkyl oder gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyniederalkyl ist oder R^ und

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R₂ zusammen für einen zweiwertigen Kohlenwasser stoff rest aliphatischen Charakters, der gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochenen und/oder substituiert sein kann, stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) eine Verbindung A-O-CH₂-CH(X₁)-CH₂-Z, (IV) mit einer Verbindung Z₂-R (V) umsetzt, worin einer der Reste Z, und Z₂ für das Radikal -NH-R^X steht und der andere eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxygruppe bedeutet, einer der Reste R und R für R₁ _f der andere für R₂. steht, wobei A, R, und R« obige Bedeutung zukommt und X. Hydroxy ist, oder worin Z-. zusammen mit X, eine Epoxygruppe bildet und Z₂ für -NH-R^X steht, wobei R^X für* R₁ oder R₂ steht, oder

b) eine Verbindung A-OH (VT) mit einer Verbindung Z₃-CH₂-QI(X₁)-CH₂-N(R₁) (R₂) (VII) umsetzt ,worin A, R₁ und R₂ obige Bedeutungen haben, Z₃ eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe ist und X₁ Hydroxy ist, oder Z₃ und X₁ zusammen eine Epoxygruppe sind, oder

c) in einer Verbindung der Formel Ia worin A, R₁ und R₂ obige Bedeutungen haben und welche am Stickstoffatom der Aminogruppe und/oder an der Hydroxylgruppe einen abspaltbaren Rest aufweist, diese(n) Rest(e) abspaltet, oder

d) eine Schiffsche Base A-O-CH₂-CH(OH)-CH=N-R₂ (IX) bzw. A-O-CH₂-CH(OH)-CH₂-N=R'₂ (X) oder ein der Formel X ent-

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sprechendes Ringtautomeres der Formel Xa

A - 0 - CH₀ - CII — CH₀

2 ι ι 2

OM (Xa) ,

^Ε2

worin A und R2 obige Bedeutung haben und R^H gleich R2 ist, und V7obei Verbindungen der Formeln X und Xa auch nebeneinander vorliegen können, reduziert und, wenn erwünscht, im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführt,. abwandelt oder abspaltet, und/oder erhaltene Racematgemische in die reinen Racemate und/oder erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt, und/oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch la) bzw. Ib),dadurch gekennzeichnet, dass eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxygruppe eine mit einer Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe isti

3. Verfahren nach Anspruch Ib), dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel VI in Form ihres Metallphenolates verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch Ic), dadurch gekennzeichnet, dass abspaltbare Reste durch Solvolyse oder Reduktion abspaltbare Reste sind.

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¹ · ι ι

• · III· ,

• ι ,

5. Verfahren nach Anspruch lc) und 4, dadurch gekennzeichnet, dass duEch Solvolyse abspaltbare Reste durch Hydrolyse oder Ammonolyse abspaltbare Reste sind.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche Ic), 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen mit durch Hydrolyse abspaltbaren Gruppen auch Verbindungen der Formel VIII

₂ 0 U - R2 ■

sind, worin A und R^ obige Bedeutungen haben und Y für einen Carbonyl- oder Thicarbonylrest oder für einen zweiwertigen Rest eines Aldekydes oder Ketons steht.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche Ic), 4, 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet,dass man die Hydrolyse in Gegenwart von hydrolysierenden Mitteln durchführt.

8. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion durch katalytisch erregten Wasserstoff oder durch metallische Reduktion erfolgt.

9. Verfahren nach Anspruch Id), dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit einem Dileichtmetallhydrid, mit einem Hydrid, mit Ameisensäure oder mittels katalytischer Hydrierung durchführt.

A09883/U02

ι -

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindungen ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder gegebenenfalls in Form eines Salzes und/oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet .

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Aldehyd A-O-CH₂-CH(OH)-CHO (XI) mit einem Amin der Formel H^N-R«, wobei A und R„ obige Bedeutung zukommt, in Gegenwart eines Reduktionsmittels" zu Verbindungen der Formel Ia, worin R-.-Wasserstoff bedeutet, umsetzt.

12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel IV,worin Z^ für eine freie Aminogruppe steht, mit einem Aldehyd bzw. Keton O=R₂', worin R₂' obige Bedeutung hat, in Gegenwart eines Reduktionsmittels zu Verbindungen der Formel Ia,worin R, Wasserstoff bedeutet, umsetzt.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel Ia, welche eine C-C-Doppelbindung enthalten, diese C-C^Doppelbindung in eine C-C-Einfachbindung überführt.

4Q9383/U02

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel Ia den Phenylkern halogeniert.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel Ia, in denen R, und/oder R„ Wasserstoff bedeuten, den Wasserstoff durch Umsetzen mit Verbindungen Z, -R-. bzw. Z,-R₉, wobei 1 für eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxygruppe steht, durch die Reste R₁ bzw. R₂ substituiert.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel Ia mit funktionell abgewandelten Carboxylgruppen als Bestandteil von R«, diese funktionell abgewandelten Carboxylgruppen zu freien Carboxylgruppen hydrolysiert.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel Ia mit einer Cyanogruppe als Bestandteil von R25 die Cyanogruppe zur freien Carboxylgruppe oder zur Carbamoylgruppe hydrolysiert.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet,dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel

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Ia mit freien Carboxylgruppen als Bestandteil von R„» die
freien Carboxylgruppen verestert, amidiert oder in Säurehälogenid- oder Säureanhydridgruppierungen überführt.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel Ia mit freien Carboxylgruppen als Bestandteil von R«» Kohlendioxid abspaltet.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II

(II)

worin R, und R„ unabhängig voneinander die oben für R„ genannte Bedeutung haben und Z, R₁ und R„ die obengenannte Bedeutung zukommt, herstellt.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, wobei Z und R₁ die obenerwähnte Bedeutung haben, R, und R„ unabhängig voneinander Methoxygruppen oder Chloratome, oder insbesondere Wasserstoffatom bedeuten, und R~ Wasserstoff, oder eine Gruppe -C(R₇)(Rg)(R₉) bedeutet, worin R₇ und R„ unabhängig

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voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl bedeuten und Rg für Wasserstoff, Aryl oder Arylalkyl, wobei der Arylteil des Moleküls gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, Niederalkyl oder gegebenenfalls N,N-Niederalkylencarbamoyl, N,N-Oxaniederalkylencarbamoyl, N, N-Thianiederalkylencarbamoyl, N, N-Azaniederalkylencarbamoyl oder Cyano substituiertes Niederalkyl sthet, herstellt.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19, dadurch gekennzeichnet, dass man Amine der Formel III

OH ^R2

wobei R, und R« vorstehende Bedeutung zukommt, und die 3-Amino-2-hydroxypropoxy-Seitenkette in der 1- oder 2-Stellung des Anthrazengerüstes steht, herstellt.

23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19, dadurch gekennzeichnet, dass man Amine der Formel III, worin R, für Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl, steht und R„ Wasserstoff oder eine Gruppe -CH(Rg)(R₉) bedeutet, wobei R_g für Wasserstoff oder Methyl steht und R₉ für Wasserstoff, Phenyl oder Phenylalkyl, wobei der Phenylteil des Moleküls gegebenenfalls durch Nieder-

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alkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Tri fluorine thy 1 substituiert sein kann, Niederalkyl oder gegebenenfalls durch Carboxy, .Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Methylcarbamoyl,' N,N-Dimethylcarbamoyl, Pyrrolidinocarbonyl, Piperidinocarbonyl, Morpholinocarbonyl, Thiomorpholinocarbonyl, Piperazinocarbonyl, N'-Methylpiperazinocarbonyl oder Cyano substituiertes Niederalkyl.steht und die 3-Amino-2-hydroxypropoxy-Seitenkette in der 1- oder 2-Stellung des Anthrazengerlistes steht, herstellt.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19, dadurch gekennzeichnet, dass man Amine der Formel III, worin R, für Wasserstoff oder Methyl steht und R„ Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 bis 7 C-Atomen oder eine Gruppe -CH(CHo)(Rg) bedeutet und R_Q für Phenyl oder Benzyl, oder für einen ReSt-CH₃-R₁₀ steht,.worin R₁₀ fUr Carboxy, Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Methylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, Pyrrolidinocarbonyl, Piperidinocarbonyl, Morpholinocarbonyl, Thiomorpholinocarbonyl, Piperazinocarbonyl, N'-Methylpiperazinocarbonyl oder Cyano steht und die 3-Amino-2-hydroxypropoxy-Seitenkette in der 1- oder 2-Steilung des Anthrazengerlistes steht ,herstellt.

25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19, dadurch gekennzeichnet, dass man Amine der Formel III, worin R₁ Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R₂ für Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 bis 7 C-Atomen, vor allem mit 3-?4 C-Atomen öder für eine Gruppe -CH(CH₃)CH₂-R₁₀ steht, wobei R₁₀ für Carboxy, Methoxycarbonyl, Carbamoyl oder Cyano steht und die 3-Amino-2-hydro-

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xypropoxy-Seitenkette in der 1-oder 2-Stellung des AnthrazengerUstes steht.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19, dadurch gekennzeichnet, dass man Amine der Formel III worin R, für Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl, steht, R₂ für Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl,"Aethyl, Isopropyl oder tert. Butyl, steht und die 3-Amino-2-hydroxypropoxy-Seitenkette in der 1- oder 2-Stellung des Anthrazengerüstes steht und ganz besonders die in den Beispielen genannten Verbindungen, herstellt.

27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1.-19, dadurch gekennzeichnet, dass man die in den Beispielen 1 und 2 genannten Verbindungen herstellt.

28. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-19, dadurch gekennzeichnet, dass man die in den Beispielen 5-7 genannten Verbindungen herstellt.

29. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 20, 21 oder 27, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in ihrer rechtsdrehenden Form herstellt.

30. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 20, 21 oder 27, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in ihrer linksdrehenden Form herstellt.

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31. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 20, 21, 27, 29 oder 30, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in freier Form herstellt.

32. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 20, 21, 27, 29 oder 30, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer Salze herstellt.

33. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 20, 21, 27, 29, 30 oder 32, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze herstellt.

34.. Verfahren nach einem der Ansprüche 22-26 oder 28, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in ihrer rechtsdrehenden Form herstellt.

35. Verfahren nach einem der Ansprüche 22-26 oder 28, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in ihrer linksdrehenden Form herstellt.

36. Verfahren nach einem der Ansprüche 22-26, 28, 34 oder 35, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in freier Form herstellt.

37. . Verfahren nach einem der Ansprüche 22-26, 28, 34 oder 35, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer Salze herstellt.

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38. Verfahren nach einem der Ansprüche 22-26, 28, 34, 35 oder 37, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze herstellt.

/"39/) Amine der Formel Ia

A ~ O - CH₂ - CH - CH₂ r H" (^Ia)

OH · ^R2

worin A ein 1- oder'2-[9,10-Dihydro-9,10-äthano(bzw. ätheno)-anthrylrestJist, insbesondere der Formel Ib

CH₂ - U (Ib) ,

worin Ph einen gegebenenfalls substituierten o-Phenylerirest bedeutet, -Z für einen gegebenenfalls niederalkylierten Aethylen- oder Aethenylenrest steht, R₃ niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Hydroxylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen Trifluormethylgruppen, Cyano oder HalOgenatome, oder vor allem Wasserstoff bedeutet und η für die Zahlen 1, 2 oder 3 steht, R^ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und R„ Wasserstoff, Niederalkyl, Arylniederalkyl oder gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyniederalkyl ist oder R, und R« zusammen für einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters, der gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochen und/oder ^sn^ß^\^\^^:Prff^ⁱ kann, stehen.

Hi

40. Verbindungen der Formel II

.0 - OH₉- CH - CE - N

I-

OH ² (II) ,

worin R^ und R- unabhängig voneinander die oben für Il_ genannte Bedeutung haben und Z, R, und R₂ die obgenannte Bedeutung zukommt.

41. Verbindungen der Formel II, wobei Z und R₁ die obenerwähnte· Bedeutung haben, R, und R^ unabhängig voneinander Methoxygruppen . oder Chloratome, oder insbesondere Wasserstoffatom bedeuten, und R₉ .

Wasserstoff, oder eine ■ Gruppe -C(R₇)(R_g)(R_g) bedeutet, worin R₇ und R_g unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl bedeuten und R_ für Wasserstoff, Aryl oder Arylalkyl, wobei der Arylteil des Moleküls gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Tri fluorine thy I •substituiert sein kann, Niederalkyl oder gegebenenfalls .

,durch die Carboxylgruppe, durch Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, Ν,Ν-Diniederalkylcarbamoyl,

Ν,Ν-Niederalkylencarbamoyl, NjN-Oxaniederalkylencarbamoyl, N,N-Thianiederalkyleiicarbamoyl, N ,N-Azaniederalkylencarbanioyl, oder Cyano substituiertes Niederalkyl steht.

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42. Amine der Formel III

\/^Ri

P-ICH₂- CH-CH₂-H _(m) _

OH ^R2

wobei R₁ und R_£ vorstehende Bedeutung zukommt, und die 3-Amino-2-hydroxypröpoxy-Seitenkette in der 1- oder 2-Stellung des Anthrazengerlistes steht.

43. . Amine der Formel III, worin R, fUr Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl, steht und R„ Wasserstoff oder eine Gruppe -CH(Rg)(R₉) bedeutet, wobei Rg für Wasserstoff oder Methyl steht und R₉ für Wasserstoff, Phenyl oder Phenylalkyl, wobei der Phenylteil des Moleküls gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, Niederalkyl oder gegebenenfalls durch Carboxy, Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Methylcarbamoyl, Ν,Ν-Dimethylcärbamoyl, Pyrrolidinocarbonyl, Piperidinocarbonyl, Morpholinocarbonyl, Thiomorpholinocarbonyl, Piperazinocarbonyl, N'-Methylpiperazinocarbonyl oder Cyano substituiertes Niederalkyl steht und die 3-Amino-2-hydroxypropoxy-Seitenkette in der 1- oder 2-Stellung des Anthrazengerlistes steht.

44. Amine der Formel III, worin R₁ für Wasserstoff oder Methyl steht und R₂ Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 bis 7 C-Atomen oder eine Gruppe -CH(CH₃) (R₉) bedeutet und R₉ für Phenyl oder Benzyl, oder für einen Rest -CH₂-R₁₀ steht, worin

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für Carboxy, Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Methy1carbamoyl, Ν,Ν-Dimethylcarbamoxyl, Pyrrolidinocarbonyl, Piperidinocarbonyl, Morpholinocarbonyl, Thiomorpholinocarbonyl, Piperazinocarbonyl, N'-Methylpiperazinocarbonyl oder Cyano steht und die 3-Amino-2-hydroxypropoxy-Seitenkette in der 1- oder 2-Stellung des Anthrazengerllstes steht.

45. Amine der Formel III, worin R, Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R« für Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 bis 7 C-Atomen, vor allem mit 3-4 C-Atomen oder fllr eine Gruppe -CH(CH₃)CH₂-R₁₀ steht, wobei R^₀ für Carboxy, Methoxycarbonyl, Carbamoyl oder Cyano steht und die 3-Amino-2-hydroxypropoxy-Seitenkette in der 1- oder 2-Stellung des Anthrazengerlistes steht.

46. Amine der Formel III, worin R, für Wasserstoff oder Niederalkyl, wie Methyl, steht, R„ für Wasserstoff oder Nieder-· alkyl, wie Methyl Aethyl, Isopropyl oder tert. Butyl, steht und die 3-Amino-2-hydroxypropoxy-Seitenkette in der 1- oder 2-Stellung des Anthrazengerllstes steht und ganz besonders die in den Beispielen genannten Verbindungen.

47. Die in den Beispielen 1 und 2 genannten Verbindungen.

48. Die in den Beispielen 5-7 genannten Verbindungen.

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49. Die in einem der Ansprüche 39-41 oder 47 genannten Verbindungen in ihrer rechtsdrehenden Form.

50. Die in einem der Ansprüche 39-41 oder 47 genannten Verbindungen in ihrer linksdrehenden Form.

51. Die in einem der Ansprüche 39-41, 47, 49 oder 50 genannten Verbindungen in freier Form.

52. Die in einem der Ansprüche 39-41, 47, 49 oder 50 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.

53. Die in einem der Ansprüche 39-41, 47, 49, 50 oder 52 genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.

54. Die in einem der Ansprüche 42-46 oder 48 genannten Verbindungen in ihrer rechtsdrehenden Form.

55. Die in einem der Ansprüche 42-46 oder 48 genannten Verbindungen in ihrer linksdrehenden Form.

56. Die in einem der Ansprüche 42-46, 48, 54 oder 55 genannten Verbindungen in freier Form.

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57. Die in einem der Ansprüche 42-46, 48, 54 oder 55 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.

58. Die in einem der Ansprüche 42-46, 48, 54, 55 oder 57 genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.

59. Die in einem der Ansprüche 39-41, 47, 49-51 oder 53 genannten Verbindungen zusammen mit einem therapeutisch verwendbaren Trägermaterial.

60. Die in einem der Ansprüche 42-46, 48, 54-56 oder 58 genannten Verbindungen zusammen mit einem therapeutisch verwendbaren Trägermaterial.

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